Therapie der chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen (CED) Ein Update

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1 CHRONISCH-ENTZÜNDLICHE DARMERKRANKUNGEN 31 Therapie der chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen (CED) Ein Update Fabian Schnitzler Mit Einführung der Biologika-Therapien Ende der 90er Jahre haben sich einerseits die Therapieoptionen bei der CED dramatisch verändert und andererseits zeigen sich veränderte Krankheitsverläufe vor allem bei den schweren Formen des Morbus Crohn und der Colitis ulcerosa. Therapieentscheidungen bei den CED umfassen die initiale Therapie eines Schubes der CED, die bei jedem CED Patienten individuell diskutiert werden muss, aber es müssen auch Langzeit-Konzepte erarbeitet werden, um die Aktivität der CED auch langfristig kontrollieren zu können. Während mit den konventionellen Therapieoptionen die uns bis Ende der 90er Jahre zur Verfügung standen (Steroide, 5-ASA, Antibiotika), einschließlich der Immunsuppression mit Azathioprin (AZA), 6-Mercaptopurin (6-MP) oder Methothrexat (MTX) nur eine Symptomkontrolle bei der CED in dem meisten Fällen ermöglicht werden konnte, so haben sich mit Einführung der Anti-TNF-Therapien die Therapieziele dramatisch verändert. Seit Mai 2014 steht uns eine weitere Biologika-Therapie, eine Therapie mit Vedolizumab, einem IgG1-Antikörper gegen das Integrin α4β7 zur Therapie insbesondere bei moderaten bis schweren Verläufen des Morbus Crohn als auch der Colitis ulcerosa zur Verfügung [1, 2]. Abb. 1: Stufentherapie bei der CED Das ultimative Ziel der neueren Therapien ist ein völliges Aufhalten der chronischen Entzündungsreaktion bei den CED und damit der Progression der CED. Dies kann nur mit einem schnellen Erreichen einer Heilung der Mukosa beim Morbus Crohn als auch bei der Colitis ulcerosa ermöglicht werden und mit einer langfristigen Erhaltung einer mukosalen Heilung. Eine klinische steroid-freie als auch biologische Remission scheint mit der mukosalen Abheilung zu korrelieren, von größter Bedeutung ist jedoch die mukosale Heilung [3 11]. Chirurgie Biologika- Therapien (Infliximab, Adalimumab, Golimumab und Vedolizumab) Immunsuppressiva (AZA/G-MO, MTX) Steroide 5-ASA Präparate, Antibiotika Mit Einführung der Anti-TNF-Therapien war es möglich, bei einem hohen Prozentsatz der CED-Patienten eine hohe mukosale Heilungsrate bei den CED zu erreichen und diese über Jahre erhalten zu können [10, 11]. Damit konnte der Krankheitsverlauf der CED vor allem bei moderaten bis schweren Verläufen auch nachhaltig verändert Die Häufigkeit eines Schubes der CED, die Hospitalisierungsraten als auch die Notwendigkeit von CED assoziierten Operationen konnten auch langfristig signifikant reduziert Für die Therapie der CED mit Vedolizumab liegen derzeit noch keine Erfahrungen hinsichtlich der Langzeitwirksamkeit außerhalb der Zulassungsstudien vor [1, 2]. Prinzipiell gibt es je nach dem Schweregrad der CED verschiedene Therapieansätze. Sehr effektiv ist eine Kombination einer Immunsuppression mit einer initialen Steroidtherapie oder mit einer Anti-TNF- Therapie, eine hohe Wirksamkeit kann auch mit einer Monotherapie im Rahmen einer Immunsuppression oder Anti-TNF-Therapie von Beginn an erreicht Alle anderen eingesetzten konventionellen Therapieschemata können bei einigen CED-Patienten Krankheitssymptome zwar kontrollieren, können aber nicht den Krankheitsverlauf der CED verändern. Diese Therapieschemata können strategisch unterschiedlich angewendet Im Rahmen des konventionellen Stufenschemas werden die verschiedenen Therapien in einem step-up -Schema zur Induktion bzw. Erhaltung einer

2 32 CHRONISCH-ENTZÜNDLICHE DARMERKRANKUNGE Geringes Risiko einer raschen Progression des Morbus Crohn Nichtraucher Gerine Aktivität des Crohn bei Diagnose Primär inflammatorischer Krankheitstyp Keine perianale Beteiligung Keine extraintestinale Manifestationen Beteiligung des Colons (+/- Beteiligung des Dünndarmes) Isolierter Befall des Dünndarmes Ansprechen Fortfahren und Beobachten Rauchen stoppen Sulphasalazin und/oder Antibiotika Ansprechen Kein Ansprechen Ausschleichen und Stoppen der Steroide und Beobachten Rauchen stoppen Budesonid/Kortikosteroide Kein Ansprechen Rezidiv innerhalb von einem Jahr? Abb. 2: Therapieschema bei Morbus Crohn mit geringer Progression der Erkrankung Infliximab zusammen mit Azathioprin oder Methothrexat starten Remission der CED angewendet [4]. Bei leichten Formen der CED werden anfangs konventionelle Therapieschemata angewendet ( Abb. 1), bei therapierefraktärem Verlauf der CED wird dann die Therapie intensiviert und eine Immunsuppression bzw. Immunmodulation eingeleitet, bei therapierefraktären Verläufen bleibt dann nur noch eine chirurgische Intervention ( Abb. 1). Dagegen sollte gerade bei CED Patienten mit der Gefahr einer raschen Progression der Erkrankung eine frühzeitige Immunsuppression in Kombination mit einer Anti-TNF Therapie bzw. einer