Darmerkrankungen. Therapie des schweren Schubes. mit voller Kraft gegen das Immunsystem. Patientenvortrag

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1 Gastroenterologie CED Chronisch Entzündliche Darmerkrankungen Therapie des schweren Schubes mit voller Kraft gegen das Immunsystem Patientenvortrag Tillman Deist Facharzt für Innere Medizin Gastroenterologie, Proktologie, Onkologie und Nephrologie, internist. Röntgendiagnostik MVZ Ebern - Gastroenterologie Coburger Str. 17

2 Gastroenterologie Befallsmuster - Krankheitsmanifestationen Pancolitis - gesamter Dickdarm befallen Proktitis nur Enddarm befallen Linksseitencolitis

3 Gastroenterologie

4 Gastroenterologie Siehe Vortrag CED- Therapie des milden Schubs Ein Teil der Patienten bedarf einer dauernden und teilweise auch intensiven Therapie mit zeitweiligen Therapiereduzierungen, aber vor allem auch immer wieder nötigen Dosissteigerungen und Umstellungen auf potentere Arzneimittel

5 Gastroenterologie Morbus Crohn - 70 % der Patienten mit Morbus Crohn bedürfe einer (Dünn)Darmteilentfernung im Laufe ihrer Erkrankung - 70 % der Patienten, die bereits operiert wurden, brauchen eine 2. Operation - 1 Jahr nach Operation haben 90 % der Patienten an der Nahtstelle des operierten Darmes ein Wiederaufflammen (Rezidiv) der Erkarnkung

6 Gastroenterologie Morbus Crohn - 70 % der Patienten mit Morbus Crohn bedürfe einer (Dünn)Darmteilentfernung im Laufe ihrer Erkrankung - 70 % der Patienten, die bereits operiert wurden, brauchen eine 2. Operation - 1 Jahr nach Operation haben 90 % der Patienten an der Nahtstelle des operierten Darmes ein Wiederaufflammen (Rezidiv) der Erkarnkung Auch diese Patienten bedürfen einer dauernden und teilweise auch intensiven Therapie mit zeitweiligen Therapiereduzierungen, aber vor allem auch immer wieder nötigen Dosissteigerungen und Umstellungen auf potentere Arzneimittel

7 1. Möglichkeit solche Patienten zu behandeln Gastroenterologie Alte Liebe rostet nicht Seit > 50 Jahren verlässliches und sehr wirksames Notfallmedikament Cortison 1 mg / kg Körpergewicht p.o. Oder i.v. Intravenös: Anfangsdosis 250 mg als Infusion über 3 Tage, danach p.o.

8 1. Möglichkeit solche Patienten zu behandeln Gastroenterologie Alte Liebe rostet nicht - zu Beginn ausreichend hohe Dosis ausreichend lange - langsame Reduktion zunächst in 5 mg Schritten, unter 10 mg in 2,5 mg Schritten - der Reduktionsprozess bis auf Null muss sich über 6 Monate hinziehen - Maximale Therapiedauer 6 Monate

9 Gastroenterologie Ziel einer CED-Therapie ist die Steroidfreie (Cortison- freie) Remission Steroidrefraktär /Steroidresistent: Kein Ansprechen auf Steroide Steroidabhängig: Wiederaufflammen der Krankheit noch während der Reduzierungsphase oder kurz (< 3 Monate) nach Absetzen

10 Gastroenterologie Steroidresistent /refraktäre und steroidabhängige Patienten sind die Problemfälle in der Behandlung der Chronisch Entzündlichen Darmerkrankungen

11 Gastroenterologie Azathioprin (AZA) ist ein Immunmodulator Wirksamer Inhaltsstoff: im Körper wird aus Azathioprin 6 Mercaptopurin Wirkungsweise: Einbau des 6 Mercaptopurins in DNA und RNA, als fehlerhafter Baustein. Dadurch funktionslose DNA/RNA (Wirkungsweise wie viele Chemotherapeutika) Dadurch: Unterdrückung des Wachstumes der B- und T- Lymphozyten (Körperabwehrzeleln) Im Darm des CED- Patienten: Abschwächung der Entzündungsreaktion Bei Transplantationspatienten: Verhinderung der Abstoßungsreaktion Therapie mit Steroiden (Induktion über max. 6 Monate) und Azathioprin 2-2,5 mg/kg Körpergewicht (Dauertherapie): Verhinderung von Steroidresistenz/refraktärität Steroidabhängigkeit Einsparen von Steroiden

