Therapie des idiopathischen Parkinson-Syndroms Lars Wojtecki, Martin Südmeyer, Alfons Schnitzler

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1 Therapie des idiopathischen Parkinson-Syndroms Lars Wojtecki, Martin Südmeyer, Alfons Schnitzler ZUSAMMENFASSUNG Einleitung: Die Parkinson-Krankheit ist eine neurodegenerative Erkrankung, die durch Bewegungsverlangsamung (Akinese), Rigor, Tremor und Haltungsinstabilität gekennzeichnet ist. Die Prävalenz liegt bei 100 bis 200 pro Einwohnern. Pathophysiologisch spielt eine Degeneration dopaminerger Neurone in der Substantia nigra eine wesentliche Rolle. Eine kausale Therapie gibt es bisher nicht, die motorischen Defizite lassen sich aber mit symptomatischen Behandlungsmethoden über viele Jahre gut behandeln. Im Langzeitverlauf treten zunehmend nicht motorische Störungen auf. Methoden: Selektive Aufarbeitung aktueller Literatur unter Einbeziehung der Leitlinien der Deutschen Gesellschaft für Neurologie. Ergebnisse: Die Therapie der motorischen Symptome zielt vorwiegend auf die Kompensation des dopaminergen Defizits ab. Dazu werden bei jüngeren Patienten (< 70 Jahre) Dopaminagonisten, bei älteren Patienten Levodopa (L-Dopa) eingesetzt. Glutamatantagonisten sind ebenfalls antiparkinsonistisch wirksam. Das Auftreten motorischer Fluktuationen erfordert Maßnahmen, die auf eine möglichst kontinuierliche dopaminerge Stimulation abzielen. Zur Behandlung des L-Dopa-Langzeitsyndroms und des medikamentös therapierefraktären Tremors wird auch die Tiefe Hirnstimulation eingesetzt. Dtsch Arztebl 2007; 104(37): A Schlüsselwörter: Parkinson-Krankheit, Wirkungsfluktuationen, L-Dopa, Dopaminagonisten, Tiefe Hirnstimulation SUMMARY Current Treatment of Parkinson s Disease Introduction: Parkinson s disease is a neurodegenerative disease characterized by akinesia, rigidity, tremor and postural instability. Degeneration of dopaminergic neurons in the substantia nigra plays a major role in the pathophysiology of Parkinson s Disease (PD), which has a prevalence of 100 to 200 per population. No causal treatment is yet available, but motor deficits can be treated symptomatically and efficiently for many years. Non-motor symptoms emerge in the later stages of the disease. Methods: Selective literature review, taking account of the German Neurological Society s guidelines. Results: Dopaminergic replacement is the mainstay of treatment for motor symptoms. Younger patients (under 70) are given dopamine agonists whereas older patients receive levodopa. Glutamate antagonists are also effective. Fluctuations in levels of motor functioning require measures to provide continuous dopaminergic receptor stimulation. Levodopa induced dyskinesias and tremor refractory to pharmacological treatment respond well to deep brain stimulation. Dtsch Arztebl 2007; 104(37): A Key words: Parkinsons s disease, motor fluctuations, levodopa, dopamine agonists, deep brain stimulation Die Parkinson-Krankheit (idiopathisches Parkinson-Syndrom [IPS]) ist eine der häufigsten neurologischen Erkrankungen. Ihre Prävalenz liegt bei 100 bis 200 pro Einwohner. Der Anteil der Erkrankten steigt im höheren Alter. In Europa sind 1,8 % der über 65-Jährigen an einem idiopathischen Parkinson- Syndrom erkrankt und etwa 2,6 % der über 85-Jährigen (1). Zukünftig ist aufgrund der steigenden Lebenserwartung mit einer vermehrten Anzahl an Parkinsonpatienten in Deutschland zu rechnen. Das Parkinson-Syndrom als syndromatischer Oberbegriff umfasst verschiedene Krankheitsentitäten, die als gemeinsame klinische Kennzeichen eine Verlangsamung der Willkür- und Nicht-Willkürbewegungen (Akinese) in Verbindung mit mindestens einem der weiteren Kardinalsymptome Ruhetremor, Rigor und Haltungsinstabilität aufweisen (Kasten 1). Differenzialdiagnostisch ist die Parkinson-Krankheit, bei der es pathologisch zu einer substanziellen Degeneration von dopaminergen Neuronen in der Pars compacta der Substantia nigra kommt, von anderen Parkinson-Syndromen abzugrenzen, die sich hinsichtlich der Ätiologie, Prognose und Therapie unterscheiden und deutlich seltener sind. Zum einen sind dies symptomatische (sekundäre) Parkinson-Syndrome und zum anderen atypische Parkinson-Syndrome im Rahmen anderer neurodegenerativer Erkrankungen (Kasten 2). In Anlehnung an international gebräuchliche Diagnosekriterien (2, 3) empfehlen die Leitlinien der Deutschen Gesellschaft für Neurologie (4) folgende Schritte der Diagnosesicherung der Parkinson- Krankheit: Diagnose eines Parkinson-Syndroms im Allgemeinen (Kasten 1) Ausschluss anamnestischer und klinischer Warnsymptome, die auf ein symptomatisches oder atypisches Parkinson-Syndrom hinweisen Nachweis unterstützender Kriterien für ein idiopathisches Parkinson-Syndrom (Kasten 2). Einteilung der Parkinson-Syndrome idiopathisch atypisch sekundär 3 Punkte cme Teilnahme nur im Internet möglich: aerzteblatt.de/cme Neurologische Klinik, Heinrich-Heine Universität Düsseldorf: Dr. med. Wojtecki, Dr. med. Südmeyer, Prof. Dr. med. Schnitzler Wales Institute of Clinical and Cognitive Neuroscience, University of Wales, Bangor: Prof. Dr. med. Schnitzler Deutsches Ärzteblatt Jg. 104 Heft September 2007 A 2513

