Aktueller Stand der Tokolyse

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1 IV. Bayernseminar für Gynäkologie und Geburtshilfe 14. / 15. Dezember 2007 Aktueller Stand der Tokolyse A. Falkert Lehrstuhl für f r Frauenheilkunde und Geburtshilfe der Universität t Regensburg Krankenhaus Barmherzige Brüder - Frauenklinik St. Hedwig

2 Inzidenz der Frühgeburtlichkeit Australien 5-6 % Frankreich 5-6 % Dänemark 6-7 % Deutschland 6-8 % UK 7 % Bayern 7,4 % Norwegen 8-9 % Kanada 8-10 % USA % (Afroamerikaner: 18 %) Zimbabwe % Indien % Quelle: OECD / BAQ 2005

3 Frühgeburtlichkeit - Ursachen 1. Infektionen lokal / systemisch 2. Uteroplazentare Pathologien Plazentainsuffizienz deciduale Einblutungen Myome / Uterusfehlbildungen 3. Mechan. Überdehnung Mehrlingsschwangerschaft Polyhydramnie 4. Weitere Faktoren Stress Nikotinabusus Sozioökonom. Status Psychosozialer Hintergrund Kindliche Fehlbildungen 5. Iatrogen (ca. 30 % d.f.) vorzeitige Beendigung der Schwangerschaft aus mütterl. m bzw. kindl. Indikation

4 Ätiologie der Frühgeburtlichkeit Infektion Hypoxie Blutungen Stress mechan. Beanspruchung Proinflammatorisch IL-4 IL-6 IL-8 IL-12 TNF-α Aktivierung von Zytokinen / Chemokinen CRH-Ausschüttung Antiinflammatorisch IL-2 IL-10 IL-13 TGF-ß sil-6r Umbau der Extrazellulären Matrix Zervixreifung Blasensprung Plazentaablösung Steigerung der PG-Synthese Anstieg der Prostaglandine im Fruchtwasser und Serum direkte Wehenauslösung

5 Tokolytika Pharmakolog. Hintergrund β-mimetika Atosiban β Rezeptor NO- Donatoren cgmp G-Protein camp Oxytocinrezeptor X G-Protein Progesteron??? Myosinkinase Inositol -1,4,5 - trisphosphat / Diaglycerin X PG-Rezeptor PG-Synthese (Decidua) Mg 2+ X Ca 2+ Ca 2+ Ca 2+ Ca 2+ Ca 2+ Prostaglandinsynthesehemmer Sarkoplasmatisches Retikulum Ca 2+ Ca 2+ Ca 2+ X Mg 2+ Calciumkanäle le Calciumantagonisten

6 Level of evidence Ia Ib IIa IIb III IV Metaanalyse mehrerer randomisiert kontrollierter Studien mind. eine randomisiert kontrollierte Studie mind. eine gut konzipierte kontrollierte Studie mind. eine gut konzipierte experimentelle Studie gut konzipierte retrospektive Beobachtungen, Fall-Kontrollstudien Expertenmeinung Empfehlungsgrad A B C Level of evidence Ia / Ib Level of evidence IIa / IIb / III Level of evidence IV

7 β-sympathikomimetika Wirkungsweise: Bindung an β-adrenerge membranständige Rezeptoren Erhöhung von intrazelluärem camp / Hemmung der Myosinkinase Relaxation der glatten Muskelzellen Evidenz: Ia am besten untersuchte Substanzgruppe Prolongation der Schwangerschaft um h (vgl. Plazebo) jedoch keine signifikante Verbesserung der perinatalen Mortalität (Anotayanonth S et al, Cochrane Review 2004; n = 1320) Dosierung: Beispiel Fenoterol (Partusisten ) Bolustokolyse (3-5 µg alle 3 min, Reduzierung nach 6-12 Std.) Kontinuierliche i.v.-applikation (max. 4 µg/min)

8 β-sympathikomimetika - Nebenwirkungen Mutter: Palpitationen % Tremor 40 % Kopfschmerzen 23 % Übelkeit 20 % Thoraxschmerzen 10 % Lungenödem ca. 1 : 425 Fälle Cave: Flüssigkeitsrestriktion (v.a. in den ersten 48 h) Fetus: Hypoglykämien Tachykardien (reversible) kardiale Septumhypertrophie Kontraindikationen: maternale Herzkrankheit, Hypertonie, Hyperthyreose, schwere Anämie, Diabetes mellitus (relativ)