12 Gastroenterologie Klinischer Verlauf mit AZA (Warscheinlichkeit eines operativen Eingriffs) Krebserkrankun g Überleben Chirurgischer Eingriff am Darm) Fistelchirurgische r Eingriff Mit AZA ohne AZA Mit AZA Zusammenfassung: Die Wahrscheinlichkeit einer progredienten Erkrankung mit notwendigen operativen Eingriffen läßt sich vermindern, im Langzeitverlauf steigt aber das Risiko einer Krebserkrankung unter AZA, sodass das Überleben nach 13 Jahren mit AZA sogar schlechter ist. Die längste sinnvolle, durch Langzeitdaten als erfolgreich untermauerte Therapiedauer von AZA beträgt 4 Jahre. ohne AZA

13 Zusammenfassung Azathioprin Gastroenterologie Vorteile: Steroidspareffekt Sehr gut untersuchtes Medikament (z.b. mehr Daten, als für Infliximab) aber: je besser untersucht desto mehr Nebenwirkungen werden bekannt Gesicherte Vorteile bei bis zu 4 jähriger Therapie Unbedenklich während Schwangerschaft Nachteile/ Nebenwirkungsprofil: Nodular regenerative Hyperplasie der Leber (regelmäßige Leberwertkontrolle) Homocystein-, Folsäure, VitB12-Spiegel Herpes zooster (Gürtelroserisiko) Relatives Risiko: 0,9 (ASA), 1,5 (Steroide), 1,6 (Infliximab), 3,1 (Azathioprin) Warzen Varizellen (letale Infektionen) EBV Infektion (letale Infektionen durch Hämophagozytische Lymphozytose) Splenisches T Zell Lymphom (nicht EBV assoziert), Junge Männer EBV: neg Akute myeloische Leukämie Melanom (Hautkrebs) AZA und Infiliximab verdoppeln das Risiko 5,6 fach erhöhtes Blasenkrebsrisiko bei Männern > 65 Jahre Urothelzell Ca unter AZA bei Männern > 65 Jahren Bei hohen EBV oder Varizellen Titern im Blut kein AZA

14 Gastroenterologie Weiße Blutkörperchen bleiben im Bereich von Entzündungen besser an den Gefäßwänden hängen Bildung von Eiweißen, die bei Entzündungen bebraucht werden Aktivitätssteigerung der Cyclooxygenase in allen Geweben (Schmerz) TNF- α (Tumor Nekrose Faktor - α) (Dirigent des Entzündungsorchesters) Ausbildung von Hitze, Rötung Fieber und Schmerz Intensivierung des Vorganges des Zelltodes (Apoptose) Steigert Makrophagen (Fresszellen) Funktion Wichtig bei der Kontrolle von chronischen schlafenden Infektionen im Körper (Tbc, Hepatitis B) Steigert Einwanderung von weißen Blutkörperchen in den Ort der Entzündung

15 Mögliche Nebenwirkungen Gastroenterologie Eine Entzündungsreaktion ist ein grundlegend wichtiges Mittel des Körpers mit Eindringlingen (Bakterien, Viren Pilzen etc...) fertig zu werden. Ohne eine solche Entzündungsreaktion wäre der Körper diesen Krankheitserregern schutzlos ausgeliefert Antikörper gegen TNF- α sind zum Teil synthetische (körperfremde) Proteine. Dadurch besteht die Gefahr einer akute allergischen Reaktion unter der Infusion dieser Medikamente. TNF- α sorgt dafür, dass chronische vom Körper akut besiegte, aber noch in ihm schlafende Infektionen in Schach gehalten werden (Funktion der Fresszellen), Unter Antikörpertherapie können diese wieder ausbrechen. (Tbc, Hepatitis B, Viren des Pfeiffer schen Drüsenfiebers und der Gürtelrose) Deshalb : Untersuchung ob eine solche schlafende Infektion vorliegt vor Therapiebeginn zwingend notwendig Unklare Situation zu Krebsrisiko unter TNF- α