2 KASTEN 1 Diagnosekriterien für ein Parkinson-Syndrom Akinese und eines der folgenden Leitsymptome Ruhetremor (4 6 Hz) Rigor Haltungsinstabilität (gestörte posturale Reflexe) Charakteristisch für die eigentliche Parkinson-Krankheit sind hierbei: Einseitiger Beginn der Symptome und positives Ansprechen auf Levodopa oder Dopaminagonisten entweder im einzeitigen Levodopa-Test oder im Verlauf der Behandlung. Die Diagnosestellung erfolgt somit klinisch. Eine Zusatzdiagnostik im Rahmen einer fachärztlich neurologischen Untersuchung sollte aber im Zweifelsfalle nichtidiopathische Syndrome ausschließen. Hierzu können insbesondere zählen: zerebrale Bildgebung (cct oder cmrt) L-Dopa-Test Tests auf autonome Funktionsstörungen neuropsychologische Zusatzuntersuchungen sonografische und funktionelle nuklearmedizinische bildgebende Methoden. Die Sicherung der Diagnose ist sowohl für die Prognose als auch für das therapeutische Vorgehen relevant. KASTEN 2 Ein- und Ausschlusskriterien für das idiopathische Parkinson- Syndrom wichtige positive Hinweise für das Vorliegen eines idiopathischen Parkinson-Syndroms einseitiger Beginn, persistierende Asymmetrie Progression der Erkrankung mit Verlauf > 10 Jahre Ruhetremor gutes Ansprechen auf L-Dopa für länger als 5 Jahre L-Dopa induzierte Dyskinesien wichtigste Hinweise für das Vorliegen anderer Parkinson-Syndrome apoplektiformer Verlauf oder ausgeprägte vaskuläre Enzephalopathie im cct/cmrt vaskuläres Parkinson-Syndrom Hydrozephalus im cct/cmrt plus klinische Trias Gangstörung, Inkontinenz, kognitive Störungen Normaldruckhydrozephalus Neuroleptika- oder Antiemetikaeinnahme in der Vorgeschichte medikamenteninduziertes Parkinson-Syndrom Halluzinationen unabhängig von Medikamenteneinnahme, frühe demenzielle Entwicklung Demenz vom Lewy-Körper-Typ supranukleäre Blickparese, häufige Stürze zu Beginn (insbesondere nach hinten) progressive supranukleäre Blickparese symmetrischer Beginn, ausgeprägte vegetative Störungen zu Beginn oder zerebelläre Ataxie Multisystematrophie vom Parkinson-Typ (MSA-P) oder zerebellären Typ (MSA-C) Apraxie, Fremdheitsgefühl einer Extremität ( Alien limb ), Pyramidenbahnzeichen, starke Asymmetrie der Bradykinese ohne gutes Ansprechen auf L-Dopa Kortikobasale Degeneration (CBD) Therapie Bis heute existiert keine ursächlich kurative Therapie der Parkinson-Krankheit. Die Therapieziele sind: Besserung der Lebensqualität je nach Krankheitsphase die Besserung der motorischen, autonomen, kognitiven und psychiatrischen Symptome Vermeidung sekundärer internistischer und orthopädischer Komplikationen und Nebenwirkungen der dopaminergen Therapie. Die Parkinson-Krankheit ist durch einen langsam progredienten Verlauf gekennzeichnet, der jedoch sehr variabel sein kann. Im Mittel dauert es 20 Jahre bis der Patient pflegebedürftig wird (5). Der Beginn der Erkrankung ist im Wesentlichen von den motorischen Kardinalsymptomen aufgrund des dopaminergen Defizits geprägt, sodass die erste Hauptsäule der Therapie die Gabe dopaminerg wirksamer Substanzen darstellt. Die dargestellten Therapiegrundsätze sind das Ergebnis einer selektiven Aufarbeitung aktueller Literatur unter Einbeziehung der Leitlinien der Deutschen Gesellschaft für Neurologie. Die Aussagen zur Wirksamkeit beruhen auf zumindest einer adäquaten, validen klinischen Studie (mindestens Evidenzgrad II), bei älteren Medikamenten auch Eigenschaften der Parkinson-Krankheit einseitiger Beginn, persistierende Asymmetrie Progression der Erkrankung mit Verlauf > 10 Jahre gutes Ansprechen auf L-Dopa für länger als 5 Jahre Therapieziele sind Besserung der Lebensqualität, der motorischen, autonomen, kognitiven und psychiatrischen Symptome je nach Krankheitsphase Vermeidung sekundärer Komplikationen A 2514 Deutsches Ärzteblatt Jg. 104 Heft September 2007

3 TABELLE 1 Therapieprinzipien motorischer Störungen Therapie Indikation Erhaltungsdosis L-Dopa orales L-Dopa Initiale Therapie bei Pat. > 70 J., Erhaltungs- 3 x 50 mg bis mehrmals täglich (plus Carbidopa/Benserazid) therapie bei zunehmenden Symptomen 100 mg, bis zu mg/d duodenales L-Dopa Ausgeprägte motorische Fluktuationen als Pumpe 1 10 ml/h ( mg/h) (plus Carbidopa) (L-Dopa-Langzeitsyndrom) Dopaminagonisten Ergot: Bromocriptin Cabergolin Dihydroergocryptin Lisurid Pergolid Initiale Monotherapie bei Pat. < 70 J., Erhaltungstherapie in Kombination mit L-Dopa 3 x 2,5 10 mg/d 1 x 3 6 mg/d 3 x mg/d 3 x 0,4 1 mg/d 3 x 0,5 1,5 mg/d Non-Ergot: Pramipexol 3 x 0,35 0,7 mg/d Ropinirol 3 x 3 8 mg/d Rotigotin (Pflaster) 2 8 mg/d Apomorphin (s.c.-injektion) Ausgeprägte motorische Fluktuationen als Pumpe 1 10 mg/h; (L-Dopa-Langzeitsyndrom) als Pen zur Bolusgabe MAO-B-Hemmer Initial als Monotherapie bei schwachen Symptomen, im Verlauf bei end of dose - Fluktuationen in Kombination mit L-Dopa Selegilin 1 2 x 5 mg, als Schmelztablette 1 x 1,25 mg/d Rasagilin 1 2 mg/d NMDA-Antagonisten Amantadin Initialtherapie vor Gabe von L-Dopa, bei L-Dopa induzierten Dyskinesien, intravenös bei akinetischer Krise mg/d Budipin* 1 Ruhetremor, Reservemedikament 3 x 10 bis 3 x 30 mg/d COMT-Hemmer end of dose -Fluktuationen in Kombination mit L-Dopa oder als fixes Kombinationspräparat Entacapon Tolcapon* 2 Anticholinergika * 3 Biperiden Bornaprin Metixen Trihexyphenidyl Betablocker Propranolol Ruhetremor Ruhe- und Haltetremor 200 mg zu jeder L-Dopa-Dosis bis zu 1000 mg/d 3 x 100 mg/d 3 x 2 4 mg/d 3 x 2 4 mg/d 3 x 2,5 5 ( 10) mg/d 3 x 2 5 mg/d 3 x mg/d Primidon Ruhe- und Haltetremor mg/d Clozapin * 4 Ruhetremor, Reservemedikament 12,5 75 mg/d Tiefe Hirnstimulation Ausgeprägte motorische Fluktuation (L-Dopa-Langzeitsyndrom) oder therapierefraktärer Tremor * 1 Gefahr der lebensbedrohlichen Herzrhythmusstörungen,* 2 Gefahr der Hepatotoxizität, * 3 kognitive Nebenwirkungen bei älteren Patienten, * 4 Gefahr der Agranulozytose Therapieprinzipien motorischer Störungen Zur symptomatischen Therapie stehen in erster Linie L-Dopa und Dopaminagonisten zur Verfügung. Weitere Therapiemöglichkeiten Spezielle Optionen bestehen für: die Frühphase der Erkrankung die Spätphase der Erkrankung den Tremor Deutsches Ärzteblatt Jg. 104 Heft September 2007 A 2515

