Antihypertensiva: Unerwünschte Wirkungen und Arzneimittelinteraktionen

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1 Antihypertensiva: Unerwünschte Wirkungen und Arzneimittelinteraktionen Matthias E. Liechti Klinische Pharmakologie & Toxikologie Universitätsspital Basel Mliechtiatuhbs.ch Unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAW) 3-6% aller Spitaleintritte aufgrund von UAW Jeder 7. Patient erleidet während der Hospitalisation eine schwerwiegende UAW und.14-.3% eine letale UAW Verlust and Lebensqualität, Non-Compliance, Vertrauensverlust UAW sind meist vermeidbar (5% sicher, 3% möglicherweise, 2% nicht) Fattinger et al. Br J Clin Pharmacol 2, 49: Lazarou et al. JAMA 1998; Franceschi et al. Drug Safety 28, 31: Ursachen von unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW) Hospitalisationen (Geriatrie) wegen UAW (12/1756) 5% GI-Blutungen/Ulzera wegen NSAID, Aspirin, OAK 2% Blutungen/INR Entgleisungen unter OAK 1% (9/12) Kardiovaskuläre Störungen: Synkopen (6), Bradykardien (1), Gicht (1), Elektrolytstörung (1) durch Antihypertensiva 5% metabolische Störungen Franceschi et al. Drug Safety 28, 31: Interaktionen (IA) und UAW Häufigkeit von IA: ambulant bis 2%, stationär bis 5% 7-1 % aller UAWs durch IA bedingt IA sind Ursache für ca. 3% der letalen UAW Die meisten Interaktionen könnten vermieden werden: Ursachen sind bekannt! Risikofaktoren: neue Arzneistoffe, viele Diagnosen, Polypharmazie, mehrere Ärzte, zusätzliche OTC Krähenbühl et al. Drug Safety 27; 3: Franceschi et al. Drug Safety 28, 31:

2 Arzneistoffe pro Patient (n) Risikofaktor Polypharmazie y = x r 2 =.999 n= >_ 5 Diagnosen pro Patient Interaktionen (% der Patienten) Total IA Statin IA Nicht-Statin IA n= >7 _ Arzneistoffe pro Patient (n) Rätz Bravo et al. Drug Safety 25;28: Potentiell schwerwiegende IA (% der Patienten) Interaktionen und Anzahl Ärzte Rheumatologie Kardiologie Psychiatrie Anzahl Ärzte Tamblyn et al. Can Med Assoc J 1996;154: Betablocker: Pharmakologie Block β 1 : negativ inotrop & chronotrop Block β 2 : periphere Vasokonstrikton, metabolische Effekte, Bronchoobstruktion Zentrale Sympatikus-Hemmung Lipophile: Carvedilol, Metoprolol, Propranolol, Nebivolol Hydrophile: Atenolol, Nadolol, Sotalol Kardioselektiv: (β 1 ): Metoprolol, Atenolol, Nebivolol, Bisoprolol Vasodilatativ: Carvedilol (α 1 ), Nebivolol (NO ), Celiprolol (β 2 ) Betablockern: Kinetik & Dynamik Dosis (mg/tag) BV (%) Metabolismus Q HWZ (h) Lipophilie Kardioselektivität Atenolol Tenormin Bisoprolol 2 9 3A4, 2D (+) ++ Concor Metoprolol 4 5 2D Beloc ZOK Propranolol D6, 1A2, Inderal (2x) 2C19 Carvedilol D6, 3A4, Dilatrend (2x) 1A2, 2C9 Celiprolol (+) ++ Selectol Nebivolol Nebilet D