9 Oxytocinrezeptorantagonisten Wirkungsweise: Evidenz: Ia kompetitive nicht-selektive Hemmung des Oxytocin-Rezeptors und des Arginin-Vasopressin-Rezeptors vergleichbare Effektivität wie β-mimetika (Kriterium: Prolongation der Schwangerschaft um Std.) deutlich weniger Nebenwirkungen als β-mimetika keine Verbesserung des neonatalen outcome (vgl. Placebo) erhöhte Rate an kindl. Morbidität bei Anwendung < 28 kpl. SSW? * (Papatsonis D et al, Cochrane Review 2005, n = 1695) Dosierung: Atosiban (Tractocile ) Akuttokolyse mit 6,75 mg i.v. über 1 min Erhaltungsdosis: 18 mg/h während der ersten 3 Std. 6 mg/h für weitere 45 Std. * Romero R et al, Obstet Gynecol 2000

10 Atosiban - Nebenwirkungen Mutter: Übelkeit 12 % Kopfschmerzen 10 % Erbrechen 7 % Tachykardie 6 % Palpitationen < 5 % Hypotonie 3 % Fetus: Problematik: keine Nebenwirkungen publiziert Abschwächung der neuroprotektiven Wirkung des Oxytocins? * hohe Therapiekosten (ca für 48 Std.) bislang keine Zulassung durch die FDA (USA) kritischer Einsatz bei: eröffnetem Muttermund Mehrlingsschwangerschaften < 28 kpl. SSW, V.a. Chorioamnionitis * Tyzio R et al, Science 2006

11 Kalziumkanalblocker Wirkungsweise: Evidenz: Ia Dosierung: Cave: off-label-use Blockade der membranständigen Ca-Kanäle Hemmung der Ca 2+ -Freisetzung aus dem ER bessere Effektivität als β-mimetika und Atosiban (Kriterium: Prolongation der Schwangerschaft um 7 Tage, RR 0.76) weniger Nebenwirkungen (Mutter) Geringere Morbidität bei Frühgeborenen (RDS: RR 0.63, IVH: RR 0.59, NEC: RR 0.21) (King JF et al, Cochrane Review 2003, n = 1029) am Beispiel Nifedipin (Akuttokolyse mit 10 mg oral) einschleichende Dosierung mit 3 x 10 mg (Retardpräparat) Erhaltungsdosis 3 x 20 mg bis zu 3 x 30 mg (Retardpräparat) engmaschige RR-Kontrollen in den ersten 48 Std.

12 Kalziumkanalblocker - Nebenwirkungen Mutter: Kopfschmerzen Flush Übelkeit / Erbrechen Palpitationen Benommenheit Hypotonie Fetus: bisher keine Hinweise für teratogene Potenz keine schwerwiegenden fetalen Nebenwirkungen bekannt möglicherweise transienter Abfall der O 2 -Sättigung bei mütterl. Blutdruckabfall ( => Retardpräparate bevorzugen) Kontraindikationen: kein gleichzeitiger Einsatz mit Magnesium i.v.! keine Anwendung bei präexistener Hypotonie, bek. kardialer Dysfunktion

13 Prostaglandinsynthesehemmer Wirkungsweise: Hemmung von COX-1 und/oder COX-2 Dämpfung der inflammatorischen Reaktion Evidenz: Ib vergleichbare Effektivität wie β-mimetika längste klinische Erfahrung mit Indometacin signifikante Prolongation der Schwangerschaft signifikante Reduzierung der Frühgeburtlichkeit (King J et al, Cochrane Review 2005, n = 713) Dosierung: Cave: off-label-use Beispiel Indometacin (Amuno supp.) initial 2-3 x 100 mg/d über 48 Std. Erhaltungsdosis 2 x 50 mg/d (Fortführung über max. 5-6 Tage) Engmaschige dopplersonographische Kontrollen (D. arteriosus)

14 Prostaglandinsynthesehemmer - Nebenwirkungen Mutter: Fetus: Übelkeit/Erbrechen Magen-Darm-Ulcera Allergische Reaktionen Thrombozytenaggregationshemmung Verminderte Nierenperfusion (reversibler) Verschluß des Ductus arteriosus Verminderte Nierenperfusion => Oligohydramnie Einzelfälle: pulmonale Hypertension postnatal Einzelfälle: persist. Ductus arteriosus postnatal gehäuftes Auftreten NEC / IVH postnatal??? Aktuelle Empfehlungen (2007): Anwendung von Indometacin nur unter Studienbedingungen, Anwendungsdauer so kurz wie möglich, Verwendung nur < 30 kpl. SSW

15 Ductus arteriosus Botalli Lokalisation und Messeinstellung ^df Abb.: Sobotta Atlas der Anantomie des Menschen, Bd.II

16 Magnesium Wirkungsweise: Evidenz: Ib Verdrängung von Ca 2+ an den membranständigen Ca-Kanäle direkte Hemmung der Myosinkinase kein klinisch relevanter tokolytischer Effekt (gleich Wirksamkeit wie Placebo) evtl. neuroprotektive Wirkung bei geringer Dosierung Höhere Kindersterblichkeit und Rate an Zerebralparesen bei intravenöser Hochdosistherapie während der Schwangerschaft* (Crowther CA et al, Cochrane Review 2002, n = 881) Dosierung: Mg 2+ SO 4 Akuttokolyse mit 4-6 g über 30 min Erhaltungsdosis: 2-4 g / h oral: mg / d *Mittendorf R et al, J Perinat 2006

17 Magnesium - Nebenwirkungen Mutter: Reflexabschwächung Flush Übelkeit / Erbrechen Kopfschmerzen Schwäche / Abgeschlagenheit Atemdepression Fetus: in hoher Dosierung (i.v.): neurolog. Spätschäden / Mortalität Kontraindikationen: kein gleichzeitiger i.v. - Einsatz mit Kalziumkanalblockern (Beeinträchtigung der Myokardfunktion bis hin zum Herzstillstand)

18 NO-Donatoren Wirkungsweise: Evidenz: Ia Dosierung: Cave: off-label-use Stimulation der Guanylatcyclase, erhöhte cgmp-freisetzung Inaktivierung der Myosinkinase verstärkter Ca 2+ - Ausstrom aus der Muskelzelle geringere Effektivität als β-mimetika (Kriterium: Prolongation der Schwangerschaft um 48 Std.) keine signifikante Prolongation der SS im Vgl. zu Placebo Problem: unzureichende Datenlage (Duckitt K et al, Cochrane Review 2002, n = 466) am Beispiel Nitroglycerin Aktuttokolyse mit µg i.v. Erhaltungsdosis: mg / d (transdermal)

19 NO-Donatoren - Nebenwirkungen Mutter: starke Kopfschmerzen (führt in 25 % d.f. zum Therapieabbruch) Flush Muskelschmerzen Kontaktdermatitis Hypotonie / orthostat. Dysregulation Fetus: bisher keine Hinweise für teratogene Potenz keine schwerwiegenden fetalen Nebenwirkungen bekannt möglicherweise transienter Abfall der O 2 -Sättigung bei mütterl. Blutdruckabfall ( => transdermales Präparat bevorzugen) Kontraindikationen: präexistene Hyptonie, bek. kardiale Dysfunktion

20 Beschriebene Wirkungsmechanismen: Progesteron??? - Hemmung der Corticotropin Releasing Hormone (CRH) - Synthese - Unterdrückung von Ausbildung und Funktion der gap junctions - Hemmung membranständiger ndiger kontraktionsfördernder rdernder Rezeptoren - Vermehrung und Wirkungsverstärkung der β-adrenergen Rezeptoren O`Brien JM et al, Ultrasound Obstet Gynecol 2007 (n = 611) Tägliche Applikation von Progesteron Vaginal-Gel (90 mg) führt f zu keiner signifikanten Reduktion von Frühgeburten 32 kpl. SSW (10,0 vs. 11,3 %) im Risikokollektiv Da Fonseca EB et al, NEJM 2007 (n = 413) Tägliche Applikation von Progesteron Vaginal-Gel (200 mg) führt f zu einer signifikanten Reduktion von Frühgeburten < 34 kpl. SSW (19,2 vs. 34,4 %) bei Schwangeren mit einer sonographischen Restcervixlänge 15 mm Meis PJ et al, NEJM 2003 (n = 463) Wöchentliche intramuskuläre re Injektionen von Progesteron (250 mg) führen f zu einer signifikanten Reduktion von Frühgeburten 32 kpl. SSW (11,4 vs. 19,6 %) im Risikokollektiv

21 Mögliche Wirkungsmechanismen: Antibiotika??? - Systemische Bekämpfung einer einer (subklinischen) bakteriellen Infektion - Unterdrückung der Zytokinausschüttung ttung / Hemmung der WTK - Verbesserung der kindlichen Frühmorbidit hmorbidität t (bei intrauteriner Infektion) King J, Flenady V (Cochrane Review 2002, n = 7428) Signifikante Reduktion mütterlicher m Infektionen Kein Benefit hinsichtlich Schwangerschaftsprolongation bzw. kindlicher Frühmorbidit hmorbidität bei vorzeitigen Wehen und stehender Fruchtblase Trend: erhöhte hte Neugeborenensterblichkeit in der Verumgruppe McDonald HM, Brocklehurst P, Gordon A (Cochrane Review 2007, n = 5888) Effektive Behandlung der bakteriellen Vaginose während w der Schwangerschaft Keine signifikante Reduktion der Frühgeburten < 37 kpl. SSW Trend: antibiot. Therapie bei BV < 20 kpl. SSW kann evtl. Frühgeburtsrate senken