16 Gastroenterologie Therapiekonzept: Mukosale Heilung Bis ca. 2010: Step- up Therapie (Vorsichtig anfangen, langsame Therapieeskalation bis zum TNF- α Antikörper um eine Remission zu erzielen) AB ca. 2010: Step- down Therapie (Frühzeitiger Beginn mit wirksamstem (aber auch mit vielen potentiellen Nebenwirkungen verbundenem) Arzneimittel langsame Reduktion nach Remission Therapieziel bisher: Klinisches Ansprechen (Zahl der Stühle/Tag, Blut im Stuhl, Bauchschmerzen, Gelenkschmerzen,CRP- Wert im Labor (CDAI- Score) Ziel der Therapie: Erreichen einer möglichst schnellen + kompletten Mukosale Heilung beurteilt durch Endoskopie

17 Gastroenterologie Mukosale Heilung - ideales Ergebnis - Steroidtherapie Therapie mit: Biologicals - Infilixmab - Adalinumab - Golelinumab - Ustekinumab - Vedolizumab

18 Beurteilung der Mukosalen Heilung bei Morbus Crohn durch den (alten!) Rutgeerts- Score Gastroenterologie Kein längliches Geschwür (Aphte) im unteren Dünndarm < 5 längliche Geschwüre (Aphten) > 5 längliche Geschwüre mit normaler Schleimhaut dazwischen, oder größere Läsionen im Bereich des Dünn/Dickdarmübergangs Diffuse Entzündung des Dünndarms mit Aphten, keine gesunde Schleimahut dazwischen Diffuse Entzündung des Dünndarms mit Aphten, Mit großen Geschwüren, Knoten und Verengungen Der Rutgeerts- Score konnte 1990 den weiteren Verlauf nach OP eines Morbus Crohns vorraussagen: Je besser das endoskopische Bild desto seltener kommt die Erkrankung wieder. Deshalb benutzt man ihn heute bei der Beurteilung der Mukosalen Heilung 89 Patienten nach Teilresektion des unteren Dünndarms wegen einer dort therapieresistenten Crohn- Entzündung Klinische Remission in %

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23 Therapie des schweren Schubes Mit voller Kraft gegen das Immunsystem Ein Teil der Patienten mit aktiver chronisch-entzündlicher Darmerkrankung (CED) präsentiert sich mit einem primären Nichtansprechen auf Steroide, andere entwickeln nach initialem Ansprechen eine Abhängigkeit von einem bestimmten Steroiddosis oder eine Steroidresistenz. Nach erfolgreicher Induktion eines Ansprechens (Response) oder einer klinischen Remission sind daher Immunmodulatoren oder Medikamente gegen Tumornekrosefaktor einzusetzen.

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26 Erklärtes Ziel der CED-Therapie ist die steroidfreie Remission Guidelines empfehlen eine orale Startdosis von mg (0,75-1 mg/kg) Prednisolon/Tag, gefolgt von einer Dosisreduktion. Eine gebräuchliche Strategie ist die Dosisreduzierung oberhalb 30 mg/tag in wochenweisen 10-mg-Schritten, gefolgt von einer wöchentlichen Reduktion um 5 mg unter 30 mg. Steroide haben keinen Platz in der Erhaltungstherapie sowohl bei Morbus Crohn (MC) wie auch bei Colitis ulcerosa (CU).

27 Nebenwirkungen einer Steroid Therapie -kosmetische Probleme (z.b. Akne, Vollmundgesicht, Ödeme) -Diabetes -Schlaf- und Gemütsstörungen. -Das Infektionsrisiko ist erhöht Bei längerdauernder Therapie: -Osteoporose -Myopathie -Katarakt -Wachstumsstörungen bei Kindern und Adoleszenten

28 Definition von steroidresistenter und steroidabhängiger CED CED-Patienten, die trotz Therapie mit Prednisolon oder Äquivalent von 0,75 1 mg/kg/tag während 4 Wochen immer noch eine aktive Erkrankung aufweisen, werden als steroidresistent oder steroidrefraktär bezeichnet. CED-Patienten, welche die Steroiddosis nach Beginn mit 0,75 1 mg/kg oralem Prednisolon oder Äquivalent innerhalb von 4 Monaten nicht unter 10 mg Prednisolon/Tag reduzieren können oder die innerhalb von 3 Monaten nach Steroidstopp ein Rezidiv erleiden, werden als steroidabhängig bezeichnet.