Biologika-Therapie diskutiert werden nach dem Prinzip des hit hard and early [4]. Diese top down -Strategie wurde bereits sehr erfolgreich bei der rheumatoiden Arthritis angewendet und auch bei den CED ist diese Strategie sehr effektiv [4]. Morbus Crohn Der Morbus Crohn ist charakterisiert durch einen schubförmigen Krankheitsverlauf mit abwechselnden Abschnitten mit hoher Aktivität der Erkrankung und mit Remissionen. Dabei wird bei bis zu % der Crohn-Patienten eine chirurgische Intervention nach einer Krankheitsdauer von 10 Jahren unumgänglich [12]. Jegliche medikamentöse Therapie muss also dabei der ständig wechselnden Aktivität des Morbus Crohn angepasst 5-ASA-Präparate haben bei des Morbus Crohn eine untergeordnete Rolle, sollten auch speziell in der Langzeittherapie des Morbus Crohn nicht eingesetzt werden [13]. Systemische Kortikosteroide sollten nur zur Schubtherapie bei moderatem bis schwer aktivem Morbus Crohn angewendet Bei fistulierendem bzw. stenosierendem Verlauf des Morbus Crohn und vor allem bei perianal fistulierendem Verlauf des Morbus Crohn sollten systemische Kortikosteroide nicht angewendet Hier sollte bereits frühzeitig eine Anti-TNF-Therapie diskutiert Bei einem mäßig aktiven Befall der Ileozökalregion durch den Morbus Crohn sollte eine Therapie mit Budesonid den systemischen Kortikosteroiden vorgezogen Eine längerfristige Therapie mit Kortikosteroiden ist obsolet [13]. Bereits nach einem Behandlungsjahr mit der Kortikosteroidtherapie ist der Morbus Crohn bei 36 % der Patienten steroidabhängig und bei weiteren 20 % steroidrefraktär [14]. Bei steroidrefraktärem bzw. steroidabhängigem Verlauf sollte frühzeitig eine Immunsuppressive oder eine Anti-TNF-Therapie initiiert werden, um ein rasches Ausschleichen der Kortikosteroide zu ermöglichen [13]. Ziel einer immunsuppressiven Therapie mit AZA, dessen Metaboliten 6-MP oder dem Folatantagonisten CMExtra 02/2015

3 CHRONISCH-ENTZÜNDLICHE DARMERKRANKUNGE 33 MTX bzw. einer Anti-TNF-Therapie mit Infliximab (IFX) oder Adalimumab (ADA) ist das schnelle Erreichen der Remission der Erkrankung mit Erhaltung einer Langzeitremission ohne die Therapie mit Kortikosteroiden und die langanhaltende Heilung der intestinalen Mukosa. Zusätzlich soll bei Kindern deren Wachstum unterstützt Die schnelle und vor allem langanhaltende Abheilung der intestinalen Mukosa verhindert eine rasche Progression des Morbus Crohn und das Entstehen von Komplikationen wie die Bildung von Stenosen oder Fisteln mit der Notwendigkeit von chirurgischen Interventionen und zahlreichen Hospitalisierungen [10, 11]. Wie die Ergebnisse der Step up/top down-studie zeigen, ist neben der Heilung der intestinalen Mukosa dabei entscheidend, nach welcher Krankheitsdauer diese Therapien beim Morbus Crohn eingesetzt werden, da die Länge der Erkrankungsdauer mit einer immer weiter voranschreitenden, irreversiblen Schädigung der Darmwand korreliert [4]. Die Ergebnisse der kürzlich veröffentlichten SONIC-Studie konnten klar zeigen, dass ein frühzeitiger Beginn einer Anti-TNF-Therapie klar einer Immunsuppression mit AZA überlegen ist hinsichtlich der Remissionsraten und dem Erreichen einer mukosalen Heilung [15]. Eine Kombinationstherapie mit einer Anti- TNF-Therapie und einer Immunsuppression mit AZA sollte vor allem in der Langzeittherapie kritisch diskutiert werden, um die Nebenwirkungspotenziale möglichst gering zu halten. Bei einer Remission unter Kombinationstherapie mit einer Anti-TNF-Therapie und einer Immunsuppression sollte die Immunsuppression im Verlauf abgesetzt Bei der SONIC-Studie konnten zwar die höchsten Remissionsraten und mukosalen Heilungsraten in der Gruppe mit einer AZA/IFX-Kombinationstherapie erreicht werden, der Effektivitätszugewinn der Doppeltherapie sollte aber mit den Nebenwirkungspotenzial einer Kombinationstherapie abgewogen werden [15]. Die Abbildungen 2 und 3 fassen die Therapiestrategie bei Patienten mit geringem Risiko einer Progression und Patienten mit mittlerem und hohem Risiko einer Progression des Morbus Crohn zusammen [12]. Colitis ulcerosa Bei der Colitis ulcerosa wird zwischen einem milden, mittelschweren und schweren Verlauf der Erkrankung unterschieden. 5-ASA 5-ASA Präparate können bei leichten bis mittelschwerem Verlauf der Colitis ulcerosa eingesetzt werden, vor allem in der Langzeittherapie zur Erhaltung einer Langzeitremission nach erreichter klinischer Remission [13]. Wichtig dabei ist, auf eine ausreichende Tagesdosis der 5- ASA-Präparate zu achten, da ein besseres klinisches Ansprechen der 5-ASA-Therapie bei Dosierungen über 3 g 5-ASA pro Tag beobachtet wurde [13]. Durch eine Kombination zwischen systemischen Mesalazin-Gaben und einer gleichzeitigen topischen 5-ASA-Therapie z. B. in Form von 5-ASA-Klysmen kann eine höhere lokale 5-ASA-Konzentration im Darm erreicht werden mit einer höheren Effektivität gegenüber einer alleinigen systemischen 5-ASA-Therapie [13]. Dieser Effekt konnte sogar bei einer großen