4 GRAFIK 1 auf Vergleichsstudien (Evidenzgrad III). Die hier genannten Empfehlungen entsprechen somit der Stufe A und B. Grundsäulen der Therapie: Levodopa und Dopaminagonisten Die Dopaminvorläufersubstanz L-3,4-Dihydroxyphenylalanin (L-Dopa) gilt in fester Kombination mit einem peripheren Hemmstoff der Aminosäuredecarboxylase (Benserazid oder Carbidopa) nach wie vor als optimal wirksame Substitutionstherapie. Sie wird daher insbesondere bei älteren Patienten über 70 Jahren als Standardtherapie empfohlen. L-Dopa wurde in den 60er-Jahren des letzten Jahrhunderts in die Therapie eingeführt. Nach 5-jähriger Therapiedauer mit L-Dopa weisen 30 % der Patienten motorische Wirkungsfluktuationen (nachlassende Medikamentenwirkung, wearing off und L-Dopa-induzierte Dyskinesien) auf (6). Daher sollte zur Vermeidung dieser therapieassoziierten Komplikationen bei jüngeren Patienten unter 70 Jahren mit der Monotherapie von Dopaminagonisten begonnen Diese wirken direkt an striatalen Dopaminre- Grundlegender Behandlungspfad für das idiopathische Parkinson-Syndrom zeptoren. Hierzu stehen in Deutschland derzeit 8 orale Präparate sowie kürzlich hinzugekommen, ein Pflasterpräparat zur Verfügung (Tabelle 1). Die Wirksamkeit in der Monotherapie ist in placebokontrollierten Studien zumindest für die neueren Präparate (7 9) und kürzlich für das Rotigotinpflaster (10) nachgewiesen worden. Eine Studie über einen Beobachtungszeitraum von 5 Jahren zeigte, dass eine initiale Behandlung mit Dopaminagonisten im Vergleich zu einer L-Dopa-Monotherapie zu einem späteren Auftreten von Dyskinesien führt (9). Mögliche Nebenwirkungen der dopaminergen Therapie sind: Nausea, orthostatische Regulationsstörungen sowie medikamentös induzierte Psychosen. Parkinson-Patienten, die Halluzinationen entwickeln, nehmen signifikant häufiger Dopaminagonisten zu sich als die nicht-halluzinierenden Parkinson-Patienten (11). Deshalb wird insbesondere bei älteren Patienten zur Einnahme von L-Dopa geraten. Es gibt nennenswerte Nebenwirkungen unter der Einnahme von Dopaminagonisten, die in den letzten Jahren zunehmend diskutiert wurden: Fibrosen, Beinödeme und vermehrte Tagesmüdigkeit. Das Risiko vermehrter Tagesmüdigkeit wurde insbesondere für die Substanzen Pramipexol und Ropinirol angeführt. Die Evidenz für bestimmte Agonisten ist aber insgesamt als ungeklärt anzusehen. Dennoch gilt weiterhin die Empfehlung der Deutschen Gesellschaft für Neurologie, auf das Risiko von Einschlafattacken hinzuweisen und gegebenenfalls das Präparat zu wechseln. Patienten, die über Somnolenz berichten, müssen ferner angewiesen werden, kein Auto zu fahren (4). Für die Gruppe der Ergot-Dopaminagonisten sind Raynaud-Phänomene, pleuropulmonale und retroperitoneale Fibrosen bekannte Nebenwirkungen. Sie sind jedoch bisher nur als selten angenommene Komplikationen einer Langzeittherapie aufgetreten. Die Häufigkeit ist allerdings bisher wenig systematisch untersucht worden. Auch muss in diesem Zusammenhang das Risiko, Herzklappenveränderungen zu entwickeln, berücksichtigt Nach aktuellen Studien ist unter der Therapie mit Pergolid und Cabergolin von einem 5- bis 7-fach erhöhten Risiko auszugehen (12, 13). Daher besteht insbesondere bei Patienten mit entsprechender internistischer Vorgeschichte derzeit die Empfehlung, non-ergot-dopaminagonisten zu bevorzugen. Bei Einsatz eines Ergot-Dopaminagonisten sollte vor Therapiebeginn und dann jährlich wiederholend echokardiografiert Aufgrund der aktuellen Studienergebnisse wurde Pergolid im März 2007 in den USA vom Markt genommen. Patienten, die jünger als 70 Jahre sind sollten primär Dopaminagonisten erhalten. Hierdurch können zukünftige Wirkungsfluktuationen im Verlauf vermindert Patienten, die älter als 70 Jahre sind werden mit L-Dopa therapiert. Es ist für ältere Patienten besser verträglich als Dopaminagonisten. A 2516 Deutsches Ärzteblatt Jg. 104 Heft September 2007

5 Behandlungsoption in der Frühphase: MAO-B-Hemmung Die selektive Hemmung der intra- und extraneuronalen Monoaminooxidase B führt zu einer Erhöhung der striatalen Dopaminkonzentration. Von einem geringen symptomatischen Effekt bei MAO-B-Hemmern kann im Frühstadium ausgegangen werden (16). Neben Selegilin wurde im Jahre 2005 Rasagilin als Monotherapeutikum und zur Behandlung von end of dose -Fluktuationen in Deutschland zugelassen, weil es für die Wirksamkeit in der Kombinationstherapie positive Evidenz gibt (17). Ebenfalls wird derzeit ein möglicher neuroprotektiver Effekt untersucht. Trotz recht selektiver MAO-B-Hemmung kann es unter der Therapie mit Selegilin und Rasagilin zu Blutdruck- und Pulssteigerungen sowie durch die Verstärkung des L-Dopa-Effekts in der Kombinationstherapie zu orthostatischer Hypotension kommen. Ferner ist auf die Möglichkeit von Unruhezuständen sowie auf die Gefahr eines Serotoninsyndroms in Kombination mit Antidepressiva vom Typ der Serotonin-Wiederaufnahmehemmer hinzuweisen. Behandlung von Fluktuationen: COMT-Hemmung Zur Behandlung von motorischen Fluktuationen wie zum Beispiel end of dose -Hypokinesie eignet sich der Einsatz von Catechyl-O-Methyltransferase-Inhibitoren, die den Abbau von L-Dopa zu 3-O-Methyldopa hemmen. In Deutschland sind derzeit Entacapon und Tolcapon erhältlich. Die Wirksamkeit dieser Medikamente in der Behandlung von Fluktuationen ist durch randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studien belegt (14, 15). Allerdings existieren bislang noch keine abgeschlossenen Untersuchungen zu Verhinderung von Fluktuationen. Daher wird der Einsatz von COMT- Hemmern bei der Initialtherapie derzeit noch nicht als Standardtherapie empfohlen. Seit Ende 2003 ist die feste Kombination von L- Dopa, Carbidopa und Entacapon auf dem deutschen Markt erhältlich. Diese feste Kombination vereinfacht die Medikamentengabe bei Parkinson-Patienten mit Wirkungsfluktuationen gemäß Indikation zur Entacapon-Therapie. Der COMT-Hemmer Tolcapon war aufgrund von Hepatotoxizität für einige