3 Betablocker: UAW Bradykardie (negativ chronotrop) Herzinsuffizienz (negativ inotrop) Überleitungsstörungen (negativ dromotrop) Asthmaanfälle (ß 2 ) Hypoglykämieneigung (Glykogenolyse, Warnsymptome, ß 2, Insulinresistenz ) Periphere Durchblutung (ß 2 ) Dyslipidämie (ß 2 ) ZNS: müde, depressiv, Albträume (lipophile) Potenzstörungen Rebound ausschleichend Absetzen Gewichtszunahme und Leistungsminderung Fallbeispiel 48-jähriger Patient St. n. Myokardinfarkt, arterieller Hypertonie Therapie mit Beloc Zok (Metoprolol) 1 mg 1-- seit 6 Monaten Klagt über Impotenz Therapieumstellung? Nebivolol: Erektile Dysfunktion Betablocker: Interaktionen Digoxin, Amiodaron: Überleitungsstörungen 34% 59% schwer mittel mild keine Verapamil, Diltiazem: Bradykardie, Hypotonie CYP2D6-Hemmer*: verstärkte Wirkung Insulin, orale Antidiabetika: Hypoglykämien, Verschleierung der Symptomatik vor nach Prävalenz von ED bei hypertensiven Patienten (66 J.) vor und 3 Monate nach Wechsel auf Nebivolol Doumas et al. Asian J Adrol, 26, 8: *CYP2D6-Hemmer: Amiodaron, Chinidin, Propafenon, Terbinafin, Citalopram, Fluoxetin, Moclobemid, Paroxetin, Sertralin, Duloxetin, Bupropion, Dextropropoxyphen, Methadon, Levomepromazin, Hydroxychloroquin

4 Paroxetin erhöht Metoprolol Plasmaspiegel -8 gesunde Probanden -1 mg Metoprolol S-Metoprolol R-Metoprolol Mit Paroxetin 2 mg für 6 Tage Stroke Betablocker: first-line Therapie? AUC 5-8 x Puls und Psys Mit Placebo Hemeryck et al. Clin Pharmacol Ther 2;67: Lindholm et al, Lancet 25, 366: Betablocker: first-line Therapie? Schlaganfälle verglichen mit anderen Antihypertensiva (Losartan) (NNH = 25) (Lindholm et al. Lancet, 25) Keine Mortalitätsreduktion unter Monotherapie (Bangalore et al. J Am Coll Cardiol, 27) Geringere Blutdrucksenkung verglichen mit anderen Antihypertensiva Compliance Nutzen von Betablockern als Hypertonie Ersttherapie ist fraglich (Chobanian et al. JAMA 23) Problem: Daten basieren auf Atenolol Dihydropyridin Calciumkanalblocker Hemmen den Ca-Einstrom in glatte Muskelzellen Wirken vor allem an peripheren Gefässen (Arterien>Venen) Koronarwiderstand Peripherer Widerstand Blutdruck Herzfrequenz - Überleitung - Kontraktilität -

5 Ca 2+ -Antagonisten: Kinetik & Dynamik Dihydropyridine: UAW Diltiazem Dilzem Verapamil Isoptin Nifedipin Adalat Felodipin Plendil Isradipin Lomir Amlodipin Norvasc Lercanidipin Zanidip *Wirkdauer Dosis (mg/tag) BV (%) Q HWZ (h) Kontraktilität Herzfre -quenz AV-Leitung / / / / / / / (24)* Schwindel, Kopfschmerzen, Flush (Vasodilatation) Knöchelödeme (5-2%) ( mit ACE Inhibitor) Reflextachykardie (Angina pectoris) v.a. bei Nifedipin Herzklopfen Obstipation sehr selten: Hepatopathie, Hyperglykämie Vorsicht Bei Hypertonie keine nicht retardierten Nifedipin- Präparate (Mortalität ) Dihydropyridine: Beinödeme Dihydropyridine: Interaktionen LEAD (n=25, 8 Wo) ELLE (n=261, 24 Wo) COHORT (n=828, 12 Mte) Lercanidipin 1-2 mg 5.5% 2.8% 9.3% Felodipin 1-2 mg 6.6% Nifedipine GITS 3-6 mg 13% 1.1% Lacidipin 2-4 mg 7.5% 4.3% Amlodipin 5-1 mg 19% CYP3A4 Hemmer (Itraconazol, Ketaconazol, Makrolide, Grapefruitsaft, Ritonavir) erhöhen die Plasmakonzentration (nicht bei Amlodipin) CYP3A4 Induktoren (Phenytoin, Carbamazepin, Rifampicin) Wirkverminderung C. Borghi, Vasc Health Risk Managem,, 25

6 Grapefruitsaft erhöht Felodipin Spiegel 12 ältere Probanden 7-83 Jahre alt 5 mg Felodipin ret. p.o. ± 25 ml Grapefruitsaft 5 mg Felodipin während 6 Tagen p.o. ± 25 ml Grapefruitsaft single: AUC: x repeated: AUC: x HWZ: nicht erhöht Präsystemische Eliminationshemmung durch CYP3A4/P-Glykoprotein-Inhibition OATP1A2 Abbau CYP3A4 P-gp Enterozyt Darm P-gp = Effluxpumpe Dresser et al, Clin Pharmacol Ther 2;68:28-74 Ausscheidung Präsystemische Eliminationshemmung durch CYP3A4/P-gp-Inhibition Das Renin-Angiotensin-Aldosteron System Aliskiren Erhöhung der Bioverfügbarkeit (BV) Mögliche Inhibitoren: Azole, Grapefruitsaft etc. Relevant bei Substanzen mit tiefer BV Immunsuppresiva Kalziumantagonisten Midazolam Saquinavir ARB ACE I