Ausdehnung der Colitis im Sinne einer Pancolitis gesehen werden [13]. Dabei konnte ebenfalls gezeigt werden, dass eine einmalige Einnahme der gesamten Tagesdosis genauso effektiv ist wie eine Aufteilung der Tagesdosis auf mehrere Einzeldosen. Des Weiteren konnte in zahlreichen Studien und Metaanalysen gezeigt werden, dass topische 5-ASA-Therapien hinsichtlich einer Induktion einer Remission bei milden bis moderaten Verläufen einer distalen Colitis topischen Kortikosteroiden überlegen ist [13]. Ob eine 5-ASA-Therapie das Risiko eines kolorektalen Karzinoms senkt, wird kontrovers diskutiert, einige Studien zeigten aber ein signifikantes Absinken des CRC-Risikos [13]. Kortikosteroide Für die Kortikosteroide gelten die gleichen Empfehlungen wie für den Morbus Crohn. Bei der Colitis ulcerosa ist eine Langzeittherapie mit Kortikosteroiden ebenfalls obsolet. Bereits nach einem Behandlungsjahr mit einer Kortikosteroidtherapie wird über die Hälfte der Colitis ulcerosa Patienten einen steroidrefraktären oder steroidabhängigen Verlauf haben bei gutem Initialen Ansprechen der Kortikosteroide [16]. Immunsuppressive und Anti-TNF-Therapie Auch bei der Colitis ulcerosa liegt das Ziel einer immunsuppressiven Therapie und einer Anti-TNF-Therapie in der Abheilung der intestinalen Mukosa, einer steroidfreien Langzeitremission und einer Senkung der Notwendigkeit einer chirurgischen Intervention (Senkung der Kolektomierate). Vor allem die mittelschwere bis schwere aktive Colitis ulcerosa sollte analog zum Morbus Crohn mit rascher Progression der Erkrankung frühzeitig mit einer immunsuppressiven Therapie und bei entsprechender Indikation mit einer Anti-TNF-Therapie behandelt werden [13]. Die kürzlich präsentierten Daten der SUCCESS-Studie, einer Studie über den frühen Einsatz einer Immunsuppression bzw. einer Anti- TNF-Therapie bei der Colitis ulcerosa analog zur SONIC-Studie beim Morbus Crohn, zeigten bei der Coli-

4 34 CHRONISCH-ENTZÜNDLICHE DARMERKRANKUNGE Mittleres bis hohes Risiko einer raschen Progression des Morbus Crohn Aktive Raucher Früher Krankheitsbeginn (Alter bei Erstdiagnose < 18 Jahre) Stenosierender und Fistulierender Krankheitsverlauf Extensiver Befall des Dick- und/oder Dünndarmes Therapie mit Kortikosteroiden schon bei Krankheitsbeginn notwendig Perianale Beteiligung Extraintestinale Manifestationen Vorhandensein von molekularen Markern als Prädiktoren für einen schweren Krankheitsverlauf: Genetische Marker: NOD2/CAD15; Serologische Marker: ASCA, Chir1, anti-ompc oder anti-i2) Rauchen stoppen Infliximab als Induktionstherapie Wochen starten und gleichzeitiges Starten einer immunsuppressiven Therapie mit Azathioprin oder Methothrexat Patient in Remission Alleiniges Fortführen der immunsuppressiven Therapie mit AZA, 6-MP oder MTX und keine Erhaltungstherapie mit Infliximab (Verwendung von Infliximab als Bridging Therapie, um den späten Wirkungseintritt der Immunmodulatoren zu überbrücken) Ansprechen der Therapie aber keine Remission der Erkrankung Erhaltungstherapie mit Immunmodulatoren (AZA, 6-MP, MTX) fortführen und Erhaltungstherapie mit Infliximab im 8-Wochen-Rhythmus einleiten Kein Ansprechen Chirurgische Intervention Einschluss in Studien mit experimentellen Therapien Abb. 3: Therapieschema bei Morbus Crohn mit rascher Progression der Erkrankung tis ulcerosa die gleichen Effekte wie beim Morbus Crohn [4, 15]. Auch bei der Colitis ulcerosa sollte bei der Gefahr einer raschen Progression der Erkrankung eine frühe Initiierung einer Anti-TNF-Therapie diskutiert werden, ob im Rahmen mit einer Kombinationstherapie oder im Rahmen einer Monotherapie sollte Abhängig vom Nutzen/Risiko- Profil individuell diskutiert Infliximab Der chimäre monoklonale IgG1 Antikörper gegen den Tumor-Nekrose-Faktor-alpha (TNF-α), Infliximab ist in Deutschland seit 1999 zugelassen für die Therapie eines schweren, therapierefraktären Morbus Crohn und seit 2006 für die Therapie einer therapierefraktären Colitis ulcerosa [5, 6, 17]. Induktionstherapie beim Morbus Crohn Eine Induktionstherapie des Morbus Crohn ist bei Patienten mit aktivem luminalen Morbus Crohn indiziert bzw. bei Crohn Patienten mit aktiven, drainierenden enterokutanen oder perianalen Fisteln, die nicht oder nur inadäquat auf eine Kortikosteroid-Therapie mit entsprechender Dosis ansprechen oder in Kombination mit einer immunsuppressiven Therapie [5, 13]. Diese Patienten werden mit drei Infliximab-Infusionen zu Woche 0, 2 und 6 als sogenannte Induktionstherapie behandelt. Die IFX-Therapie wird beim fistulierenden Morbus Crohn fast immer in Kombination mit einer chirurgischen Intervention gestartet. Bei vielen Patienten müssen Abszesse drainiert werden, Setons oder Fäden appliziert werden, oder eine Fistulotomie durchgeführt Funktionelle Reparaturen wie eine Verschiebeplastik oder eine Sphinkterrevision sollten erst nach Erreichen einer Remission durchgeführt Alle Flüssigkeitsansammlungen, von denen potenziell eine Sepsis ausgehen könnte, müssen vor dem Start von IFX drainiert In situ liegende Setons sollten solange in situ verbleiben, bis eine anschließende Erhaltungstherapie gestartet wurde [5, 13]. Eine Induktionstherapie mit IFX ist ebenfalls bei Patienten indiziert, die eine Unverträglichkeit oder medizinische Kontraindikation für eine Kortikosteroid-Therapie oder für eine immunsuppressive Therapie aufweisen [3, 5, 13]. Ziel der Induktionstherapie bei luminalen Morbus Crohn mit IFX ist das Erreichen einer klinischen und endoskopischen Remission, wobei die mukosale Abheilung zwar nicht immer erreicht, aber zumindest angestrebt werden sollte [3, 5, 10, 11, 13]. Beim fistulierenden Morbus Crohn soll die Zahl der aktiven drainierenden Fisteln reduziert werden und ein partieller oder kompletter CMExtra 02/2015

5 CHRONISCH-ENTZÜNDLICHE DARMERKRANKUNGE 35 Verschluss drainierender Fistelgänge erreicht Eine vollständige, im MRT sichtbare Heilung der Fistelgänge wird normalerweise nicht erreicht, aber Patienten mit einer im MRT sichtbaren Heilung der Fistelgänge erreichen ein besseres Therapieergebnis [5, 13]. Erhaltungstherapie des Morbus Crohn mit Infliximab Bei Patienten mit luminalen Morbus Crohn und mit anhaltender Aktivität der Erkrankung trotz einer erfolgreichen Induktionstherapie mit IFX und einer anschließenden adäquaten Therapie mit Immunmodulatoren (AZA, 6-MP, MTX) und bei Patienten, bei denen kein dauerhafter Fistelverschluss durch die Induktionstherapie erreicht werden konnte, ist eine weitere Erhaltungstherapie mit Infliximab indiziert [3, 5, 10, 11, 13]. Ergebnisse der IMID- Studie belegen, dass eine begleitende immunsuppressive Therapie bei der Langzeittherapie des Morbus Crohn mit IFX im 8-wöchentlichen Rhythmus nach 6 Monaten gestoppt werden kann ohne dass das Risiko für die Immunogenität von IFX oder für ein frühzeitiges Rezidiv der Erkrankung erhöht wird. Dies erscheint durchaus sinnvoll, um das Risiko einer potenziell additiven Toxizität zu reduzieren [18]. Speziell sollte AZA/6-MP bei jungen Patienten als Begleittherapie zu IFX vermieden werden, da besonders in dieser Altersgruppe unter der Kombinationstherapie ein erhöhtes Vorkommen von hepatosplenalen T- Zelllymphomen beobachtet wurde [13]. Die Dosis und die Dauer einer begleitenden Steroidtherapie sollten so niedrig und so kurz wie möglich gehalten werden, um das Infektionsrisiko und auch das Nebenwirkungspotenzial der Kortikosteroide zu minimieren. Das heißt es sollte sofort nach der Infliximabgabe ein schnelles Ausschleichen versucht Induktions- und Erhaltungstherapie bei der mittelschweren bis schweren aktiven Colitis ulcerosa Infliximab ist bei der Colitis ulcerosa indiziert zur Behandlung eines mittelschweren bis schweren aktiven Krankheitsverlaufes bei Patienten, die auf eine konventionelle Therapie, einschließlich Kortikosteroiden und 6-MP oder AZA, unzureichend angesprochen haben oder die eine Unverträglichkeit oder Kontraindikation für solche Therapien haben [6]. Analog wie beim Morbus Crohn wird auch bei der Colitis ulcerosa das Starten der Infliximabtherapie als Induktionstherapie empfohlen. Bei Ansprechen erfolgt die Erhaltungstherapie in 8- wöchentlichen Abständen. Eine begleitende Therapie mit einer Immunsuppression sollte bei 8-wöchentlicher Therapie ebenfalls nach 6 Monaten gestoppt Bei der akuten, intra-venös(i. v.) steroidrefraktären Colitis ulcerosa stellt IFX statt den bisher verwendeten Therapien, Ciclosporin A und Tacrolimus, eine klare Therapiealternative dar, zumal IFX in dieser Situation bei einem Ansprechen der Therapie auch als Langzeittherapie eingesetzt werden kann. Im Rahmen einer kürzlich veröffentlichten Studie war die Effekivität von IFX in dieser Situation bei i. v. steroidrefraktären Colitis ulcerosa mit drohender Notwendigkeit einer Kolektomie vergleichbar mit der Effektivität von Ciclosporin A [19]. Spricht die Erkrankung jedoch nicht auf diese medikamentösen Therapien innerhalb von 5 bis 7 Tagen an, beziehungsweise verschlechtert sich der klinische Zustand des Patienten, bietet sich die Kolektomie als Alternative der Wahl dar. Wann kann die Erhaltungstherapie gestoppt werden? Die Frage, ob und wann IFX in der CED-Langzeittherapie gestoppt werden kann, muss für jeden Fall individuell entschieden werden, vor allem weil auch der natürliche Verlauf der CED nicht vorhergesagt werden kann. Im Rahmen einer großen belgischen Studie zum Langezeitverlauf einer Therapie des Morbus Crohn mit IFX konnten rund 20 % der Crohn-Patienten mit einer Langzeitremission der CED die Infliximab-Therapie nach einem Median von 6 Monaten und einem Median von vier Infusionen stoppen und blieben insgesamt für einen Median von 47 Monaten in klinischer Remission nach dem Stopp der Infliximab- Therapie [10]. Das Stoppen der Infliximab-Therapie wurde für jeden Patienten individuell entschieden, als Voraussetzung für ein Stoppen der Anti-TNF-Therapie galt eine klinische Remission der CED und eine mukosale