Jahre nicht auf dem deutschen Markt zugelassen, ist aber nach erneuter Prüfung im Jahre 2005 als COMT-Hemmer der zweiten Wahl für das fortgeschrittene Stadium wieder erhältlich. In den ersten 12 Monaten einer Tolcapone-Therapie müssen die Lebertransaminasen regelmäßig kontrolliert Nicht dopaminerge Substanzen: NMDA-Antagonisten, Budipin, Anticholinergika Der N-Methyl-D-Aspartat(NMDA)-Antagonist Amantadin ist sowohl als Monotherapie als auch in der Kombination mit anderen Medikamenten antihypokinetisch wirksam. Darüber hinaus reduziert er mäßig und für eine gewisse Zeit L-Dopa-induzierte Dyskinesien (18, 19). Daher kann Amantadin zur Frühbehandlung zum Einsparen von L-Dopa und zur Behandlung des fortgeschrittenen Parkinson-Syndroms bei Wirkungsfluktuationen eingesetzt Auf die Gefahr zur Auslösung von Unruhezuständen sollte geachtet und daher auf abendliche Gaben verzichtet Amantadin steht auch als intravenöse Darreichungsform zur Behandlung der akinetischen Krise zur Verfügung. Anticholinergika sind die ältesten Parkinson-Medikamente. Sie sind jedoch nicht in systematischen Studien untersucht worden. Die klinische Erfahrung weist allerdings eine Wirksamkeit insbesondere auf den Ruhetremor auf. Anticholinerge Nebenwirkungen wie Unruhezustände, kognitive Störungen, Tachykardie und Mundtrockenheit beschränken häufig die Anwendung, sodass diese Substanzen heute nicht mehr den Standardempfehlungen entsprechen. Ähnliches gilt für den Einsatz von Budipin, das neben anderen Effekten auf monoaminerge Systeme ebenfalls NMDA-antagonistisch wirkt. Es kann nur bei mangelndem Ansprechen dopaminerger Substanzen zur Behandlung des Tremors empfohlen werden, kann zu lebensgefährlichen Herzrhythmusstörungen führen und erfordert engmaschige kardiologische Kontrollen. Medikamentöse Therapie ausgeprägter motorischer Wirkungsfluktuationen: Apomorphin, duodenales Levodopa Apomorphin ist ein gemischter D 1 - und D 2 -Rezeptoragonist, der subkutan verabreicht wird. Erste Berichte über die Wirksamkeit lagen schon in den 1950er-Jahren vor (20). Heute besteht die Indikation zur Apomorphinbehandlung bei komplexen Bewegungsfluktuationen im Rahmen eines L-Dopa-Langzeitsyndroms, das sich durch die orale Therapie nicht mehr ausreichend einstellen lässt. Apomorphin wird als subkutaner Pen-Inject zur schnellen Behandlung akinetischer Zustände sowie als Minipumpensystem zur Erzielung einer kontinuierlichen dopaminergen Stimulation eingesetzt. Periphere dopaminerge Nebenwirkungen wie Übelkeit und Blutdruckabfall sind in der Initialphase durch die adjuvante Gabe von peripheren Dopaminantagonisten (Domperidon) zu behandeln (21). Neben der subkutanen Infusion Behandlung bei milder Symptomatik In der Frühphase und bei gering ausgeprägter Symptomatik haben MAO-B-Hemmer und Amantadin einen Effekt. Behandlung von beginnenden motorischen Fluktuationen COMT-Hemmer Amantadin MAO-B-Hemmer Deutsches Ärzteblatt Jg. 104 Heft September 2007 A 2517

6 von Apomorphin ist in den letzten Jahren ein duodenal verabreichbares L-Dopa erhältlich, das ebenfalls durch die kontinuierliche Gabe eine gleichmäßige Dopaminrezeptor-Stimulation gewährleisten soll. Das duodenale L- Dopa erfordert die dauerhafte Anlage einer perkutanen endoskopischen Gastrostomie (PEG). Operative Behandlungsoptionen: Tiefe Hirnstimulation Die Tiefe Hirnstimulation (THS) hat die läsionelle funktionelle neurochirurgische Behandlung von Bewegungsstörungen aufgrund ihrer Reversibilität heutzutage nahezu vollständig ersetzt. Bei der Tiefen Hirnstimulation des IPS werden Elektroden stereotaktisch in der Regel in den Nucleus subthalamicus implantiert (Grafik 2) und über einen unter dem Schlüsselbein implantierten Impulsgenerator eine individuell programmierbare elektrische Stimulation durchgeführt. Alle Kardinalsymptome der Parkinson-Krankheit können durch THS symptomatisch behandelt Die Indikation zur Tiefen Hirnstimulation besteht derzeit bei einem L-Dopa-Langzeitsyndrom mit medikamentös nicht zu kontrollierenden motorischen Fluktuationen oder einem therapierefraktären Tremor (Kasten 3). Das Ausmaß der Besserung der Unterbeweglichkeit ( off -Symptomatik), die Verringerung der Dyskinesien und die Reduktion der Medikamente, kann auf etwa 50 % beziffert werden (22). Kürzlich konnte zudem für das fortgeschrittene idiopathische Parkinson-Syndrom mit L-Dopa-Langzeitsyndrom erstmals in einer kontrollierten Studie ein klarer Vorteil der THS im Vergleich zur optimalen medikamentösen Behandlung bezüglich der Lebensqualität gezeigt werden (23). Das operationsbedingte Risiko für bleibende, schwere Morbidität liegt zentrumsabhängig zwischen 0,5 und 3 %. Perioperative reversible Komplikationen liegen unter 5 %. Psychiatrische Nebenwirkungen können passager nach der Operation für einige Wochen auftreten. Die Indikation zur THS muss von spezialisierten Zentren durch erfahrene Neurologen/Neurochirurgen gestellt Es profitieren nur Patienten mit idiopathischem Parkinson-Syndrom und Symptomen, die prinzipiell auch auf L-Dopa ansprechen (Ausnahme Tremor). Daher ist eine exakte Diagnosestellung und klinische Beurteilung der Symptomkonstellation essenziell. Adjuvante Maßnahmen: Diät, Physiotherapie, Logopädie In Einklang mit Empfehlungen der Deutschen Gesellschaft für Neurologie (4) gibt es eine Reihe sinnvoller nichtmedikamentöser Therapieempfehlungen. Da L- Dopa bei der Aufnahme ins Blut und ins ZNS mit neutralen Aminosäuren um aktive Transportmechanismen konkurriert, sollten proteinreiche Mahlzeiten vor und nach der Einnahme von L-Dopa vermieden, und die Medikation etwa 1 h versetzt zu den Mahlzeiten eingenommen Physiotherapeutische Maßnahmen können dazu führen, dass einerseits Medikamente eingespart und andererseits orthopädische beziehungsweise internistische