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30 Bei CU-Patienten mit steroidrefraktärem Verlauf, aber klinischer Stabilität ohne Notwendigkeit einer raschen Induktionstherapie sollten Thiopurine (AZA,2-2,5 mg/kg oder 6-MP, 1 1,5 mg/kg) eingesetzt werden. Es ist angezeigt, die Basistherapie zu optimieren, insbesondere durch eine Dosismaximierung von oralen oder topischen 5-Aminosalicylatprodukten. Falls der Patient nach wie vor klinisch stabil ist, aber nach Wochen nicht auf Immunmodulatoren und eine Optimierung der Basistherapie anspricht, muss eine Therapie mit Biologika erwogen werden.

31 Infliximab bei CU Die Wirksamkeit von Infliximab bei CU wurde in 2 großen klinischen Studien gezeigt. In der Active Ulcerative Colitis Trial (ACT)-1 und in der ACT-2-Studie erhielten Patienten mit mittelschwerer bis schwerer CU eine Induktionstherapie mit Infliximab in Woche 0, 2 und 6, gefolgt von der Erhaltungstherapie mit einer Infusion alle 8 Wochen. Infliximab war signifikant besser als Placebo im Erreichen eines klinischen Ansprechens, einer klinischen Remission, des mucosal healing sowie bei der erfolgreichen Reduktion der Steroiddosis in Woche 30 und 54.

32 Die Remissionsraten unter der optimalen Dosis von 5 mg/kg KG lagen nach 8 Wochen bei 39 % (ACT-1) bzw. 34 % (ACT-2) verglichen mit 15 % (ACT-1) bzw. 6 % (ACT-2) in den Plazebo-Gruppen, eine endoskopische Heilung wurde erstaunlicherweise bei etwa 60 % der behandelten Patienten erreicht. Unter fortgeführter Therapie in der optimalen Dosierung (10 mg/kg) konnte diese Remission bei etwa 20 % der Patienten über 1 Jahr erhalten werden. Damit hat diese Therapie einen eher begrenzten Stellenwert in der Langzeittherapie der Colitis ulzerosa.

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35 Die ACT-1- und -2-Fortsetzungsstudien konnten zeigen, dass die Langzeitbehandlung mit Infliximab wirksam war und über bis zu 3 Jahre gut toleriert wurde. Insgesamt 229 von 484 der in der ACT-1- und ACT-2- Studie mit Infliximab behandelten Patienten (47,3 %) wurden in die Extension-Studie eingeschlossen. Während der zusätzlichen Therapiedauer von 3 Jahren wurde Infliximab bei 70 Patienten (30,6 %) wegen verschiedener Gründe gestoppt (Nebenwirkungen, Verlust des Ansprechens, Notwendigkeit einer Kolektomie etc.)

36 Die ACT-1- und -2-Fortsetzungsstudien konnten zeigen, dass die Langzeitbehandlung mit Infliximab wirksam war und über bis zu 3 Jahre gut toleriert wurde. Insgesamt 229 von 484 der in der ACT-1- und ACT-2- Studie mit Infliximab behandelten Patienten (47,3 %) wurden in die Extension-Studie eingeschlossen. Während der zusätzlichen Therapiedauer von 3 Jahren wurde Infliximab bei 70 Patienten (30,6 %) wegen verschiedener Gründe gestoppt (Nebenwirkungen, Verlust des Ansprechens, Notwendigkeit einer Kolektomie etc.)

37 Bei schwerkranken hospitalisierten Patienten mit der Notwendigkeit einer schnell wirksamen Induktionstherapie werden Steroide intravenös verabreicht, z. B. 1 mg/kg KG Methylprednisolon oder 400 mg Hydrokortison. Dabei ist eine Ansprechrate von 67 % zu erwarten. Die Injektion als Bolus scheint der Dauerperfusion nicht unterlegen zu sein. Ein gut funktionierendes Teamwork zwischen dem behandelnden Gastroenterologen und einem erfahrenen Viszeralchirurgen ist ab Krankenhauseintritt unabdingbar, um den optimalen Zeitpunkt für eine ggf. notwendige Kolektomie nicht zu verpassen.

38 Im Falle einer Resistenz auf intravenös verabreichte Steroide, speziell bei Patienten, die nicht bereits mit Azathioprin behandelt werden, kann intravenös mit Ciclosporin (2 mg/kg KG) begonnen werden. Im Falle eines Ansprechens kann Azathioprin hinzugefügt werden und Ciclosporin in oraler Form als überbrückende Therapie für mindestens 3 weitere Monate fortgeführt werden. Bei schwerkranken CU-Patienten, die auf eine vorherige Therapie mit AZA/6-MP nicht angesprochen haben (fehlende Exitstrategie), kann eine Therapie mit Infliximab (5 mg/kg) in Woche 0, 2, 6 und dann alle 8 Wochen begonnen werden.

39 Im Falle einer Resistenz auf intravenös verabreichte Steroide, speziell bei Patienten, die nicht bereits mit Azathioprin behandelt werden, kann intravenös mit Ciclosporin (2 mg/kg KG) begonnen werden. Im Falle eines Ansprechens kann Azathioprin hinzugefügt werden und Ciclosporin in oraler Form als überbrückende Therapie für mindestens 3 weitere Monate fortgeführt werden. Bei schwerkranken CU-Patienten, die auf eine vorherige Therapie mit AZA/6-MP nicht angesprochen haben (fehlende Exitstrategie), kann eine Therapie mit Infliximab (5 mg/kg) in Woche 0, 2, 6 und dann alle 8 Wochen begonnen werden.

40 Mercaptopurin (6-MP) und Azathioprin (AZA) Die empfohlene Erhaltungsdosis bei CED für AZA ist 2 2,5 mg/kg/tag und für 6-MP 1 1,5 mg/kg/tag. Diese Medikamente werden bei steroidrefraktären oder steroidabhängigen CED-Patienten angewandt. Für beide Medikamente wurde ein steroidsparender Effekt nachgewiesen. In der SONIC-Studie hatten 30 % der 170 MC-Patienten, die mit AZA allein behandelt wurden, eine steroidfreie Remission nach 6 Monaten. Gemäß Literatur sind etwa 9 % der CED-Patienten sind resistent auf Thiopurine, und bei % treten Nebenwirkungen auf.

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42 Methotrexat bei MC Als Alternative zu den Thiopurinen kann Methotrexat in einer Dosis von 25 mg/woche (oral, subkutan oder intramuskulär) verwendet werden. Methotrexat ist eine etablierte Therapie für die Induktion und Erhaltung einer Remission bei MC. Aufgrund der schwankenden intestinalen Absorption sind Injektionen der oralen Verabreichung vorzuziehen.

43 Infliximab bei MC Die SONIC-Studie untersuchte Infliximab kombiniert mit oder ohne Azathioprin doppelblind randomisiert bei 508 Patienten mit moderatem bis schwerem MC, die noch nie mit Biologika oder Immunmodulatoren behandelt wurden. Bei Studienbeginn wurden 27,4 % der MC-Patienten mit systemischen Steroiden behandelt. Die Patienten wurden randomisiert in Azathioprin-Monotherapie, Infliximab- Monotherapie oder Kombinationstherapie mit Infliximab und Azathioprin.

44 Infliximab wurde in einer Dosis von 5 mg/kg in Woche 0, 2, 6 und dann alle 8 Wochen verabreicht. Azathioprin wurde mit 2,5 mg/kg täglich dosiert. Der primäre Studienendpunkt war die steroidfreie klinische Remission in Woche 26. Zu diesem Zeitpunkt erreichten 56,8 % der Patienten unter Kombinationstherapie eine steroidfreie klinische Remission verglichen mit 44,4 % unter Monotherapie mit Infliximab und 30,0 % der Patienten unter Azathioprin alleine.

45 In einer GETAID-Studie wurde der Nutzen einer mit Thiopurinen kombinierten Infliximab-Gabe bei 113 steroidabhängigen MC-Patienten untersucht. Diejenigen mit aktivem MC wurden in 2 Gruppen stratifiziert: AZA/6-MP-Versager und AZA/6-MP-naive Patienten. Die Patienten wurden randomisiert in einen Arm mit Infliximab 5 mg/kg oder Placebo Woche 0, 2 und 6. Alle wurden über 52 Wochen mit einer gleichbleibenden Dosis AZA/6-MP behandelt. Primärer Endpunkt war die steroidfreie klinische Remission (CDAI < 150) in Woche 24.