7 ACE-Inhibitoren: Kinetik & Dynamik Captopril Lopirin Perindopril Coversum Fosinopril Fositen Cilazapril Inhibace Enalapril Reniten Ramipril Triatec Benazepril Cibacen Lisinopril Zestril Dosis (mg/d) BV (%) Elimination Q HWZ (h) Wirkdauer (h) 25-15? renal x renal renal, hepatisch renal x 6 renal.1 11(35) renal, hepatisch renal,? 3 (22)? 1-2x hepatisch renal ACE Inhibitoren: UAW Reizhusten (1%) Geschmackstörung (5%) Hautreaktionen (5%) Hyperkaliämie (5%) Angioneurotisches Ödem (<1%) N Engl J Med 26;355:295 Selten: Neutropenie, Agranulozytose, cholestatische Hepatopathie ACE Inhibitoren: Interaktionen ARBs: Kinetik & Dynamik Diuretika: initiale Hypotonie (3 Tage vor Beginn stoppen) kaliumsparende Diuretika Hyperkaliämie Lithium Lithiumspiegel NSAR: antihypertensiver Effekt Keine Interaktionen über das CYP-45 System Kontraindikationen Nierenarterienstenose Irbesartan Aprovel Candesartan Atacand Losartan Cosaar Valsartan Diovan Telmisartan Micordis Eprosartan Teveten Dosis (mg/tag) BV (%) Metabolismus Elimination C9 2% renal Gluk 8% biliär wenig 3% renal hepatisch 7% biliär % via 2C9 3% renal (1-2x) zu M1 7% biliär wenig 3% renal hepatisch 7% biliär Gluk 1% renal 99% biliär Gluk 3% renal (1-2x) 7% biliär Q HWZ (h) (6-9) Schwangerschaft (Kategorie D, Stillen)

8 ARBs: UAW Insgesamt sehr gut verträglich Kein Reizhusten (wie Placebo) Infektionen der oberen Luftwege Hyperkaliämie Niereninsuffizienz (bei Nierenarterienstenose) Angioödem, Hautreaktionen (sehr selten) Neutropenie Kopfschmerzen, Schwindel (häufig, jedoch nicht mehr als Placebo) Losartan / Irbesartan + CYP2C9 Inhibitoren/Induktoren Ketokonazol und Fluconazol vermindern die Transformation von Losartan zum aktiven Metaboliten (Stearns et al. 1995) Cimetidin erhöht ebenfalls Losartan plasma spiegel (vermutlich via Säureblockade und erhöhte Absorption) (Schmidt et al. 1998) Rifampicin senkt die HWZ von Losartan und des Metaboliten um 5% (Williamson et al. 1998) Telmisartan erhöht Digoxin Konzentration (Mechanismus?) K + sparende Diuretika ARBs: Interaktionen AUC (ng x h/ml) C9-Hemmung und Sartane Je 16 Probanden Losartan (1 mg/d) oder Eprosartan (6 mg/d) für 2 d Von Tag 11 bis 2 2 mg Fluconazol/d, Kinetik am Tag 1 und 2 Losartan C max (ng/ml) Losartan E-3174 Losartan E-3174 Plazebo Fluconazol AUC (ng x h/ml) Clin Pharmacol Ther 1997;62: Eprosartan Plazebo Fluconazol Reninhemmer: Aliskiren (Rasilez ) Interagiert nicht mit CYP P45 unverändert biliär eliminiert Bioverfügbarkeit: 2.6%! HWZ 24h einmal tägliche Dosierung sehr gute Verträglichkeit Diarrhoe Hautausschlag sehr selten Angioödeme (gleich häufig wie unter Placebo) Limitierte Erfahrung!

9 Diuretika und Hypertonie Therapie Thiazide Diuretikum Schleifendiuretika Thiazide Spironolakton Triamteren Amilorid Wirkort Aufsteigender Schenkel der Henle schen Schleife: 3% des filtrierten Na + verfügbar Distaler Tubulus: Ca. 5% des filtrierten Na + verfügbar Gefässe: Ws. auch direkte Effekte Sammelrohre: ca. 1% des filtrierten Na + verfügbar Sammelrohre: ca. 1% des filtrierten Na + verfügbar Wirkmechanimus Hemmung der Na + -2Cl - -K + - Pumpe Hemmung der Na + -Cl - Pumpe Aldosteronantagonist, langsamer Wirkungseintritt. Block Na + - kanäle. Wirkungseintritt schnell UAW Hyponatriämie, Hypokaliämie, metabolische Alkalose, Innenohr, E- xantheme Hyponatriämie, Hypokaliämie, metabolische Alkalose Hyperkaliämie, Hyponatriämie, Gynäkomastie, Impotenz Hyperkaliämie, Hyponatriämie Therapie Hypertonie 1 oder 2 Dosen/die. Auch bei Niereninsuffizienz wirksam. Basistherapie: Kombination mit ACE- Hemmer, ARBs Prävention Hypokaliämie unter Thiaziden, bei HI Prävention Hypokaliämie unter Thiaziden Hydrochlorothiazid Sulfonamid-Rest Benzothiadiazin ( Thiazid ) Chlortalidon ( thiazid-artig ) Thiazide: Wirkmechanismus Thiazide: UAW Thiazide hemmen den NaCl-Cotransporter (NCC) Reabsorption von: Na +, Cl - Na +, (K + ) Ca ++, Mg ++ Hypovolämie, Hypotonie, Hyponatriämie, Hypokaliämie Dyslipidämie Hyperurikämie Glukosetoleranz (v.a. mit Betablockern) Hyperkalzämie Erektile Dysfunktion Selten: Schwäche, Parästhesien, Kopfschmerzen, Schwindel Hautauschläge und Photosensitivität (Sulfonamide) Distaler Tubulus

10 Thiazide: Hyponaträmie Thiazide: Dosisabhängigkeit der UAW Clayton et al. Br J Clin Pharmacol. 26; KG Analyse 6 Arztpraxen Bei 13 von 951 (14%) mit Thiaziden behandelten Patientin liess sich eine neue Hyponaträmie (< 135 mmol/l) nachweisen OR 3.86 bei > 7 J im Vergleich zu Patienten 7 J Metabolic complications induced by bendrofluazide in relation to daily dose (multiply by 1 to get equivalent doses of hydrochlorothiazide). Increasing the dose led to progressive hypokalemia and hyperuricemia and a greater likelihood of a mild elevation in the fasting blood glucose (FBG), all without a further reduction in the systemic blood pressure. Each treatment group contained approximately 52 patients. Data from Carlsen, JE, Kober, L, Torp- Pedersen, C, Johannsen, P, BMJ 199; 3:975. uptodate Vorteile Thiazide Fallbeispiel Kombinationspräparate Synergistische Wirkung breit kombinierbar billig, leicht zu dosieren Nachteile Dyslipidämie, Hyperurikämie, Elektrolytstörungen 56j Patient mit einer Urtikaria 7 Tage nach Beginn einer Therapie mit Eprosartan (Eprotan) bekannte Sulfonamid-Allergie Ist Eprosartan ein Sulfonamid? Kontraindikationen: Sulfonamid Allergie Mässige Effizienz, low ceiling

11 Fallbeispiel Eprosartan ist kein Sulfonamid. Nachfrage: Eprotan-Plus (Eprosartan-HCT) wurde gegeben Urtikaria kann durch Eprosartan oder HCT (Sulfonamid) bedingt sein. Wechsel auf Eprosartan ohne HCT Falls Urtikaria auf Sartan, Wechsel auf ACEI oder anderes Sartan möglich Falls Angioödem, keine ACEI oder Sartane mehr Antihypertensive Differentialtherapie ACEI β-blocker Ca-Antagonisten Diuretika ARB Proteinurie + LVH + Diabetes mellitus neutral neutral Hyperlipidämie neutral neutral Angina pectoris + + Herzinsuffizienz Aortenklappenstenose + Mitral-/Aorteninsuffizienz + + Kombinationen von Antihypertensiva Diuretika AB + CD Betablocker Ca-Kanalblocker ARB ACE I J Am Coll Cardiol 27; 5:563-72; J Hypertension 27;25: ; NEJM 28; 359: ;