Heilung [10]. Vorhersagekräftige Faktoren, die bei der Entscheidung für ein Stoppen oder Unterbrechen hilfreich sein könnten, konnten nicht identifiziert Im Rahmen einer kürzlich veröffentlichten Studie der GTAID-Gruppe wurde bei Crohn- Patienten mit mindestens 6 monatiger steroid-freier Remission die Anti-TNF-Therapie gestoppt [20]. Rund 50 % der Crohn Patienten hatten bereits in den ersten zwei Jahren nach Absetzten der Anti-TNF- Therapie einen Schub des Morbus Crohn unter Immunmodulation mit Azathioprin oder Methothrexat. In dieser Studie wurde allerdings die mukosale Heilung bei Absetzen nicht adressiert [20]. Diese Empfehlungen gelten auch für die Colitis ulcerosa, wie eine skandinavische Studie zeigte [21]. Zusammenfassend muss ein Unterbrechen bzw. ein Stoppen der Infliximab-Therapie individuell für je-

6 36 CHRONISCH-ENTZÜNDLICHE DARMERKRANKUNGE den Patienten anhand von klinischen, radiologischen und endoskopischen Befunden individuell entschieden Wichtig sind dabei eine mindestens 12 monatige Remission der CED und eine mukosale Heilung. Eine endoskopische Evaluation oder bei einem Morbus Crohn mit Dünndarmbefall eine Evaluation der Aktivität der CED im Rahmen einer MRT-Sellink-Untersuchung sollte vor Absetzen der Anti-TNF-Therapie durchgeführt Bei Patienten, die jedoch therapierefraktär gegenüber einer immunsuppressiven Therapie mit Azathioprin oder Methothrexat sind, sollte Infliximab als Monotherapie bei erfolgreicher Induktionstherapie mitremissiondespatientenin8wöchentlichem Abstand als Erhaltungstherapie fortgeführt Adalimumab Seit 2007 ist in Deutschland der humane IgG1 Antikörper gegen TNFα, Adalimumab zugelassen für die Therapie eines schwergradigen, therapierefraktären Morbus Crohn bei Patienten, die auf eine konventionelle immunsuppressive Therapie einschließlich Kortikosteroiden und Immunmodulatoren (AZA, 6- Mp, MTX) unzureichend angesprochen haben bzw. bei denen eine Unverträglichkeit oder medizinische Kontraindikation für solche Therapien besteht oder die eine Intoleranz gegenüber einer Therapie mit Infliximab entwickelt haben [8, 9, 22]. Seit April 2012 ist Adalimumab auch zugelassen zur Therapie der Colitis ulcercosa bei moderaten bis schweren Verläufen der Colitis ulcerosa, die refraktär ist gegenüber konventionellen Therapien [23 25]. Größte Innovation bei der CED mit Adalimumab ist die subkutane Verabreichungsform dieser Anti-TNF-Therapie. Somit wird die Patientin/der Patient unabhängiger von fixen Konsultationen beim behandelten CED-Zentrum, da sie/er sich das Medikament selbst subkutan verabreichen kann und die Patientenbetreuung durch das jeweilige CED Zentrum flexibler gestaltet werden kann [8, 9, 22 25]. Indikation Eine Wirksamkeit von Adalimumab zur Induktion einer Remission des Morbus Crohn konnte in zahlreichen Studien nachgewiesen Auch in der Langzeittherapie des Morbus Crohn existiert nun eine gute Datenlage, die ebenfalls in der Langzeittherapie des Morbus Crohn mit Adalimumab hervorragende Ergebnisse hinsichtlich der Remissionsraten und mukosalen Heilungsraten liefert [8, 9, 22]. Eine Wirkung von Adalimumab bei fistulierenden Morbus Crohn wurde zwar gezeigt, aber eine genaue Beurteilung der therapeutischen Wertigkeit von Adalimumab gegenüber bereits etablierten Therapien (vor allem gegenüber Infliximab) für die Behandlung von Fisteln beim Morbus Crohn scheint schwierig. Hierzu sind noch weitere randomisierte, placebokontrollierte Studien mit genau definierten klinischen Endpunkten, beispielsweise unter Einbeziehung der Magnetresonanztomographie notwendig [8, 9, 22]. Bei der Colitis ulcerosa wurde ebenfalls eine gute Effektivität bei der Therapie der moderaten bis schweren Colitis ulcerosa beobachtet, allerdings nur im 160/80 mg Regime über einen Zeitraum von einem Jahr. Aussagekräftige Langzeitdaten liegen hierbei noch nicht vor [23 25]. Therapieschema und Dosierung Im Gegensatz zu Infliximab wird Adalimumab subkutan injiziert. Empfohlen wird für die Induktionstherapie beim Starten der Adalimumab-Therapie eine Dosis von 80 mg zu Woche 0, gefolgt von 40 mg zu Woche 2 und mit einer weiteren Erhaltungstherapie von 40 mg Adalimumab alle 2 Wochen [13]. Optional kann, wenn ein rascheres Ansprechen von Adalimumab bei entsprechender Klinik des Patienten notwendig ist, mit 160 mg Adalimumab zu Woche 0 (Dosis kann als vier Injektionen innerhalb eines Tages oder als zwei Injektionen pro Tag an zwei aufeinanderfolgenden Tagen verabreicht werden) und mit 80 mg Adalimumab zu Woche 2 gestartet werden [13]. Während der Induktionsbehandlung sollte Adalimumab laut den Zulassungsbestimmungen in Kombination mit Kortikosteroiden verabreicht Im Falle einer Unverträglichkeit gegen Kortikosteroide, oder wenn eine weitere Behandlung mit Kortikosteroiden nicht sinnvoll ist, kann Adalimumab auch als Monotherapie verabreicht Wenn Adalimumab abgesetzt wurde, kann es erneut verabreicht werden, wenn die Zeichen und Symptome der Erkrankung wieder auftreten. Während der Erhaltungstherapie können Kortikosteroide gemäß den klinischen Empfehlungen ausgeschlichen Patienten, bei denen ein Wirkverlust auftritt, können von einer Erhöhung der Dosis auf 40 mg Adalimumab pro Woche profitieren oder auf eine Erhöhung der Dosis auf 80 mg alle 2 Wochen. Einige Patienten, die bis Woche 4 noch nicht auf die Therapie angesprochen haben, können von einer Weiterführung der Erhaltungstherapie bis Woche 12 profitieren. Eine weitere Behandlung von Patienten, die in die- CMExtra 02/2015

7 CHRONISCH-ENTZÜNDLICHE DARMERKRANKUNGEN 37 sem Zeitraum nicht auf die Therapie angesprochen haben, sollte sorgfältig abgewogen werden [13]. Golimumab Der humanisierte IgG1-Anti-TNF-alpha-Antikörper Golimumab zeigte bereits bei der rheumatoiden Arthritis eine hocheffektive Wirkung und kann sowohl subkutan als auch intravenös verabreicht Seit 2009 ist Golimumab bereits zugelassen für die Therapie der rheumatoiden Arthritis, des Morbus Bechterew und der Psoriasis-Arthritis [26, 27]. Im Rahmen einer großen Phase- III-Studie zur Therapie einer moderaten bis schweren Colitis ulcerosa mit Golimumab (PURSUIT-SC Studie) konnte eine ähnliche Effektivität von Golimumab bei der Colitis ulcerosa wie bei einer Therapie mit Infliximab gezeigt werden [28]. Alle eingeschlossenen Patienten hatten einen therapierefraktären Verlauf der CED gegenüber einer konventionellen Therapie und waren naiv gegenüber einer Anti-TNF-Therapie. Auch im Rahmen der Erhaltungstherapie mit Golimumab (PURSUIT-M Studie) zeigte Golimumab über einen Zeitraum von 1 Jahr eine gute Wirksamkeit gegenüber den Placebo-therapierten Colitis ulcerosa Patienten [29]. Das Sicherheitsprofil der Golimumab- Therapie war vergleichbar mit den anderen zugelassenen Anti-TNF- Therapien Adalimumab und Infliximab. Seit September 2013 ist Golimumab für die Therapie der Colitis ulcerosa in Europa zugelassen. Golimumab ist indiziert zur Behandlung der mittelschweren bis schweren aktiven Colitis ulcerosa bei erwachsenen Patienten, die auf eine konventionelle Therapie, einschließlich Kortikosteroide und 6-Mercaptopurin (6-MP) oder Azathioprin (AZA), unzureichend angesprochen haben oder die eine Unverträglichkeit oder Kontraindikation für solche Therapien haben. Dosierung und Therapieschemata Im Rahmen der Induktionstherapie wird eine initiale Dosierung von 200 mg Golimumab subkutan empfohlen, gefolgt von 100 mg zwei Wochen später. Im Rahmen der Erhaltungstherapie wird die Golimumab-Therapie dann körpergewichtsabhängig alle 4 Wochen fortgeführt. Colitis ulcerosa Patienten bis zu einem Körpergewicht von 80 kg erhalten 50 mg Golimumab alle 4 Wochen, Patienten mit einem Körpergewicht von 80 kg oder mehr erhalten 100 mg Golimumab alle 4 Wochen. Wechsel zwischen verschiedenen Anti-TNF-Therapien Im Rahmen der kürzlich veröffentlichten SWITCH -Studie wurden Patienten, bei denen sich der Morbus Crohn unter laufender Anti- TNF-Therapie mit Infliximab in klinischer Remission befand, elektiv auf eine Anti-TNF-Therapie mit Adalimumab umgestellt [30]. Dies war signifikant assoziiert mit einem Wirkungsverlust der Second Line-Anti- TNF-Therapie und mit einer erhöhten Nebenwirkungsrate im Rahmen der Second Line-Anti-TNF-Therapie [30]. Daher sollten erst alle therapeutischen Möglichkeiten (Interventionen) der jeweiligen First Line- Anti-TNF-Therapie zur Wiedererlangung einer klinischen Wirkung ausgeschöpft werden, bevor zu einer anderen Anti-TNF- Therapie gewechselt wird, egal mit welcher Anti-TNF-Therapie begonnenwordenist.vordemstartender zweiten Anti-TNF-Therapie sollte die Aktivität der CED mittels Endoskopie oder Schnittbildgebung ermittelt Serum-Medikamenten-Spiegel Messungen (trough level) und Antiköper-Bestimmung gegen die Anti-TNF Therapie Zur Therapieoptimierung insbesondere bei einem Wirkungsverlust der Anti-TNF-Therapie bzw. zur Indikationsstellung für einen Wechsel der Anti-TNF-Therapie bei Wirkungsverlust oder zum endgültigen Wechsel der Substanzklasse können Medikamentenspiegelmessungen als auch Antikörper-Bestimmungen gegen die Anti-TNF-Therapie hilfreich sein. Nach einem initialen Ansprechen auf eine Anti-TNF-Therapie beispielsweise mit Infliximab werden bis zu 60 % der CED Patienten in der Langzeittherapie einen Wirkungsverlust der Anti-TNF-Therapie verzeichnen mit der Notwendigkeit der Intensivierung der Dosis beispielsweise durch Verkürzung des Infusionsintervalls oder Erhöhung der Dosis von Infliximab oder beides [31]. Die Medikamentenspiegel der Anti-TNF Therapie bzw. die Antikörperbildung gegen die Anti-TNF-Therapie korrelieren dabei mit dem klinischen Ansprechen der Anti-TNF-Therapie und mit den steroid-freien Remissionsraten bzw. mit der mukosalen Heilung [329. Niedrige Infliximab-Serum Spiegel (< 3µg/ml) und hohe Antikörper-Titer gegen Infliximab konnten dabei mit einem schlechten Langzeit-Ansprechen der Anti- TNF-Therapie assoziiert werden [32]. Diese Beobachtungen konnten kürzlich im Rahmen einer klinischen Studie prospektiv bestätigt werden [32]. Zusammenfassend scheint eine routinemäßige Bestimmung der Medikamentenspiegel der Anti-TNF- Therapie bzw. die Antikörper-Bestimmung gegen die Anti-TNF-Therapie aktuell nicht sinnvoll zu sein. Bei einem Wirkungsverlust der Anti-TNF-Therapie, bei einem klinisch nicht sicheren Ansprechen der Anti- TNF-Therapie nach der Induktionstherapie und zur Beurteilung eines Substanzklasseneffektes können diese Bestimmungen in der Klinik hilfreich sein zur Beurteilung einer Notwendigkeit einer Intensivie-

8 38 CHRONISCH-ENTZÜNDLICHE DARMERKRANKUNGEN rung der Dosis der Anti-TNF-Therapie oder zur Erleichterung einer Entscheidung eines Wechsels der Anti-TNF Therapie oder gar der Substanzklasse. Bei hohen Medikamentenspiegeln der Anti-TNF-Therapie kann dagegen eine Senkung der Dosis der Anti-TNF-Therapie, zur Minimierung der Nebenwirkungspotentiale der Anti-TNF-Therapie bei optimaler Wirkung, diskutiert Der Serum-Medikamentenzielspiegel beispielsweise für Infliximab sollte dabei zwischen 3 7 µg/ml liegen für ein optimales Wirkungs-/Nebenwirkungspotential der Anti-TNF-Therapie. Vedolizumab Seit Mai 2014 ist eine weitere Biologika-Therapie mit Veolizumab, einem humanisiertem IgG1-Antikörper gegen das Integrin α4β7 für Patienten mit einem Morbus Crohn als auch für Patienten mit einer Colitis ulcerosa zugelassen, die entweder auf eine konventionelle Therapie oder eine Anti-TNF-Therapie unzureichend angesprochen haben, nicht mehr darauf ansprechen oder eine Unverträglichkeit gegen eine entsprechende Behandlung aufweisen [1, 2]. Vedolizumab bindet an das Integrin α4β7, das von einer bestimmten Untergruppe von Gedächtnis-T-Zellen exprimiert wird. Die Zellen benötigen das Integrin, um an den Endothelzellen anzudocken und die Blutgefäße zu verlassen. Dadurch wird eine Einwanderung von Entzündungszellen, speziell von Lymphozyten in die Darmwand verhindert und damit eine überschießende Entzündungsreaktion in der Darmwand unterbunden. Anders als Natalizumab (Tysabri ) bindet Vedolizumab nur an Integrin α4β7 und nicht an das Integrin α4β1 und wirkt daher nur peripher [1, 2]. Ein Auftreten einer PML (progressive multifokale Leukenzephalopathie) ist unwahrscheinlich und wurde bis jetzt bei bereits über 3000 CED Patienten, die mit Vedolizumab behandelt wurden, noch nicht beobachtet [33]. Therapieschema und Dosierung Gestartet wird die Therapie mit Vedolizumab im Rahmen einer Induktionstherapie. Die Induktionstherapie umfasst insgesamt 3 Infusionen mit Vedolizumab mit einer Dosierung jeweils von 300 mg gewichtsunabhängig zu Woche 0, Woche 2 und Woche 6. Dann wird im Rahmen einer Erhaltungstherapie mit Infusionen von 300 mg Vedolizumab alle 8 Wochen fortgefahren. In den GEMINI Studien stellten Abszesse die am häufigsten schweren UEs bei MC-Patienten dar [1, 2]. Ebenfalls wurden Darminfektionen (u.a. Clostridium difficile) häufiger bei CED Patienten beobachtet, die mit Vedolizumab behandelt wurden im Vergleich zu CED Patienten, die in der Placebogruppe behandelt wurden [1, 2]. An häufigsten Nebenwirkungen wurden in abnehmender Häufigkeit Kopfschmerzen, Müdigkeit, Übelkeit, Fieber, Infektionen der oberen Atemwege, Arthralgien und Infusions-Reaktionen beschrieben [1, 2]. Derzeit liegen noch sehr limitierte Erfahrungen der Vedolizumab-Therapie hinsichtlich einer Langzeitwirksamkeit bei den CED vor. Ausblick Mit nun mehr als 15 Jahren an Erfahrungen in der CED-Therapie im Rahmen von Anti-TNF-Therapien wurde versucht, die Therapieschemata vor allem in der Langzeittherapie der CED zu optimieren. In Zukunft wird die Indikationsstellung für eine Anti-TNF-Therapie bzw. für eine Biologika-Therapie bei CED Patienten anhand eines individuellen Nutzen/Risiko Profils für den jeweiligen CED Patienten erstellt und die Biologika-Therapie individuell hinsichtlich der Krankheitsaktivität und der Nebenwirkungsprofile der Therapie optimiert. Die Auswahl der jeweiligen Biologika-Therapie wird sich dabei an dem individuellen Krankheitsprofil bzw. des individuellen Phänotyps der CED Patienten unter Zuhilfenahme von Biomarkern orientieren. Zur Optimierung der Biologika-Therapien wird die Messung der Medikamentenspiegel bzw. der Evaluation einer Entstehung einer Immunität gegen die Biologika-Therapie einen festen Platz einnehmen. Die mukosale Heilung wird als wichtigstes Therapieziel definiert, noch vor einer klinischen Remission, und wird die zentrale Rolle bei entscheidung darstellen. Neben den Anti-TNF-Therapien stellen Integrin-Antagonisten weitere potentielle Therapieoptionen in der Therapie der CED dar. Die Entwicklung der sogenannten Biosimilars gibt einerseits Hoffnung für einen wirtschaftlicheren Einsatz der Anti- TNF-Therapien bei den CED und eine breitere Zugänglichkeit für diese Therapien, andererseits gibt es aktuell aber noch wenig Erfahrungen über die Langzeitwirksamkeit dieser Therapien bei den CED. Ein weiterer, physiologischerer und nachhaltiger Therapieansatz bei den CED kann möglicherweise in der Veränderung der intestinalen Microbiota liegen, wobei hier aktuell nur limitierte Studiendaten existieren. Viele weitere Therapieansätze bei den CED, insbesondere zur Verbesserung der mukosalen Barrierefunktion, sind erfolgversprechend und werden in Zukunft die Therapieoptionen der CED nachhaltig erweitern. Die größte Herausforderung liegt dabei in der richtigen Auswahl der jeweiligen Therapie für den individuellen Krankheitsverlauf der CED. CMExtra 02/2015

9 CHRONISCH-ENTZÜNDLICHE DARMERKRANKUNGEN 39 Zusammenfassung Mit der Zulassung einer neuen Biologika-Therapie mit Vedolizumab, einem humanisierten IgG1-Antikörper gegen das Integrin α4β7 Ende Mai 2014 haben sich die Therapieoptionen insbesondere bei moderaten bis schweren Verläufen der chronisch entzündlichen Darmerkrankungen (CED) deutlich erweitert. Bei der Behandlung der CED wird die behandelnde Ärztin/der behandelnde Arzt immer häufiger mit der Indikationsstellung einer Biologika- Therapie bei den CED konfrontiert. Eine große Herausforderung ist die Wahl des richtigen Zeitpunktes für den Beginn einer Biologika-Therapie und die richtige Auswahl der geeigneten Biologika-Therapie für ein optimales Wirkungs- bzw. Nebenwirkungsverhältnis. Seit der Zulassung der ersten Biologika-Therapie, einer anti-tnf Therapie mit Infliximab beim Morbus Crohn im Jahre 1999 in Europa stehen uns heute über 15 Jahre an Erfahrungen dieser Therapien bei den CED zu Verfügung. Heute sind insgesamt drei Anti-TNF Therapien für die Therapie von moderaten bis schweren, therapierefraktären Verläufen der CED zugelassen. Infliximab für den Morbus Crohn und die Colitis ulcerosa, Adalimumab ebenfalls für beide Hauptformen der CED und Golimumab für die Colitis ulcerosa. Insbesondere in der Langzeittherapie der CED wurden zahlreiche Strategien entwickelt um eine optimale Langzeitwirksamkeit dieser Therapien zur erreichen. Mithilfe von Medikamentenspiegelmessungen und Antikörperbestimmungen gegen die Biologika-Therapien sollen die Medikamentendosierungen und Schemata optimal an die klinische Aktivität der CED bzw. an mögliche Wirkungsverluste dieser Therapien angepasst Im Fokus steht hierbei die Diskussion einer Kombination der Anti-TNF Therapie mit einer Immunsuppression. Hierbei sollten die potentiellen Vorteile einer Kombinationstherapie einer Anti- TNF Therapie beispielsweise mit einer Thiopurin-Therapie hinsichtlich der Effektivität behutsam mit den potentiell additiven Nebenwirkungspotentialen bein abgewogen Hauptziele der CED-Therapie sind weiterhin vor allem langfristig neben der klinischen steroid-freien Remission der Erkrankung die Mukosaheilung im Sinne einer deep remission. Schlüsselwörter: Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, Therapie, steroidfreie Remission, Mukosaheilung, Anti-TNF Therapie, Biologika-Therapie, Immunsuppression Literatur 1. Feagan BG, Rutgeerts P, Sands BE, HanauerS,ColombelJF,SandbornWJ,etal. Vedolizumab as induction and maintenance therapy for ulcerative colitis. The New England journal of medicine. 2013;369(8): Sandborn WJ, Feagan BG, Rutgeerts P, Hanauer S, Colombel JF, Sands BE, et al. Vedolizumab as induction and maintenance therapy for Crohn's disease. The New England journal of medicine. 2013;369(8): Hanauer SB, Feagan BG, Lichtenstein GR, Mayer LF, Schreiber S, Colombel JF, et al. Maintenance infliximab for Crohn's disease: the ACCENT I randomised trial. Lancet. 2002;359(9317): D'Haens G, Baert F, van Assche G, Caenepeel P, Vergauwe P, Tuynman H, et al. Early combined immunosuppression or conventional management in patients with newly diagnosed Crohn's disease: an open randomised trial. Lancet. 2008;371(9613): Sands BE, Anderson FH, Bernstein CN, Chey WY, Feagan BG, Fedorak RN, et al. Infliximab maintenance therapy for fistulizing Crohn's disease. The New England journal of medicine. 2004;350(9): Rutgeerts P, Sandborn WJ, Feagan BG, Reinisch W, Olson A, Johanns J, et al. Infliximab for induction and maintenance therapy for ulcerative colitis. The New England journal of medicine. 2005;353(23): Panaccione R, Ghosh S, Middleton S, Marquez JR, Scott BB, Flint L, et al. Combination therapy with infliximab and azathioprine is superior to monotherapy with either agent in ulcerative colitis. Gastroenterology. 2014;146(2): e3. 8. Colombel JF, Sandborn WJ, Rutgeerts P, Enns R, Hanauer SB, Panaccione R, et al. Adalimumab for maintenance of clinical response and remission in patients with Crohn's disease: the CHARM trial. Gastroenterology. 2007;132(1): Hanauer SB, Sandborn WJ, Rutgeerts P, Fedorak RN, Lukas M, MacIntosh D, et al. Human anti-tumor necrosis factor monoclonal antibody (adalimumab) in Crohn's disease: the CLASSIC-I trial. Gastroenterology. 2006;130(2):323 33; quiz 591. Die weiteren Literaturstellen finden Sie online unter Korrespondenzadresse: Dr. med. Fabian Schnitzler CED Ambulanz Medizinische Klinik II Klinikum Großhadern Marchioninistr München