46 Signifikant mehr Patienten unter Infliximab plus AZA/6-MP erreichten eine steroidfreie klinische Remission in Woche 12 und Woche 24 verglichen mit den Patienten, die AZA-6-MP allein erhielten (Woche 12: 75 % vs. 38 %; Woche 24: 57 % vs. 29 %). Die Autoren folgerten, dass die kombinierte Therapie mit Infliximab plus AZA/6-MP besser wirksam war als die AZA/6-MP-Monotherapie. Eine weitere Indikation für Infliximab stellt die Fistelkomplikation beim MC. Nach dreimaliger Infusion von Infliximab heilten unter der optimalen Dosis von 5 mg/kg KG zunächst 55 % der Fisteln ab, im Vergleich zu nur 13 % in der Kontrollgruppe.

47 Kombinations- immunosupression I In einer ersten randomisierten Studie zur Kombinationsimmunsuppression wurde die Effektivität von Infliximab(3 Infusionen) kombiniert mit Azathioprin gegen Azathioprin alleine bei Pat. mit steroidabhängigem MC verglichen. Diese Arbeit zeigt eine Überlegenheit der Kombinationstherapie nach 24 und 52 Wochen für die vormals Azathioprin-naive Gruppe (63 % vs. 32 % (24 Wochen) bzw. 52 % vs. 32 % (52 Wochen) Remission für die Kombinationstherapie vs. Azathioprin allein.

48 Sonic-Studie In dieser Studie wurden 508 Pat. mit MC randomisiert, Entweder mit Azathioprin, Infliximab oder die Kombinationstherapie zu erhalten. Endpunkt der Studie war die steroidfreie Remission nach 24 Wochen. Die Auswertung nach 24 Wochen zeigt eine Überlegenheit für die Kombinationstherapie (56,8 %) gegenüber Infliximab allein (44,4 %) und Azathioprin allein (30,6 %). Die 1-Jahres-Daten zeigen ein sehr ähnliches Bild im Vergleich der 3 Gruppen (46 % vs. 24 % steroid-freie Remission nach 50 Wochen). Da Azathioprin allein bei fast einem Drittel der Pat. ausreichend war, eine Remission zu erzielen, wäre eine regelhafte Ergänzung von Infliximab eine kostspielige Übertherapie.

49 Exitstrategie- Kombinationimmunsuppression Van Assche und Kollegen untersuchten bei 80 Pat. mit stabiler Remission unter einer Kombination von Infliximab und Immunsupressiva diese Fragestellung, indem sie bei der Hälfte der Pat. die Kombination weiterführten und bei der anderen Hälfte die Immunsupressiva stoppten. In beiden Gruppen benötigte etwa die Hälfte der Pat. im folgendem Jahr zusätzliche Infliximab Gaben, überwiegend wegen erneuter Krankheitsschübe. Bei jedem 4 Pat. musste Infliximab Therapie wegen Wirkungsverlust oder Unverträglichkeit gestoppt werden. Die Autoren folgern, dass bei Weiterführen der Infliximab-Therapie eine Kombination mit Immunsuppressiva für länger als 6 Monate keinen wesentlichen Benefit bringt.

50 Exitstrategien II Stoppt man in dieser Kombinationsimmunsuppression das Infliximab, so stellt sich ein ähnliches Bild dar. 88 % der Pat. konnten bei einem Rückfall nach Fortführung der Monotherapie mit Azathioprin nach 6 Monaten mit einer erneuten Gabe von Infliximab wieder in Remission gebracht werden. Angesichts einer stabilen Remission unter Monotherapie bei der Hälfte der Pat. und den exzellenten Remissionsraten unter erneuter Infliximab-Gabe scheint aller dings der zweite Ansatz mit der alleinigen Fortführung des Azathioprins vorteilhafter, auch weil mit der Option der erneuten Infliximab-Gabe eine suffiziente Rescue - Therapie weiterhin zur Verfügung steht.