Komplikationen vermieden Eine regelmäßige Physiotherapie ist daher insbesondere im fortgeschrittenen Stadium als essenziell anzusehen. Insbesondere rhythmische Trainingsmethoden bei Gangblockaden ( Freezing ) sowie spezielle, protektive Übungen zur Vermeidung von Stürzen können dort sehr hilfreich sein, wo alleinige medikamentöse Ansätze mangelhaft wirken. Logopädische Übungen, die die charakteristischen Sprechstörungen behandeln, sind frühzeitig zu fördern. Sie sind Voraussetzung für den Erhalt der verbalen Kommunikationsfähigkeit des Patienten und ermöglichen ihm somit weiterhin soziale Kontakte. Die Übungen sollten das Stimmvolumen, die Atemtechnik und die Artikulation trainieren und somit möglichst lange erhalten. Spezielle therapeutische Probleme Unter der Behandlung des fortgeschrittenen Parkinson- Syndroms kann es zu einer Reihe von therapeutischen Problemen kommen. Diese sollten, wenn möglich, durch einen erfahrenen Facharzt betreut werden, um frühzeitig krankheits- und therapiebedingte Komplikationen zu vermeiden. Wirkungsfluktuationen Im Verlauf der Therapie ist in der Regel nach 5 Jahren (6) mit dem Auftreten von motorischen Wirkungsfluktuationen zu rechnen. Man unterscheidet: hypokinetische Wirkungsfluktuationen (Nachlassen der Medikationswirkung, wearing off, end of dose -Effekt, sudden off, plötzliche Blockade des Gehens: Freezing ) hyperkinetische Wirkungsfluktuationen ( peak d- ose -Dyskinesien, Plateau-Dyskinesien, off - Dystonien, biphasische Dyskinesien). Die Behandlung sollte auf eine möglichst kontinuierliche dopaminerge Stimulation hinwirken. Dies Behandlung des L-Dopa-Langzeitsyndroms Apomorphin duodenales L-Dopa Tiefe Hirnstimulation Adjuvante Maßnahmen L-Dopa zeitversetzt zu proteinreichen Mahlzeiten einnehmen Physiotherapie frühzeitig nutzen logopädische Übungen erhalten die Kommunikationsfähigkeit der Patienten A 2518 Deutsches Ärzteblatt Jg. 104 Heft September 2007

7 kann durch Optimierung der Einnahmezeiten und Verkürzung der Dosisintervalle, die möglichst optimale Eindosierung von Dopaminagonisten mit langer Halbwertzeit, die Hinzunahme von retardiertem L- Dopa zur Nacht, von COMT-Hemmern sowie durch den Einsatz von Amantadin und MAO-B-Hemmern erfolgen. Für die Behandlung plötzlicher off -Zustände gibt es eine spezielle wasserlösliche L-Dopa-Trinktablette und eine subkutane Apomorphinjektion. Bei im weiteren Verlauf häufig auftretenden regellosen Wirkungsfluktuationen lässt sich die kontinuierliche Medikation oral oft nicht ausreichend gewährleisten. Zu diesem Zeitpunkt stehen Apomorphinpumpe, duodenales L-Dopa und die Tiefe Hirnstimulation zur Verfügung. Tremor Der Parkinson-Tremor sollte zunächst wie die anderen Kardinalsymptome mithilfe dopaminerger Medikation behandelt Kann hierunter keine ausreichende Symptombesserung erzielt werden, besteht nach den Leitlinien der Deutschen Gesellschaft für Neurologie (4) die Empfehlung für folgende Substanzen, deren Priorität jeweils auch nach Nebenwirkungsprofil zu entscheiden ist: Anticholinergika, Budipin, Betablocker, Primidon, Clozapin (Tabelle 1). Dabei ist auf das genannte Nebenwirkungsprofil von kognitiven Störungen der Anticholinergika, der Herzrhythmusstörungen von Budipin und der Agranulozytose von Clozapin hinzuweisen. Autonome Störungen Schwere autonome Störungen zu Beginn der Erkrankung sprechen gegen ein idiopathisches Parkinson- Syndrom. Im weiteren Verlauf treten dann aber häufig eine Detrusorhyperaktivität, Erektionsstörungen, Magen- und Darmmotilitätsstörungen und eine orthostatische Dysregulation auf. Diese Beschwerden stellen eine interdisziplinäre neurologisch-internistische Herausforderung dar und können durch eine Reihe von Maßnahmen gelindert werden (Tabelle e1). Die häufig vorhandene Hypersalivation ist maßgeblich auf einen hypokinetischen Schluckakt zurückzuführen und sollte daher in erster Line durch Steigerung der dopaminergen Medikation und Schlucktraining behandelt In zweiter Linie kommen Anticholinergika und die Injektion von Botulinumtoxin in die Speicheldrüse in Betracht. GRAFIK 2 Schräger Stufenschnitt durch die Basalganglien. Als typischer Zielpunkt für die Tiefe Hirnstimulation der Parkinson-Krankheit wird heute der Nucleus subthalamicus (STN) beidseits angesteuert. Durch Degeneration der Zellen in der Substantia nigra pars compacta kommt es im STN zu einer bewegungshemmenden Überaktivität, die durch die Tiefe Hirnstimulation moduliert wird. Depression Depressivität tritt etwa bei einem Drittel der Parkinson- Patienten auf. Wenn diese primär mit Phasen schlechter Beweglichkeit assoziiert ist, kann häufig eine Besserung durch Optimierung der dopaminergen Medikation erzielt Liegt eine beweglichkeitsunabhängige Depression vor, ist eine entsprechende antidepressive Behandlung indiziert. Prinzipiell können alle Antidepressiva verwendet Aufgrund fehlender anticholinerger Nebenwirkungen und dem damit verbundenen niedrigeren Psychoserisiko und geringeren kog- KASTEN 3 Indikation zur Tiefen Hirnstimulation L-Dopa-Langzeitsyndrom bei idiopathischem Parkinson-Syndrom regellose ausgeprägte motorische Fluktuationen trotz optimaler medikamentöser Therapie oder therapierefraktärer Tremor gutes Ansprechen der Symptome auf L-Dopa außer bei Tremor biologisches Alter bis 75 Jahre Ausschluss generalisierter Hirnatrophie Ausschluss internistischer Kontraindikationen zu einer Operation Ausschluss schwerer kognitiver Störungen oder medikamentenunabhängiger Psychose Mit freundlicher Genehmigung aus: Putz/Pabst: Sobotta, Atlas der Anatomie des Menschen, 2006 Elsevier GmbH, Urban & Fischer Verlag München Motorische Wirkungsfluktuationen Man unterscheidet: hypokinetische Wirkungsfluktuationen (Nachlassen der Medikationswirkung) hyperkinetische Wirkungsfluktuationen (Dyskinesien) Tremor sollte zunächst wie andere Kardinalsymptome mithilfe der dopaminergen Medikation behandelt wird keine Symptomverbesserung erzielt, können Anticholinergika, Budipin, Betablocker, Primidon und Clozapin eingesetzt Deutsches Ärzteblatt Jg. 104 Heft September 2007 A 2519

8 nitiven Nebenwirkungen sind in der Regel selektive Serotonin-Reuptake-Inhibitoren (SSRI) zu bevorzugen. Ein Nachteil ist, dass SSRIs nicht mit MAO-B-Hemmern kombiniert werden sollten. Demenz Ausgeprägtere kognitive Störungen im frühen Verlauf der Erkrankung sprechen gegen ein idiopathisches Parkinson-Syndrom. Es kommt trotzdem bei etwa einem Drittel der idiopathischen Parkinson-Patienten im späteren Krankheitsverlauf von etwa zehn Jahren zu Aufmerksamkeitsdefiziten, Exekutivfunktionsstörungen (Störungen des Planens und der Organisation von Handlungen) und schließlich zur Entwicklung einer Demenz. Eine moderate Wirksamkeit des Cholinesterase-Hemmers Rivastigmin (3 bis 12 mg/d) auf kognitive Funktionen bei idiopathischem Parkinson-Syndrom mit Demenz konnte in einer randomisierten, doppelblinden und placebokontrollierten Multicenterstudie gezeigt werden (24), ohne dass es zu einer signifikanten Verschlechterung der Motorik kam. Zur Wirksamkeit der Cholinesterase-Hemmer Tacrin, Donepezil und Galantamin liegen nur kleine placebokontrollierte oder offene Studien vor. Vermieden werden sollte bei Patienten mit demenziellen Störungen die Gabe von Anticholinergika, weil es bei dieser Medikation zu einer Verschlechterung der kognitiven Störungen und zu akuten deliranten Symptomen kommen kann. Psychose Etwa ein Drittel der Patienten entwickeln unter der Therapie mit Antiparkinson-Medikamenten Halluzinationen, überwiegend sind diese visueller Natur. Prinzipiell können alle Antiparkinson-Medikamente unter hoher Dosierung und vor allem im fortgeschrittenen Krankheitsstadium Halluzinationen sowie paranoide Störungen auslösen. Die Psychose-auslösende Potenz der einzelnen Substanzklassen ist jedoch quantitativ unterschiedlich. Therapeutisch sollte daher nach Ausschluss internistischer Auslösefaktoren wie Dehydratation oder Infekt zunächst die Medikation in folgender Reihenfolge vorsichtig ausgeschlichen werden: Anticholinergika und trizyklische Antidepressiva, MAO-B- Hemmer, Amantadin, Budipin, Dopaminagonisten, COMT-Hemmer. Als letzte Maßnahme gilt die Reduktion von L-Dopa auf die niedrigstmögliche Dosierung. Sollten die Halluzinationen auch unter einer L-Dopa-Monotherapie persistieren, sind atypische Neuroleptika ohne extrapyramidalmotorisches Nebenwirkungsprofil (Clozapin oder Quetiapin) einzusetzen. Die Wirksamkeit von Clozapin wurde in einer kontrollierten Studie belegt (25). Wegen des Agranulozytenriskos darf Clozapin nur kontrolliert verschrieben Als Alternative kann Quetiapin eingesetzt werden, allerdings ist die Datenlage bezüglich der Wirksamkeit weniger evident. Die Verwendung von anderen sogenannten atypischen Antipsychotika wird ausdrücklich auch in den Leitlinien der Deutschen Gesellschaft für Neurologie nicht empfohlen, weil diese Medikamente auch in niedrigen Dosen zum Teil ausgeprägte akinetisch-rigide Symptome hervorrufen können. Praktische Therapieempfehlungen Um eine sinnvolle Therapie sicherzustellen, muss die Parkinson-Krankheit von anderen nicht-idiopathischen Parkinson-Syndromen unterschieden Die Standardtherapie zu Beginn der Erkrankung richtet sich nach dem Behandlungsalter des Patienten. Bei Patienten unter 70 Jahren sollte mit einer Dopaminagonisten-Monotherapie begonnen Bei milder Symptomatik kann dies auch mit Amantadin (100 bis 400 mg/die) oder Selegilin/Rasagilin erfolgen. Spricht der Patient nur unzureichend auf Dopaminagonisten in ausreichender Dosis an, sollte dies Anlass sein, eine Kombinationstherapie mit L-Dopa zu starten. Ein nicht-suffizientes Ansprechen auf die Therapie kann aber auch auf eine nicht-idiopathische Erkrankung hinweisen und sollte gegebenenfalls eine Reevaluierung des Krankheitsbildes durch einen Facharzt veranlassen. Bei multimorbiden Patienten oder Patienten über 70 Jahre sollte zuerst mit L-Dopa therapiert werden (50 mg morgens, Steigerung 50 mg alle 3 Tage bis zu 3 bis bis 200 mg/die). Bei milder Symptomatik in dieser Patientengruppe können unter besonderer Beobachtung der potenziellen Nebenwirkungen auch hier MAO-B-Hemmer oder Amantadin zuerst zum Einsatz kommen. Ein erfahrener Facharzt sollte bei Auftreten von Wirkungsfluktuationen die Behandlung fortführen. Dies sollte unter Ausschöpfen der Therapieoptionen wie COMT-Hemmer, MAO-B-Hemmer, Amantadin, Apomorphin, duodenales L-Dopa und Tiefer Hirnstimulation geschehen. Behandlung der Depression dopaminerge Medikation bei schlechter Beweglichkeit erhöhen SSRI sind aufgrund ihrer geringeren Nebenwirkungen anderen Antidepressiva gegenüber zu bevorzugen. Behandlung der Psychose Psychose auslösende Faktoren beseitigen dopaminerge Medikation reduzieren Clozapin Quetiapin A 2520 Deutsches Ärzteblatt Jg. 104 Heft September 2007

9 Interessenkonflikt Prof. Dr. med. Alfons Schnitzler erhielt Vortragshonorare von Pfizer, Schwarz Pharma, TEVA-Pharma, Novartis, GSK, Medtronic und Orion Pharma. Herr Dr. med. Martin Südmeyer erhielt Reisekostenunterstützung und Honorare für Vortragstätigkeiten von der Firma Medtronic. Die Firma Solvay unterstützte ihn finanziell bei der Ausrichtung eines Workshops und bezahlte ihn für Vortragstätigkeiten. Die Firmen Valeant und Schwarz Pharma haben Reisekosten übernommen. Herr Dr. med. Lars Wojtecki erhielt Gelder für Vortragstätigkeiten, Reisekostenunterstützung und Honorare für die Erstellung von Patientenbroschüren der Firma Medtronic. Gesponserte Fortbildungen und Reisekostenunterstützung von der Firma TEVA-Pharma. Die Firma Schwarz-Pharma gab ihm eine Forschungsstipendium und die Firma Pfizer Reisekostenunterstützung. Manuskriptdaten Manuskript eingereicht: , revidierte Fassung angenommen: LITERATUR 1. de Rijk MC, Launer LJ, Berger K et al.: Prevalence of Parkinson's disease in Europe: A collaborative study of population-based cohorts. Neurologic Diseases in the Elderly Research Group. Neurology 2000; 54: Hughes AJ, Daniel SE, Kilford L, Lees AJ: Accuracy of clinical diagnosis of idiopathic Parkinson's disease: a clinico-pathological study of 100 cases. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1992; 55: Gelb DJ, Oliver E, Gilman S: Diagnostic criteria for Parkinson disease. Arch Neurol 1999; 56: Oertel WH et al.: Parkinson-Syndrome. In: Diener HC, ed.: Leitlinien für Diagnostik und Therapie in der Neurologie. Stuttgart, New York: Georg Thieme Verlag, 2005; Hoehn MM: The natural history of Parkinson's disease in the pre-levodopa and post-levodopa eras. Neurol Clin 1992; 10: Schrag A, Quinn N: Dyskinesias and motor fluctuations in Parkinson's disease. A community-based study. Brain 2000; 123: Parkinson Study Group: Pramipexole vs levodopa as initial treatment for Parkinson disease: A randomized controlled trial. Jama 2000; 284: Rinne UK, Bracco F, Chouza C et al.: Cabergoline in the treatment of early Parkinson's disease: results of the first year of treatment in a double-blind comparison of cabergoline and levodopa. The PKDS009 Collaborative Study Group. Neurology 1997; 48: Rascol O, Brooks DJ, Korczyn AD, De Deyn PP, Clarke CE, Lang AE: A five-year study of the incidence of dyskinesia in patients with early Parkinson's disease who were treated with ropinirole or levodopa. 056 Study Group. N Engl J Med 2000; 342: The Parkinson Study Group: A controlled trial of rotigotine monotherapy in early Parkinson's disease. Arch Neurol 2003; 60: Goetz CG, Leurgans S, Pappert EJ, Raman R, Stemer AB: Prospective longitudinal assessment of hallucinations in Parkinson's disease. Neurology 2001; 57: Schade R, Andersohn F, Suissa S, Haverkamp W, Garbe E: Dopamine agonists and the risk of cardiac-valve regurgitation. N Engl J Med 2007; 356: Zanettini R, Antonini A, Gatto G, Gentile R, Tesei S, Pezzoli G: Valvular heart disease and the use of dopamine agonists for Parkinson's disease. N Engl J Med 2007; 356: Kurth MC, Adler CH, Hilaire MS et al.: Tolcapone improves motor function and reduces levodopa requirement in patients with Parkinson's disease experiencing motor fluctuations: a multicenter, double-blind, randomized, placebo-controlled trial. Tolcapone Fluctuator Study Group I. Neurology 1997; 48: Rinne UK, Larsen JP, Siden A, Worm-Petersen J: Entacapone enhances the response to levodopa in parkinsonian patients with motor fluctuations. Nomecomt Study Group. Neurology 1998; 51: Henchcliffe C, Schumacher HC, Burgut FT: Recent advances in Parkinson's disease therapy: use of monoamine oxidase inhibitors. Expert Rev Neurother 2005; 5: Rascol O, Brooks DJ, Melamed E et al.: Rasagiline as an adjunct to levodopa in patients with Parkinson's disease and motor fluctuations (LARGO, Lasting effect in Adjunct therapy with Rasagiline Given Once daily, study): a randomised, double-blind, parallel-group trial. Lancet 2005; 365: Crosby NJ, Deane KH, Clarke CE: Amantadine for dyskinesia in Parkinson's disease. Cochrane Database Syst Rev 2003(2): CD Crosby N, Deane KH, Clarke CE: Amantadine in Parkinson's disease. Cochrane Database Syst Rev 2003(1): CD Schwab RS, Amador LV, Lettvin JY: Apomorphine in Parkinson's disease. Trans Am Neurol Assoc 1951; 56: Poewe W, Wenning GK: Apomorphine: an underutilized therapy for Parkinson's disease. Mov Disord 2000; 15: Deep-Brain Stimulation for Parkinson s Disease Study Group: Deepbrain stimulation of the subthalamic nucleus or the pars interna of the globus pallidus in Parkinson's disease. N Engl J Med 2001; 345: Deuschl G, Schade-Brittinger C, Krack P et al.: A randomized trial of deep-brain stimulation for Parkinson's disease. N Engl J Med 2006; 355: Emre M, Aarsland D, Albanese A et al.: Rivastigmine for dementia associated with Parkinson's disease. N Engl J Med 2004; 351: The Parkinson Study Group: Low-dose clozapine for the treatment of drug-induced psychosis in Parkinson's disease. N Engl J Med 1999; 340: Anschrift für die Verfasser Prof. Dr. med. Alfons Schnitzler Neurologische Klinik, Heinrich-Heine Universität Düsseldorf Moorenstraße 5, Düsseldorf Die mit e gekennezeichnte Tabelle: The English version of this article is available online: Weitere Informationen zu cme Dieser Beitrag wurde von der Nordrheinischen Akademie für ärztliche Fort- und Weiterbildung zertifiziert. Eine Kasuistik steht im Internet zur Verfügung: Die erworbenen Fortbildungspunkte können mithilfe der Einheitlichen Fortbildungsnummer (EFN) verwaltet Unter muss hierfür in der Rubrik Meine Daten oder bei der Registrierung die EFN in das entsprechende Feld eingegeben Die 15-stellige EFN steht auf dem Fortbildungsausweis. Wichtiger Hinweis Die Teilnahme an der zertifizierten Fortbildung ist ausschließlich über das Internet möglich: Einsendeschluss ist der Einsendungen, die per Brief oder Fax erfolgen, können nicht berücksichtigt Die Lösungen zu dieser cme-einheit werden in Heft 45/2007 veröffentlicht. Die cme-einheit Der Leberrundherd (Heft 33/2007) kann noch bis zum bearbeitet Für Heft 41/2007 ist das Thema Meldepflicht von Infektionskrankheiten vorgesehen. Lösungen zur cme-einheit in Heft 28 29/2007: Stolle M et al.: Drogenkonsum im Kindes- und Jugendalter: 1a, 2c, 3b, 4c, 5a, 6b, 7e, 8b, 9a, 10d Deutsches Ärzteblatt Jg. 104 Heft September 2007 A 2521

10 Bitte beantworten Sie folgende Fragen für die Teilnahme an der zertifizierten Fortbildung. Pro Frage ist nur eine Antwort möglich. Bitte entscheiden Sie sich für die am ehesten zutreffende Antwort. Frage Nr. 1 Die Parkinson-Krankheit (idiopathisches Parkinson-Syndrom, IPS) ist von anderen selteneren Parkinson-Syndromen zu unterscheiden. Für das Vorliegen eines IPS spricht insbesondere: a) ein beidseitiger Beginn. b) starke autonome Störungen zu Beginn. c) häufige Stürze zu Beginn. d) gutes Ansprechen auf L-Dopa. e) starke kognitive Störungen zu Beginn. Frage Nr. 2 Die initiale Behandlung der Parkinson-Krankheit für Patienten unter 70 Jahren und ohne nennenswerte Komorbidität sollte bestehen aus: a) L-Dopa als Monotherapie. b) Dopaminagonisten Monotherapie. c) COMT-Hemmer Monotherapie. d) Kombinationstherapie Dopaminagonist plus L-Dopa. e) Tiefer Hirnstimulation. Frage Nr. 6 Amantadin a) ist neuroprotektiv wirksam. b) ist nur in der oralen Darreichungsform erhältlich. c) ist ein Medikament der Gruppe der oralen Dopaminagonisten. d) ist bei milden Symptomen zu Beginn der Erkrankung oder im Verlauf zur Behandlung von Dyskinesien sinnvoll einsetzbar. e) sollte bei Psychoseneigung anstelle von L-Dopa eingesetzt Frage Nr. 7 Der Ruhetremor bei der Parkinson-Erkrankung a) sollte als Mittel der ersten Wahl mit Anticholinergika behandelt b) spricht nicht auf L-Dopa an. c) kann durch die Tiefe Hirnstimulation nicht beeinflusst d) tritt immer nur einseitig auf. e) sollte zunächst mit dopaminergen Substanzen behandelt Frage Nr. 3 Der Einsatz von ergolinen Dopaminagonisten sollte wegen des Risikos von Herzklappenveränderungen a) niemals erfolgen. b) als Mittel der zweiten Wahl nur unter jährlichen echokardiografischen Untersuchungen erfolgen. c) mit nicht ergolinen Agonisten in Kombinationstherapie erfolgen. d) sofern bei Patienten begonnen, abrupt abgesetzt e) bevorzugt bei alten Patienten erfolgen. Frage Nr. 4 Der Einsatz von COMT-Hemmern sollte a) möglichst zu Beginn der Erkrankung erfolgen. b) als Monotherapie erfolgen. c) als Kombination mit L-Dopa bei beginnenden motorischen Wirkungsfluktuationen erfolgen. d) bei älteren Patienten grundsätzlich unterlassen e) bei Herzklappenveränderungen unterlassen Frage Nr. 5 MAO-B-Hemmer sind a) als Monotherapeutikum und zur Behandlung von regelhaften motorischen Fluktuationen einsetzbar. b) besonders für ältere Patienten geeignet und in Kombination mit SSRI gut verträglich. c) neuerdings als Pflaster erhältlich. d) in der Frühphase der Erkrankung nicht einsetzbar. e) aufgrund der kurzen Wirkdauer immer mehrmals täglich einzunehmen. Frage Nr. 8 Der Einsatz von Apomorphin a) ist in den letzten Jahren obsolet. b) sollte wegen Herzklappenveränderungen unterlassen c) ist besonders bei Patienten mit Kreislaufregulationsstörungen sinnvoll. d) erfolgt als Pflaster. e) erfolgt subkutan als Pen oder Pumpe bei L-Dopa-Langzeitsyndrom. Frage Nr. 9 Die Tiefe Hirnstimulation a) wirkt neuroprotektiv und sollte daher möglichst in der Frühphase der Erkrankung genutzt b) ist ein experimentelles Verfahren für einzelne Patienten ausschließlich mit Tremor. c) ist wirksam bei Fluktuationen bei L-Dopa-Langzeitsyndrom und bei therapierefraktärem Tremor. d) wirkt nur für etwa ein Jahr. e) bessert insbesondere Symptome, auf die L-Dopa keinen Einfluss hat wie autonome Störungen und Stürze. Frage Nr. 10 Bei Parkinson-Patienten mit Demenz a) sollte möglichst mit Anticholinergika behandelt b) ist Rivastigmin zur Verbesserung der kognitiven Funktionen wirksam. c) sollte auf L-Dopa verzichtet d) ist frühzeitig die Tiefe Hirnstimulation einzusetzen. e) sollten MAO-B-Hemmer zur Verbesserung der kognitiven Funktionen eingesetzt A 2522 Deutsches Ärzteblatt Jg. 104 Heft September 2007

11 aerzteblatt.de/cme Zu: Wojtecki L, Südmeyer M, Schnitzler A: Therapie des idiopathischen Parkinson-Syndroms. Dtsch Arztebl 2007; 104(37): A TABELLE e1 Therapieprinzipien Nicht-Motorischer Störungen Autonome Störungen Orthostatische Hypotonie Miktionsstörung, Detrusorhyperaktivität: Gastrointestinale Funktionsstörungen Magenentleerungsstörungen Obstipation Sialorrhö/Schluckstörungen Erektile Dysfunktion Depression Domperidon (3 x mg/d) alternativ Fludrokortison (0,05 3 mg zur Nacht) supportive Maßnahmen: Kompressionsstrümpfe, salzreiche Diät Oxybutynin (2 x 2,5 5 mg/d), Cave: Aanticholinerge Nebenwirkungen Domperidon (3 x mg/d) Steigerung der Einnahme von Flüssigkeiten und Ballaststoffen Steigerung der körperlichen Aktivität Polyethylenglykol (Macrogol), (Beginn mit 1 3 Beuteln/d. Nach einigen Wochen Reduktion auf 1/2 1 Beutel/d) Optimierung der dopaminergen Therapie zur Besserung der Akinese Anticholinergika (z. B. Biperiden 2 mg/d, Scopolamin-Pflaster) lokale Injektionen von Botulinum-Toxin in die Speicheldrüsen Yohimbin, Sildenafil, Tadalafil Medikamentöse Therapie bei Akinese-unabhängiger Depression: Selektive Serotonin-Reuptake-Hemmer (SSRI)* 1 * 2 Paroxetin (bis 40 mg/d) Sertralin (bis 50 mg/d) Citalopram (20 60 mg/d) Trizyklische Antidepressiva Amitriptylin ( mg/d) Doxepin ( mg/d) Desipramin (bis 100 mg/d) Nortriptylin (bis 150 mg/d) MAO-A-Hemmer Moclobemid (600 mg/d)* 1 Andere: Mirtazapin (15 30 mg/d, in niedriger Dosierung schlafanstoßende Wirkung) Venlafaxin (bis 150 mg/d)* 1 Reboxetin (bis 12 mg/d)* 1 Demenz Psychose Cholinesterase-Hemmer Rivastigmin (3 12 mg/d) Alternativ Tacrin, Donepezil und Galantamin Suche nach akuter Zweiterkrankung Langsames Absetzen in folgender Reihenfolge von: Anticholinergika, trizyklischen Antidepressiva, MAO-B-Hemmer, Amantadin, Budipin, Dopamin-Agonisten, COMT-Hemmern Belassen von L-Dopa auf der niedrigstmöglichen Dosierung Clozapin (6, mg mit 2/3 der Dosis zur Nacht) Alternativ Quetiapin (25 1,25 mg zur Nacht) * 1 nicht zusammen mit MAO-B-Hemmern einzusetzen * 2 bevorzugt wegen fehlender anticholinerger Nebenwirkung Deutsches Ärzteblatt online Zertifizierte Fortbildung