22 Bettruhe / Hospitalisierung??? Sosa C et al, Cochrane Review 2004 (n = 1266) Strenge Bettruhe vs. Frühe Mobilisation - leichte Erhöhung der uteroplazentaren Durchblutung / Geburtsgewicht - keine Beeinflussung des Frühgeburtsrisikos (7.9 vs. 8.5 %) Yost NP et al, Obstet Gynecol 2005 (n = 101) Ambulante Weiterbetreuung nach Akutversorgung (Tokolyse, RDS- Prophylaxe) vs. stationärer Weiterbetreuung - Keine Unterschiede hinsichtlich Geburten 36 kpl. SSW (28 vs. 29 %) Schlussfolgerung: Ambulante Weiterbetreuung äquieffektiv hinsichtlich SS-Prolongation Bettruhe nur in Ausnahmefällen indiziert Unklar: Abschalten von Stressoren durch Hospitalisierung?

23 Tokolytika ökonomische Aspekte Medikament Kosten Tagesbedarf ( )( Partusisten i.v. (β-mimetikum)( Nifehexal ret. Tbl. (Ca-Kanalblocker) 0,5-1 Tractocile i.v.(oxytocinrezeptorantagonist) 400 Indometacin-ratiopharm supp. (COX-Inhibitor) 0,5-1 = zugelassenes Medikament = off-label-use

24 Off-label-use Rechtliche Aspekte Dem Arzt ist im Rahmen der sogenannten Therapiefreiheit die Anwendung nichtzugelassener Arzneimittel gestattet Aber: Es besteht keine Gefährdungshaftung durch den Hersteller Es besteht keine Leistungspflicht der GKV (BSozG 2002)* Es besteht kein Deckungsschutz durch die Berufshaftpflicht* Ausnahmen*: Behandlung einer schwerwiegenden (lebensbedrohlichen) Krankheit + keine vertretbare andere Behandlungsalternative verfügbar + Konsens in einschlägigen Fachkreisen hinsichtlich Nutzen des Medikaments Empfehlung: Ausführliche Information der Patientin hinsichtlich mögl. m Nebenwirkungen Einholung einer Einverständniserkl ndniserklärung rung in schriftlicher Form Zumindest Dokumentation der Aufklärung / Einverständnis ndnis der Patientin

25 Empfohlenes Vorgehen bei vorzeitigen Wehen zwischen 24+0 und 33+6 SSW* - I Diagnostik: Vaginale Untersuchung incl. ph-messung, bakt. Abstrich Sonographische Untersuchung (Fetus, Plazentasitz, FW-Menge, Cx-Länge) CTG-Kontrolle Indikationen zur medikamentösen Tokolyse (stat. Therapie): Schmerzhafte Kontraktionen > 30s und/oder Wehenfrequenz > 6 / Std. muttermundswirksame WTK (path. Tastbefund / VagSono: Zervixlänge < 25 mm) Es gibt kein First-Line Line-Tokolytikum, als äqueffektiv gelten derzeit: Calcium-Kanalblocker (z.b. Nifedipin) β-mimetika (z.b. Fenoterol) Oxytocinrezeptorantagonisten (z.b. Atosiban) Indometacin (Studienbedingungen < 30 kpl. SSW, Cave: kindl. Nebenwirkungen) *Aktuelle Leitlinie DGGG, Stand 6/2006

26 Empfohlenes Vorgehen bei vorzeitigen Wehen zwischen 24+0 und 33+6 SSW* - II Ziele der Tokolysetherapie: Komplettierung der RDS-Prophylaxe (2 x 12 mg Celestan i.m. über 24 Std.) In-utero-Verlegung an ein Perinatalzentrum Dauer der Tokolysetherapie: bis zum Abschluß der RDS-Prophylaxe, länger als 48 Std. nur in Ausnahmefällen Kein Wirkungsnachweis für orale (Langzeit-)Tokolyse mit Fenoterol/Magnesium Additive Maßnahmen: Relative Bettruhe, Antibiose bei nachgewiesener Infektion (antibiogrammgerecht), engmaschiges fetales Monitoring (CTG/Sono) Kontraindikationen der Tokolysetherapie: Floride Chorioamnionitis/mütterl. Infektion, starke vaginale Blutungen, schwere Präeklampsie, vorz. BSP > 30 kpl. SSW nach abgeschlossener RDS-Prophlyaxe *Aktuelle Leitlinie DGGG, Stand 6/2006

27 Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit!