Tokolyse Aktueller Stand für Klinik und Praxis S. Seeger

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1 Tokolyse Aktueller Stand für Klinik und Praxis S. Seeger KH St. Elisabeth und St. Barbara Halle (Saale) Perinatalzentrum Level I

2 Aktueller Stand? Altes Ägypten: Verhinderung der Frühgeburt durch Verknotung der Haare Hortus sanitas (1497): der Exacontalitus ist ein farbenprächtiger Edelstein sehr wirksam zur Verhinderung einer Frühgeburt. Tokolyse Aktueller Stand, Sven Seeger, Perinatalzentrum KH St. Elisabeth und St. Barbara Halle (Saale) 2

3 Inzidenz der Frühgeburt Inzidenz der FG-Rate in westeuropäischen Ländern konstant 7-8% (EFCNI EU Benchmark report 2009/10) BQS 2012 Tokolyse Aktueller Stand, Sven Seeger, Perinatalzentrum KH St. Elisabeth und St. Barbara Halle (Saale) 3

4 Mortalität stationär aufgenommener Frühgeborener mit einem Geburtsgewicht unter 1500 Gramm in Abhängigkeit vom Gestationsalter, (n=2408, Deutschland ) Zunahme pro Tag [%] Perinatale Mortalität bei FG SSW Überlebenswahrscheinlichkeit nach Jorch Tokolyse Aktueller Stand, Sven Seeger, Perinatalzentrum KH St. Elisabeth und St. Barbara Halle (Saale) 4

5 Infektion aszendierend oder systemisch Chorioamnionitis Plazentationsstörung Uteroplazentare Vaskulopathie Präeklampsie Plazenta praevia Abruptio placentae Vorzeitige Wehen Vorzeitiger Blasensprung Vorzeitig induziere Schwangerschaftsbeendigung Mehrlings schwanger schaften Fetale Pathologie Fehlbildungen Genetische Defekte Alloimunopathien Uterine Pathologie Fehlbildungen Myome Zervixinsuffizienz Tokolyse Aktueller Stand, Sven Seeger, Perinatalzentrum KH St. Elisabeth und St. Barbara Halle (Saale) 5

6 Fakten zu vorzeitigen Wehen Bei 50% der Frühgeburten sind vorzeitige Wehen (VWT) beteiligt Weniger als 10% der Frauen mit VWT haben eine Entbindung innerhalb 7 Tage 50% der Frauen, die eine stationären Aufenthalt wegen VWT hatten, haben eine Geburt am Termin Tokolyse Aktueller Stand 2011, Sven Seeger, Perinatalzentrum KH St. Elisabeth und St. Barbara Halle (Saale) 6

7 Indikation zur Tokolyse Vorz. <34 v.ssw Wehen (schmerzhaft, palpabel, >30 sec, >3/10 min) die zervixwirksam sind, d.h Verkürzung der funktionellen Zervixlänge < 20 mm und / oder Muttermunderweiterung stat. Einweisung wegen vorz. Wehen bei 29+2 v.ssw, MM-Befund: Portio 50%, zentriert, weich, innerer MM straff für 2 Finger straff durchgänging Tokolyse Aktueller Stand, Sven Seeger, Perinatalzentrum KH St. Elisabeth und St. Barbara Halle (Saale) 7

8 Indikation zur Tokolyse Vorz. <34 v.ssw Wehen (schmerzhaft, palpabel, >30 sec, >3/10 min) die zervixwirksam sind Verkürzung der funktionellen Zervixlänge und / oder Muttermunderweiterung Tokolyse Aktueller Stand, Sven Seeger, Perinatalzentrum KH St. Elisabeth und St. Barbara Halle (Saale) 8

9 Prädiktiver Wert der verkürzten Zervix Die verkürzte Zervix geht mit dem Risiko der Frühgeburt einher (Venditelli 2000), EL IIIB Quelle: R. Axt-Fliedner et al, Gynäkologe 2005, 38: Iams et al 1996 Taipale 1998 Anzahl Frauen Endpkt. FG (SSW) FG am Endpkt. (%) Messung Cx-Länge (SSW) Cut-Off Cx-Länge (mm) (%) Verblindung Sensitivität Spezifität 2531 Nein <35 3, ,3 92,2 17,8 97, Ja <35 0, (%) PPV (%) NPV (%) Abb. Zervixparameter nach Gomez 9

10 Indikation zur Tokolyse Keine Tokolyse ohne begleitende Infektionsdiagnostik! Bei Anhalt für vaginale Infektion immer Therapie! Keine Tokolyse bei (V.a.) fetale Infektion! Tokolyse Aktueller Stand, Sven Seeger, Perinatalzentrum KH St. Elisabeth und St. Barbara Halle (Saale) 10

11 Testverfahren für FG-Risiko als Entscheidungshilfe Test auf phosphoryliertes IGFBP-1 (Actim partus ) NPV 82-98% für FG innerhalb von 7d 92% für FG innerhalb von 14d Test auf Fibronektin NPV 99% für FG innerhalb 14d Tokolyse Aktueller Stand 2011, Sven Seeger, Perinatalzentrum KH St. Elisabeth und St. Barbara Halle (Saale) 11

12 Die Anwendung von Tokolytika (Betasympathomimetika, Atosiban, Nifedipin, Indomethacin) verlängert die Schwangerschaft gegenüber Placebo signifikant um 2-7 Tage, jedoch ohne Einfluss auf die Perinatale Morbidität. Gyetvai et al 1999 EL Ia Es ist gesichert, dass die Lungenreifeinduktion mit Betamethason (2x12mg) im Zeitraum v.ssw die perinatale Morbidität und Mortalität signifikant reduziert. Crowter 2000 EL Ia Kernziel der Tokolyse Abschluss der Lungenreifeinduktion Tokolyse Aktueller Stand, Sven Seeger, Perinatalzentrum KH St. Elisabeth und St. Barbara Halle (Saale) 12

13 Ziel der Tokolyse Verzögerung einer Frühgeburt zur Erreichung der LRI Verzögerung einer Frühgeburt bis zur Verlegung in ein PNZ Überbrückende Tokolyse, bis zum spontanen Sistieren sekundärer VWT nach Beseitigung des Focus (z.b. PN) Tokolyse Aktueller Stand 2011, Sven Seeger, Perinatalzentrum KH St. Elisabeth und St. Barbara Halle (Saale) 13

14 Tokolyse Aktueller Stand 2011, Sven Seeger, Perinatalzentrum KH St. Elisabeth und St. Barbara Halle (Saale) 14

15 Gebräuchliche Tokolytika Quelle: AWMF Leitlinie Wehenhemmung 2008 Tokolyse Aktueller Stand, Sven Seeger, Perinatalzentrum KH St. Elisabeth und St. Barbara Halle (Saale) 15

16 Tokolyse Aktueller Stand, Sven Seeger, Perinatalzentrum KH St. Elisabeth und St. Barbara Halle (Saale) 16

17 Tokolyseeffekt 48 Std.? Tokolyse Aktueller Stand, Sven Seeger, Perinatalzentrum KH St. Elisabeth und St. Barbara Halle (Saale) 17

18 Tokolyseeffekt bis 7 Tage? Tokolyse Aktueller Stand, Sven Seeger, Perinatalzentrum KH St. Elisabeth und St. Barbara Halle (Saale) 18

19 Indikation zur Tokolyse ACOG-Empfehlung: Nur Frauen, bei denen eine Verzögerung der Entbindung um 48 Stunden einen Vorteil für den Fetus erwarten lässt, sollten eine medikamentöse Tokolyse erhalten. Tokolyse Aktueller Stand 2011, Sven Seeger, Perinatalzentrum KH St. Elisabeth und St. Barbara Halle (Saale) 19

20 Dauer der Tokolyse Eine Dauertokolyse über 48 Std. hinaus ist in der klinischen Routine nicht indiziert. EL IIa Erhaltungstokolyse lt. Cochrane nur für Nifedipin (37d vs. 33d) bewiesen (underpowerd) Gaunekar et al Atosiban subcutan als Erhaltungsdosis bringt Prolongation 33 vs. 27d in Placebogruppe. Valenzuela 2000 Tokolyse Aktueller Stand, Sven Seeger, Perinatalzentrum KH St. Elisabeth und St. Barbara Halle (Saale) 20

21 Tokolyse Neonatal. Outcome? Tokolyse Aktueller Stand, Sven Seeger, Perinatalzentrum KH St. Elisabeth und St. Barbara Halle (Saale) 21

22 Beta-Sympathikomimetika Feneterol (Partusisten ), Ritodrin (USA) Äquieffizenz zu Atosiban! Höheres NW-Potenzial als Atosiban und Nifedipin NW geringer mit Bolustokolyse (Spätling et al. 1989) Nur als Bolustokolyse verwenden! (meine subjektive Meinung) Tachyphylaxie Tokolyse Aktueller Stand, Sven Seeger, Perinatalzentrum KH St. Elisabeth und St. Barbara Halle (Saale) 22

23 Beta-Sympathikomimetika NW maternal Kardiale Arrhythmie Tachycardie, Herzklopfen Hypotension Myokard. Ischämien Periphere Vasodilation Lungenödem (1:425) Hyperglykämie Hypokalzämie Tremor Zentrale Vasospasmen Störung Schilddrüse NW fetal Kardiale Arrhythmie Tachycardie Myocardiale Ischämie Periphere Vasodilation Septumhypertrohie Hyperbilirubin Hyperglykämie Hypokalzämie Intravent. Blutung (?) Niereninsuffizienz Tokolyse Aktueller Stand, Sven Seeger, Perinatalzentrum KH St. Elisabeth und St. Barbara Halle (Saale) 23

24 Kurzwirksame Beta-Agonisten für geburtshilfliche Indikationen -einschließlich Partusisten (Fenoterol): Wichtige Einschränkungen zur Anwendung! Tokolyse Aktueller Stand 2011, Sven Seeger, Perinatalzentrum KH St. Elisabeth und St. Barbara Halle (Saale) 24

25 Zusammenfassung Rote Handbrief (1) Oral und rektal anzuwendende Betasympathomimetike (SABAs) dürfen NICHT mehr in geburtshilflichen Indikationen angewendet werden. SABAs werden mit schwerwiegenden, manchmal letalen, kardiovaskulären Nebenwirkungen bei der Mutter und dem Fötus/Neugeborenen assoziiert. Tokolyse Aktueller Stand, Sven Seeger, Perinatalzentrum KH St. Elisabeth und St. Barbara Halle (Saale) 25

26 Zusammenfassung Rote Handbrief (2) Die Anwendung parenteraler SABAs*) ist in allen zugelassenen geburtshilflichen Indikationen auf maximal 48 Stunden unter Kontrolle eines Facharztes zu begrenzen: Hemmung vorzeitiger Wehen zwischen der 22. und 37. Schwangerschaftswoche Äußere Wendung des Fötus aus der Beckenendlage Notfallanwendung gemäß den zugelassenen Indikationen für Partusisten intrapartal (siehe Fachinformation) *) kurzwirksamer Beta-Agonisten/Beta-2-Sympathomimetika (SABAs) Tokolyse Aktueller Stand, Sven Seeger, Perinatalzentrum KH St. Elisabeth und St. Barbara Halle (Saale) 26

27 Zusammenfassung Rote Handbrief (3) Um jedoch das Risiko für die Mutter und den Fötus zu minimieren und zu kontrollieren, hat der PRAC außerdem empfohlen, die Wehenhemmung nach entsprechender Voruntersuchung und unter Patientenüberwachung durchzuführen. Insbesondere müssen Mutter und Fötus kontinuierlich überwacht werden, um das frühe Auftreten von kardiovaskulären Ereignissen zu identifizieren und das Risiko schwerwiegender kardiovaskulärer Ereignisse weiter zu minimieren. Tokolyse Aktueller Stand, Sven Seeger, Perinatalzentrum KH St. Elisabeth und St. Barbara Halle (Saale) 27

28 Frequenz % Oxytocin-Antagonisten - Atosiban Äquieffizenz zu Betasympatikomimetika, Geringeres NW-Profil im Vgl. zu anderen Tokolytika (Papatsonis et al., Cochrane Review 2005) NW immer im Vgl. zur kontinuierlichen Gabe von Betamimetika publiziert Hohe Therapiekosten: 921 First line Österreich Keine FDA-Zulassung in USA! Follow up: : >12 Monate mehr kindl. Todesfälle (Romero et al. 2000) Tokolyse Aktueller Stand, Sven Seeger, Perinatalzentrum KH St. Elisabeth und St. Barbara Halle (Saale) 75, Brustschmerz Dyspnoe Palpitation Tachykardie Tremor Hyperglykämie Hypokalämie Brechreiz Kopfschmerz Nausea Schwindel Tractocile Mimetika Plazebo 28

29 PG-Synthesehemmer - Indomethacin ( first line in Kanada) Tokolyticum der 1.Wahl < 32 SSW bzgl. Effizienz und mat. NW (Metaanalyse; Haas et al 2009) Prinzip: COX 2 Hemmung PG-Synthesehemmung Fetale NW: Verschluss Ductus arteriosus, fetale Anurie, renale mikrozyst. Läsionen, NEC bei >48 Std. und > 32 SSW Anwendung nur <32 SSW und < 48 Std! Dosierung: oral/rectal initial mg; 25 mg alle 4-6 Std. Tokolyse Aktueller Stand, Sven Seeger, Perinatalzentrum KH St. Elisabeth und St. Barbara Halle (Saale) 29

30 PG-Synthesehemmer - Indomethacin ( first line in Kanada) Maternale NW: Nausea, Erbrechen, Schwindel Kontraind.: > 32. SSW gastrointest. Ulcera, Asthma, Koronarerkrankungen, fetale Nieren/Herzanomalie, Oligohydramnion King J; Flenady V; Cole S; Thornton S. Cyclo-oxygenase (COX) inhibitors for treating preterm labour. Cochrane Database Syst Rev 2005;(2):CD Tokolyse Aktueller Stand, Sven Seeger, Perinatalzentrum KH St. Elisabeth und St. Barbara Halle (Saale) 30

31 Ca-Antagonisten Vgl. der Effizienz von Ca-Antagonisten vs. Betasympathomimetika bzgl. der Tokolyseeffizienz über 7 Tageszeitraum 13 Studien (1.000 Patn.) (uptodate 2014) Ca-Antagonisten RR 0,82, 95%CI 0,70-0,97; 37 vs. 45 % jedoch binnen 48 Std. kein Unterschied der Effizienz Tokolyse Aktueller Stand 2011, Sven Seeger, Perinatalzentrum KH St. Elisabeth und St. Barbara Halle (Saale) 31

32 Ca-Antagonist - Nifedipin ( first line in England) Loading dose: 10 mg oral alle 20 min 4 Dosen Erhalt.dosis: 20 mg oral alle 4-8 h oder Nifedipin retard (2-3 Appl., max. 160 mg /d) Kontraind.: bekannte Überempfindlichkeit linksventrikuläre Dysfunktion NW fetal: keine erhebliche teratogene Potenz (Spielmann/Schäfer) NW mat.: Übelkeit, Flush, Kopfschmerz (nicht mit Magnesium i.v. zusammen = neuromuskul. Blockade) Tokolyse Aktueller Stand, Sven Seeger, Perinatalzentrum KH St. Elisabeth und St. Barbara Halle (Saale) 32

33 Ca-Antagonist - Nifedipin ( first line in England) Orale Applikation Billig (4 /d) Vorteil gegenüber B-Mimetika Tokolyt. Effekt Neonat. Morbidität RDS-Rate Mat. NW-Rate Therapieabbrüche Keine Nachteile für uteroplaz. Durchblutung Weltweit keine Zulassung (off label use) Optimale Dosis? Keine plazebokontroll. Studie Sicherheitsprofil unklar keine Langzeituntersuchung beim Kind Tokolyse Aktueller Stand, Sven Seeger, Perinatalzentrum KH St. Elisabeth und St. Barbara Halle (Saale) 33

34 NO-Donatoren Prof. E. Schleußner Wirkprinzip: aktivieren zyklisches Guanosinmonophosphat (cgmp) welches zur Relaxation der glatten Muskulatur führt Dosis: mg Pflaster / 24 Std. NW: Kopfschmerz 30-70% Kontraind.: Hypotonie, Muskelschmerz Zulassung: Anwendung lt. Cochrane und lt. Leitlinie noch nicht generell empfohlen Tokolyse Aktueller Stand, Sven Seeger, Perinatalzentrum KH St. Elisabeth und St. Barbara Halle (Saale) 34

35 Magnesiumsulfat intravenös Cochrane Review Crowther CA, Hiller JE, Doyle LW randomisierte Studien mit Patientinnen Patienten RR (95% CI) Geburt < 48h 881 0,85 (0,58-1,25) Frühgeburt < 34 SSW 80 0,82 (0,45-1,50) Frühgeburt < 37 SSW 424 0,91 (0,75-1,11) Ø RDS 437 1,12 (0,99-1,27) Perinatale Mortalität 727 2,82 (1,20-6,62) Cerebralparese mit 18 Mo 99 0,14 (0,01-2,60)?! Tokolyse Aktueller Stand, Sven Seeger, Perinatalzentrum KH St. Elisabeth und St. Barbara Halle (Saale) 35

36 Magnesiumsulfat reduziert ICP-Risiko vgl. Frauenarzt 1/2011 Metaanalyse 2009: Studien mit neuroprot. Ziel: Risiko Mortalität RR 0,95 Risiko ICP RR 0,71 grobe motor. Dysfunktion RR 0,61 Risko komb. ICP + Mortalität RR 0.85 Number Need to Treat: < 28 SSW : 29 Schwangere > 28 SSW : 265 Schwangere Tokolyse Aktueller Stand, Sven Seeger, Perinatalzentrum KH St. Elisabeth und St. Barbara Halle (Saale) 36

37 Magnesiumsulfat reduziert ICP-Risiko vgl. Frauenarzt 1/2011 Therapeutische Konsequenz (?): Nicht zur Tokolyse sondern zur Neuroprotektion < 32 v.ssw 4 g intitial i.v.; ED 1g/h über 24 Std.; <28g Tokolyse Aktueller Stand, Sven Seeger, Perinatalzentrum KH St. Elisabeth und St. Barbara Halle (Saale) 37

38 Orale Tokolyse? Mit Indomethacin und Nifedipin stehen international etablierte off label use Tokolytica zur Verfügung Intensivierte Überwachung von Mutter und Kind erforderlich, Langzeitfolgen unzureichend untersucht Partusisten oral und Magnesium oral haben keinen tokolytischen Effekt Fenoterol HWZ 22 min Tokolyse Aktueller Stand, Sven Seeger, Perinatalzentrum KH St. Elisabeth und St. Barbara Halle (Saale) 38

39 Individualisierte Tokolyse Bei frühen vorzeitigen Wehen < 28 v.ssw oft bakterielle Vaginose, Cervizitis und Chorioamnionitis Myometraner Tokolyseansatz Antiinflammatorischer, d.h. kausaler Ansatz (?) Tokolyse mit COX-2-Hemmern als first line? Kombination mit Magnesium-Sulfat zur Neuroprotektion? Keine ausreichende Studienlage für diese Aussage! Tokolyse Aktueller Stand, Sven Seeger, Perinatalzentrum KH St. Elisabeth und St. Barbara Halle (Saale) 39

40 Additive Maßnahmen Verlegung in utero in PNZ Lungenreifeinduktion mit Betamethason Fetale Überwachung (CTG, US, Doppler) Körperliche Schonung Keine Evidenz für Vorteil absoluter Bettruhe Keine Evidenz für maternale Sedierung Progesteron nur evident bei asympt. Patn. mit Frühgeburtsrisiko (Sanchez-Ramos et al 2005) und nicht bei sympt. Patn. (Meis et al 2004) Tokolyse Aktueller Stand, Sven Seeger, Perinatalzentrum KH St. Elisabeth und St. Barbara Halle (Saale) 40

41 Zusammenfassung 1. Betasymtatikomimetika, Oxytocinantagonisten, Kalziumantagonisten, Prostaglandinsythesehemmer sind nahezu äquieffektiv 2. Es gibt kein first-line-tokolyticum 3. Eine Prolongationseffekt einer Tokolyse über 7 Tage hinaus ist nicht bewiesen, eher nur bis 48 Std. 4. Dieses Intervall ermöglicht die Lungenreifeinduktion und die Verlegung ins PNZ = Tokolyseziel! 5. Mg-Sulfat sollte nicht zur Tokolyse eingesetzt werden, jedoch bei < 32 v.ssw zur fetalen Neuroprotektion Tokolyse Aktueller Stand, Sven Seeger, Perinatalzentrum KH St. Elisabeth und St. Barbara Halle (Saale) 41

42 Den Schritt ins Leben freundlich und kompetent begleiten 42