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53 Adalimumab in der CLASSIC-I-Studie I In der CLASSIC-I-Studie wurden verschiedene Adalimumab- Dosen mit Placebo verglichen bezüglich der Fähigkeit, eine klinische Remission in einer Kohorte von 229 naiven Anti- TNF-Patienten mit mittelschwerem bis schwerem MC zu erzielen. Die Patienten wurden randomisiert in Arme, die in Woche 0 und 2 subkutan Adalimumab erhielten (Dosis 40 mg/20 mg, 80 mg/40 mg oder 160 mg/80 mg), und Placebo. In der Placebogruppe (n = 25) waren 34 % der Patienten unter Steroiden und 30 % unter Immunmodulatoren (AZA/6- MP oder MTX), verglichen mit 32 % unter Steroiden und 29 % unter Immunmodulatoren in der Verumgruppe.

54 Adalimumab in der CLASSIC-I-Studie II Die höchste Remissionsrate von 36 % (p = 0,001) wurde in der 160 mg/80 mg Gruppe beobachtet im Vergleich zur Placebogruppe mit 12 %. Der Prozentsatz von Patienten ohne Steroide in Woche 4 wurde nicht als Endpunkt in dieser Studie erhoben. Adalimumab in der CHARM-Studie I In der CHARM-Studie erhielten Patienten eine Open-Label- Induktionstherapie mit Adalimumab (80 mg s.c. Woche 0, gefolgt von 40 mg Woche 2).

55 Adalimumab in der CHARM-Studie II In Woche 4 wurden die Patienten anhand des klinischen Ansprechens (definiert als ein Abfall des CDAI > 70 Punkte) eingeteilt und doppelblind randomisiert: Placebo, Adalimumab 40 mg jede 2. Woche oder Adalimumab 40 mg jede Woche bis Woche 56. Endpunkte waren der Prozentsatz an Respondern in klinischer Remission nach 26 und 56 Wochen. Der Prozentsatz an Respondern in Remission war größer in der Gruppe, die jede 2. Woche oder jede Woche 40 mg Adalimumab erhielt, verglichen mit Placebo. Dies sowohl in Woche 26 (40 %, 47 %, verglichen mit 17 %) wie auch in Woche 56 (36 %, 41 %, verglichen mit 12 %). 44 % der Patienten wurden mit Steroiden und 47 % mit Immunmodulatoren behandelt.

56 Adalimumab in der CHARM-Studie III In Woche 26 erreichten folgende Patientengruppen eine steroidfreie Remission: Placebo: 3 %, Adalimumab jede 2. Woche: 35 %, Adalimumab wöchentlich: 30 %. In Woche 56 waren es für Placebo: 6 %, Adalimumab jede 2. Woche: 29 %, Adalimumab wöchentlich: 23 %.

57 Risiken der Therapie mit Anti-TNF- Antikörpern Azathioprin: -Leukopenie mit opportunistischen Infektionen -gesteigerte Lymphomrate Infliximab: -infektiöse Komplikationen -Reaktivierung latenter Tuberkulosen Deshalb obligat vor der Gabe von Infliximab: -Hauttest zum Ausschluss einer latenten Tuberkulose Oder Inteferon-y-ELISA -Rö-Thorax

58 Fazit für die Praxis Für die Erhaltungstherapie bei M. Crohn nach erfolgter Induktion eines Ansprechens bzw. einer klinischen Remission und/oder im Falle einer Steroidresistenz oder Steroidabhängigkeit bei noch aktiver Erkrankung sind Immunmodulatoren (Azathioprin, 6-Mercaptopurin,Methotrexat) oder/und Anti-TNF-Medikamente (Infliximab, Adalimumab, Certolizumab pegol) einzusetzen.

59 Gleiches gilt für Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Colitis ulcerosa (mit ungenügendem Ansprechen auf Aminosalizylate) mit den Ausnahmen, dass Methotrexat bisher nicht für die Behandlung empfohlen werden kann und dass es für Certolizumab pegol noch keine Daten für die UC-Behandlung gibt. Calcineurininhibitoren (Ciclosporin, Tacrolimus) sind effektiv in der Behandlung der therapierefraktären CU, allerdings sind die Langzeitdaten limitiert. Die Wahl der Medikamentenklasse (Immunmodulatoren Anti-TNF oder im Falle der CU Calcineurininhibitoren) hängt u. a. von folgenden Kriterien ab: individuelle Verträglichkeit, klinische Stabilität, Komorbiditäten (z. B. Hepatopathie, Niereninsuffizienz), Patientenwünsche.

60 Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit