GMMG-HD3. Tandem-Hochdosistherapie und autologe Transplantation gefolgt von einer Interferon-a-Erhaltungstherapie vs.

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1 Multizentrische, offene, randomisierte Studie zur Therapieoptimierung beim Multiplen Myelom GMMG-HD3 Tandem-Hochdosistherapie und autologe Transplantation gefolgt von einer Interferon-a-Erhaltungstherapie vs. Thalidomid plus Tandem-Hochdosistherapie und autologe Transplantation gefolgt von einer Thalidomid-Erhaltungstherapie German-Speaking Myeloma Multicenter Group (GMMG) Stichting Hemato-Oncologie voor Volwassenen Nederland (HOVON) Süddeutsche Hämoblastosegruppe (SHG) e.v. Europäische Blut und Knochenmarktransplantationsgruppe (EBMT) Leiter der Studie laut AMG: PD Dr. H. Goldschmidt Registrierung/Randomisi erung: A. Benner, Dr. L. Edler Med. Klinik und Poliklinik V Zentrale Einheit für Biostatistik Universitätsklinik Heidelberg Deutsches Krebsforschungszentrum Hospitalstr. 3 Im Neuenheimer Feld Heidelberg Heidelberg Tel: /-8008 Tel: Fax: /-1957 Fax: Letzte Änderung: :38

2 Protokoll GMMG-HD3 Version PROTOKOLLKOMITEE Medizinische Klinik und Poliklinik V Universitätsklinik Heidelberg Hospitalstr Heidelberg Priv.-Doz. Dr. med. H. Goldschmidt Prof. Dr. med. A. D. Ho Medizinische Universitätsklinik und Poliklinik I Priv.-Doz. Dr. med. A. Glasmacher Prof. Dr. med. I. Schmidt-Wolf Sigmund-Freud-Str Bonn Medizinische Klinik III Universitätsklinik Frankfurt Th.-Stern-Kai Frankfurt Priv.-Doz. Dr. med. H. Martin Prof. Dr. med. D. Hoelzer

3 Protokoll GMMG-HD3 Version ADRESSENVERZEICHNIS Leiter der Studie laut AMG: Medizinische Klinik und Polikl. V PD Dr. H. Goldschmidt Universität Heidelberg Hospitalstraße Heidelberg Tel: Fax: Studienmonitor: I. Breitkreutz Medizinische Klinik und Polikl. V Universität Heidelberg Hospitalstr Heidelberg Tel: Fax: Biostatistik: A. Benner, Dr. L. Edler Zentrale Einheit Biostatistik Deutsches Krebsforschungszentrum Im Neuenheimer Feld Heidelberg Tel: /-2392/-2231 Fax: Referenzlabor Molekularbiologie: Dr. M. Moos, Dr. F.W. Cremer Medizinische Klinik und Poliklinik V Universität Heidelberg Voßstr. 3, Geb.18a Heidelberg Tel: /-8072/-8065 Fax: Referenzlabor Molekulare Zytogenetik: Prof. Dr. H. Döhner / Dr. P. Liebisch Abteilung Innere Medizin III Universitätsklinikum Ulm Robert-Koch-Str Ulm Tel: Fax:

4 Protokoll GMMG-HD3 Version Referenzlabor Knochenmarkmorphologie GMMG-Studiensekretariat: Prof. Dr. R. Bartl Ludwig-Maximilians-Universität Medizinische Klinik III Klinikum Großhadern Marchioninistr München Tel: /-3132 Fax: O. Kien, S. Pignotti, M. Schäffner- Fank, I. Breitkreutz Medizinische Klinik und Poliklinik V Universität Heidelberg Hospitalstraße 3, Heide lberg Tel: Fax: studiensekretariat_gmmg@med.uniheidelberg.de

5 Protokoll GMMG-HD3 Version INHALTSVERZEICHNIS PROTOKOLLKOMITEE...2 ADRESSENVERZEICHNIS...3 INHALTSVERZEICHNIS...5 FLUSSDIAGRAMM ZUM ABLAUF DER STUDIE...9 HÄUFIG VERWENDETE ABKÜRZUNGEN SYNOPSIS KURZPROTOKOLL TITEL DESIGN FALLZAHL STUDIENZIELE Primäres Studienziel Sekundäre Studienziele PATIENTENKOLLEKTIV Einschlußkriterien Ausschlußkriterien BEHANDLUNGSPLAN Kein Thalidomid (Arm A) vs. Thalidomidgabe (Arm B) Induktionstherapie Mobilisierung und Stammzellsammlung Hochdosistherapie und PBSCT Erhaltungstherapie mit α-interferon (Arm A) vs. Thalidomid (Arm B) Supportive Therapie Nonmyeloablative allogene Transplantation bei Hochrisikopatienten Therapie bei Progression oder Rezidiv VERSICHERUNG BEHANDLUNGSPROTOKOLL TITEL STUDIENZIELE Primäres Studienziel Sekundäre Studienziele HINTERGRUND UND RATIONALE Epidemiologie Induktionstherapie Hochdosistherapie beim Multiplen Myelom Tandem-Hochdosischemotherapie Thalidomid beim Multiplen Myelom Erhaltungstherapie mit α-interferon Supportive Therapie Prognostische Faktoren Konventionelle Prognostische Faktoren Zytogenetik...23

6 Protokoll GMMG-HD3 Version Quantitative PCR-Analysen mit allelspezifischen Primern Beurteilung der Knochenmark-Morphologie als prognostischer Marker Eigene Vorarbeiten Rationale für die Studie PATIENTENKOLLEKTIV Einschlußkriterien Ausschlußkriterien STUDIENABLAUF Patientenaufklärung Patientenmeldung und Randomisation Diagnostik bei Einschluß und im Verlauf der Studie Diagnostik bei Studieneinschluß Diagnostik im Verlauf der Behandlung Gemeinsame Behandlung für Patienten im Arm A und Arm B der Studie Induktions-Chemotherapie nach dem VAD-Schema (Arm A) bzw. AD-Schema (Arm B) Stammzellmobilisierung nach dem CAD-Schema Stammzellsammlung und Kryokonservierung Rescue-Stammzellmobilisierung mit Cyclophosphamid Erster Zyklus der Hochdosistherapie mit PBSCT Zweiter Zyklus der Hochdosistherapie mit PBSCT Supportive Therapie Arm A: Erhaltungstherapie mit α-interferon Erhaltungstherapie mit α-interferon Unterbrechung der α-interferon-therapie Dosisreduktion bei unerwünschten Ereignissen Arm B: Induktion und Erhaltungstherapie mit Thalidomid Thalidomidgabe Dosisreduktion bei unerwünschten Ereignissen Nonmyeloablative allogene Transplantation bei Hochrisikopatienten Behandlung von Patienten, welche die Voraussetzungen für die Mobilisierung oder Hochdosistherapie nicht erfüllen Empfehlungen für die Therapie bei Progression oder Rezidiv Begleituntersuchungen Molekularzytogenetische Untersuchungen Analysen der Tumorlast mittels qpcr und ASO-Primern Knochenmark-Morphologie als prognostischer Marker BEURTEILUNG VON REMISSION UND TOXIZITÄT Zeitpunkte für die Remissions-Beurteilung EBMT-Kriterien für Remission, Progression und Rezidiv Komplette Remission (CR) Partielle Remission (PR) Minimales Ansprechen (MR) Keine Veränderung (NC, no-change) Plateau Rezidiv aus der CR Krankheitsprogression (PD, progressive disease) Toxizität UNERWÜNSCHTE EREIGNISSE Definition unerwünschter Ereignisse...51

7 Protokoll GMMG-HD3 Version Unerwünschte Ereignisse (UEs) Unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAWs) Schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis (SUE) Unerwartetes unerwünschtes Ereignis Dokumentation unerwünschter Ereignisse Meldung unerwünschter Ereignisse Zusammenhang mit der Medikation Maßnahmen Ausgang VORZEITIGES BEHANDLUNGS- ODER STUDIENENDE Bedingungen für die vorzeitige Herausnahme eines Patienten aus der Studie Vorzeitige Beendigung der Studie STUDIENADMINISTRATION UND STATISTISCHE ASPEKTE Studienadministration Dokumentation Patientenanmeldung und Randomisation Datenerfassung Biometrisches Monitoring Datensicherheit Statistische Aspekte Fragestellung und statistische Hypothesen Fallzahlberechnung Auswertungskategorien der Patienten Statistische Methoden Zwischenauswertungen Abschlußbericht SPEZIELLE MEDIKAMENTENNEBENWIRKUNGEN Thalidomid Cyclophosphamid Ifosfamid Melphalan G-CSF (Filgrastim, Granocyte) Interferon-α Adriamycin Idarubicin Dexamethason Pamidronat Ibandronat Endobulin SONSTIGES Einhaltung von GCP- und behördlichen Anforderungen Ethische Gesichtspunkte Datenschutz...63 ANHANG 1: PATIENTENINFORMATION...64 Durchführung...65 Vorteile und Risiken der Therapie...67 A. Vorteile...67 B. Risiken und unerwünschte Wirkungen...67

8 Protokoll GMMG-HD3 Version C. Beschwerden...70 Andere Therapien...70 Teilnahme...70 Einsicht in die Medizinischen Akten...71 Kosten und Schadenersatz...71 ANHANG 2: EINVERSTÄNDNISERKLÄRUNG...73 ANHANG 3: MELDE- UND DOKUMENTATIONSBÖGEN...74 ANHANG 4: STADIENEINTEILUNG DES MM...75 ANHANG 5: UNTERSUCHUNGEN IM VERLAUF DER STUDIE...77 ANHANG 6: APPLIKATIONSSCHEMA HOCHDOSIS-CYCLOPHOSPHAMID...78 ANHANG 7: APPLIKATIONSSCHEMA IFOSFAMID...79 ANHANG 8: DEKLARATION VON HELSINKI DES WELTÄRZTEBUNDES...80 Vorwort Allgemeine Grundsätze...81 II. Medizinische Forschung in Verbindung mit ärztlicher Versorgung (Klinische Versuche)...82 ANHANG 9: EINSENDEBOGEN MOLEKULARE ZYTOGENETIK...84 ANHANG 10:EINSENDEBOGEN MOLEKULARBIOLOGIE...85 ANHANG 12:TEILNAHMEERKLÄRUNG...87 ANHANG 13: UNERWÜNSCHTE EREIGNISSE...88 LITERATUR...89

9 Protokoll GMMG-HD3 Version FLUSSDIAGRAMM ZUM ABLAUF DER STUDIE Multiples Myelom, Stadium II oder III, 18 bis 65 Jahre Randomisation: DKFZ ( ): Fax Medizinische Klinik HD: Tel , Fax bzw Arm A Arm B 3 x VAD CAD + G-CSF + Stammzellsammlung 3 x AD + Thalidomid 2 2 CAD + G-CSF + Stammzellsammlung Thalidomid 400 mg/tag 2 HD-MEL 200 mg/m² + PBSCT 1 2 HD-MEL 200 mg/m² + PBSCT α-interferon 9 Mio. U/Woche HD-MEL 200 mg/m² + PBSCT α-interferon bis Progression/Rezidiv Nonmyeloablative allogene Tx 3 3 Rezidivtherapie außerhalb dieser Studie Empfohlen: TCED oder TCID HD-MEL 200 mg/m² + PBSCT Thalidomid bis Progression/Rezidiv Thalidomid 50 mg/tag 1) Hochrisiko-Patienten 65 Jahren (Deletion 13q oder Beta-2-Mikroglobulin > 3 mg/l) mit einem HLA-identischen Geschwister-Spender können in das EBMT-Protokoll (Principal Investigator Gösta Gahrton) zur allogenen Transplantation nach nonmyeloablativer Konditionierung eingeschlossen werden. 2) Patienten, die die Voraussetzungen für CAD oder HD-MEL nicht erfüllen, jedoch eine CR, PR, MR oder NC aufweisen, sollen mit 3 weiteren Zyklen VAD (Arm A) bzw AD+Thalidomid (Arm B) behandelt werden. Die Erhaltungstherapie soll gemäß dem Arm, in den die Patienten ursprünglich randomisiert wurden, erfolgen. 3) Gabe von Ibandronat 4 mg einmal pro Monat empfohlen.

10 Protokoll GMMG-HD3 Version HÄUFIG VERWENDETE ABKÜRZUNGEN ASO...allele-specific oligonucleotide primer BJ...Bence-Jones CD...cluster of differentiation CDR3...complementary determining region 3 CFU...colony-forming unit CR...complete remission, komplette Remission CTC...common toxicity criteria (des National Cancer Institutes) EBMTG...European Blood and Marrow Transplantation Group EFS...event-free survival FACS...fluorescence-activated cell scan FISH...Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung FUO...fever of unknown origin G-CSF...granulocyte-colony stimulating factor HD-CY...Hochdosis-Cyclophosphamid HD-MEL...Hochdosis-Melphalan HDT...Hochdosistherapie IFN...α- Interferon KG...Körpergewicht KM...Knochenmark MM...Multiples Myelom MR...minimal response NC...no change OS...overall survival PB...peripheres Blut PBSC...peripheral blood stem cells PBSCT...PBSC-Transplantation PCR...Polymerase-Kettenreaktion PD...progressive disease, Krankheitsprogression PFS...progression-free survival, progressionsfreies Überleben PR...partial remission qpcr...quantitative PCR TBI...total body irradiation, Ganzkörperbestrahlung Tx...Transplantation WHO...World Health Organization

11 Protokoll GMMG-HD3 Version SYNOPSIS Studienphase: Studienziel: Patientenkollektiv: Studiendesign: Patientenzahl: Geplanter Beginn: Geplantes Ende: Phase III Evaluation des Effekts von Thalidomid in der Induktions-, Hochdosis- und Erhaltungstherapie auf Toxizität und klinisches Outcome. Patienten mit Multiplem Myelom Stadium II oder III, im Alter von 18 bis 65 Jahren, die zuvor unbehandelt sind oder nicht mehr als zwei Zyklen alkylanzienhaltiger Chemotherapie erha l- ten haben. Prospektiv, multizentrisch, randomisiert 450 registrierte und randomisierte Patienten Die Rekrutierung soll am 1. September 2001 beginnen. Die Rekrutierung soll im zweiten Quartal 2004 abgeschlossen sein, es schließt sich eine Mindestnachbeobachtungszeit der Patienten von 24 Monaten an.

12 Kurzprotokoll GMMG-HD3 Version KURZPROTOKOLL 2.1 Titel Phase-III-Studie zum randomisierten Vergleich einer Tandem-Hochdosistherapie und autologen Transplantation gefolgt von einer Interferon-α-Erhaltungstherapie vs. Thalidomid plus Tandem-Hochdosistherapie und autologer Transplantation gefolgt von einer Thalidomid- Erhaltungstherapie. 2.2 Design Multizentrische, offene, randomisierte Phase-III-Studie. 2.3 Fallzahl Einschluß von 450 Patienten in 3 Jahren. 2.4 Studienziele Primäres Studienziel Nachweis, daß die Gabe von Thalidomid als Teil einer Hochdosistherapie und als Erha l- tungstherapie zu einem signifikant längeren ereignisfreien Überleben (Zeit von der Registrierung bis zum Therapieversagen, Krankheitsprogression oder Tod) führt als die Hochdosistherapie ohne Thalidomidgabe gefolgt von einer Interferon- α-erhaltungstherapie Sekundäre Studienziele Evaluation der Toxizität von Thalidomid in Kombination mit einer Induktions- und Hochdosis-Therapie. Evaluation der Toxizität von Thalidomid versus α-interferon als Erhaltungstherapie. Vergleich der Raten an kompletten, partiellen und minimalen Remissionen (CR, PR, MR) und Therapieversagen. Vergleich der progressionsfreien Überlebenszeiten (Zeit vom Erreichen einer Remission bis zur Krankheitsprogression bzw. Rezidiv oder zum Tod). Vergleich der Überlebenszeiten (OS, Zeit von der Registrierung bis zum Tod).

13 Kurzprotokoll GMMG-HD3 Version Evaluation der prognostischen Bedeutung des Nachweises einer Deletion 13q durch Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH) und Vergleich mit anderen Risikofaktoren wie Beta-2-Mikroglobulin in einem prospektiven Setting. Begleitend soll bei Patienten die Tumorlast mit einer quantitativen CDR3-spezifischen PCR (ASO-qPCR) im Verlauf der Hochdosis-Therapie und im Follow-up bestimmt werden. Dadurch soll die Bedeutung als prognostischer Marker (Identifikation von Hochrisiko-Patienten) und zur Früherkennung einer Krankheitsprogression nach autologer Transplantation (Monitoring) geprüft werden. 2.5 Patientenkollektiv Einschlußkriterien Alle der folgenden Punkte müssen zutreffen: Patienten mit MM im Stadium II oder III nach Salmon und Durie [1] Alter mindestens 18 und höchstens 65 Jahre bei Randomisation WHO-Performance-Status 0 bis 3 Bei Frauen vor der Menopause: negativer Schwangerschaftstest bei Studieneinschluß Schriftliche Einverständniserklärung des Patienten liegt vor Ausschlußkriterien Keiner der folgenden Punkte darf zutreffen: Bekannte Unverträglichkeit gegen Thalidomid oder eine andere, in der Studie zu verwendende Substanz Systemische AL-Amyloidose mit Organmanifestation (außer Amyloidose der Haut und des Knochenmarks) Vorausgegangene Chemotherapie oder Bestrahlung, außer einer Vorbehandlung mit mehr als 2 Zyklen alkylanzienhaltiger konventioneller Chemotherapie oder mit einer lokalen Radiotherapie bei lokaler Progression Klinisch manifeste Herzinsuffizienz (>NYHA II, New York Heart Association), in der Echokardiographie linksventrikuläre Auswurffraktion < 65 % Lebererkrankungen mit Erhöhung der Transaminasen und des Bilirubins über das Dreifache der Norm (außer falls diese durch das Multiple Myelom selber bedingt sind) Bekannte HIV-Infektion Patienten mit aktiver, unkontrollierter Infektion

14 Kurzprotokoll GMMG-HD3 Version Maligne Erkrankung mit Krankheitsaktivität in den letzten 5 Jahren (Ausnahmen: Basalzell-Karzinom und Zervixkarzinom Stadium 0). Fehlende Kontrazeption (alle Männer, alle prä-menopausalen Frauen) Klinisch manifeste Polyneuropathie (CTC-Grad 3 oder 4) Manifeste Depression Plasmazellen-Leukämie, d. h. mehr als 2000 (immunologische und / oder konventionelle, zytologische Detektion) Plasmazellen pro 1 µl Blut 2.6 Behandlungsplan Das Flußdiagramm auf Seite 9 gibt einen Überblick über den Ablauf der Behandlung im Rahmen der Studie. Der Patient hat nach eingehender Aufklärung einer Behandlung mittels Hochdosis- und Erhaltungstherapie schriftlich zuzustimmen. Die Registrierung der Patienten erfolgt vor Beginn der Induktionstherapie per Fax-Anfrage zentral in der ZE Biostatistik des DKFZ unter Identifikation des Patienten mittels Initialen (erst Vorname, dann Nachname) und Geburtsdatum unter Fax oder Sollte die Registrierung der Patienten im DKFZ nicht möglich sein, so ist die Aufnahme der Patienten in die Studie durch die Studienärzte der Medizinischen Klinik und Poliklinik V der Universität Heidelberg gewährleistet (Fax oder -5813, Tel oder -8008) Kein Thalidomid (Arm A) vs. Thalidomidgabe (Arm B) Patienten, die in den Arm A der Studie randomisiert wurden, erhalten Thalidomid weder in der Induktion, Konsolidierung noch als Erhaltungstherapie. Patienten, die in den Arm B der Studie randomisiert wurden, erhalten Thalidomid ab dem ersten Tag des ersten AD-Zyklus. Die initiale Dosis beträgt 100 mg pro Tag und wird stufenweise um 100 mg alle 5 Tage bis zu einer Dosis von 400 mg p.o. gesteigert, falls keine oder nur geringe Nebenwirkungen auftreten. Toxizitätsbedingt kann die Thalidomiddosis reduziert werden, wobei die niedrigste erlaubte Dosis vor dem völligen Absetzen des Medikaments 50 mg pro Tag ist. Parallel zur Induktions-Therapie mit AD plus Thalidomid erfolgt obligat eine Thrombose-Prophylaxe (ab Tag 1 des ersten Zyklus AD+T bis 1 Woche vor Mobilisierung mit CAD; Fraxiparin 2580 IE anti-xa = 0,3 ml s.c. für Patienten bis 90 kg Körpergewicht, bei über 90 kg 5160 IE = 0,6 ml einmal täglich). Die Thalidomidgabe wird zwei Wochen vor der Mobilisierungschemotherapie unterbrochen. Nach Abschluß der Hochdosistherapie und erfolgter hämatopoetischer Rekonstitution (Thrombozyten über 100/nl und Leukozyten über 3/nl) wird Thalidomid in einer Dosierung von nun 50 mg pro Tag bis zur Krankheitsprogression als Erhaltungstherapie gegeben.

15 Kurzprotokoll GMMG-HD3 Version Induktionstherapie Patienten im Arm A der Studie werden mit 3 Zyklen nach dem VAD-Schema behandelt. Patienten im Arm B der Studie erhalten 3 Zyklen nach dem AD-Schema (kein Vincristin aufgrund der möglicherweise mit Thalidomid additiven neurotoxischen Wirkung) sowie Thalidomid gemäß Das Ansprechen auf die Behandlung wird nach den EBMT-Kriterien evaluiert. Patienten mit Krankheitsprogression nach der Induktionstherapie verlassen das Protokoll und sollen entsprechend den Empfehlungen für die Therapie bei Rezidiv oder Krankheitsprogression behandelt werden (siehe ) Mobilisierung und Stammzellsammlung Vier bis sechs Wochen nach dem Start des dritten Zyklus VAD bzw. AD erfolgt die Stammzell-Mobilisierung nach dem CAD-Regime sowie G-CSF Applikation (Neupogen oder Granocyte). Es wird angestrebt, drei Transplantate mit jeweils mindestens 2,5 x 10 6 CD Zellen/kg KG zu sammeln. Gelingt dies nach der Mobilisierung mit CAD nicht, so soll ein erneuter Versuch einer Stammzellsammlung nach der Gabe von 4 g/m² Cyclophosphamid und G-CSF (Neupogen oder Granocyte) erfolgen Hochdosistherapie und PBSCT Drei bis fünf Wochen nach der PBSC-Sammlung erfolgt die erste Hochdosistherapie mit 200 mg/m 2 Melphalan und PBSC-Transplantation. Bei Patienten, die mindestens zwei Transplantate mit jeweils mindestens 2,5 x 10 6 CD34 + -Zellen/kg KG gesammelt haben, soll im Abstand von drei bis maximal sechs Monaten ein zweiter Zyklus einer Hochdosistherapie mit 200 mg/m 2 Melphalan und PBSC-Transplantation durchgeführt werden Erhaltungstherapie mit a-interferon (Arm A) vs. Thalidomid (Arm B) Patienten, die in den Arm A der Studie randomisiert wurden, erhalten nach Ende der Hochdosistherapie eine Erhaltungstherapie mit α-interferon (3 x 3 Mio. IE s.c. pro Woche). Die Le u- kozytenzahl sollte vor dem Beginn der Interferontherapie über 3/nl und die Thrombozytenzahl über 100/nl liegen. Patienten, die in den Arm B der Studie randomisiert wurden, werden bis zur erneuten Krankheitsprogression mit Thalidomid (50 mg pro Tag) weiterbehandelt. Die Leukozytenzahl sollte vor der Fortführung der Thalidomidtherapie über 3/nl und die Thrombozytenzahl über 100/nl liegen.

16 Kurzprotokoll GMMG-HD3 Version Supportive Therapie Alle Patienten erhalten in vierwöchentlichen Abständen ein Bisphosphonat (Bondronat 4 mg). Patienten mit schwerer sekundärer Immundefizienz (polyklonales IgG unter 6 g/l) und Infektionen können mit polyvalenten Immunglobulinen substituiert werden Nonmyeloablative allogene Transplantation bei Hochrisikopatienten Bei Hochrisiko-Patienten (definiert durch den Nachweis einer Deletion 13q in der FISH- Analyse oder mit einer Serumkonzentration des Beta-2-Mikroglobulins über 3 mg/l), für die ein HLA-identischer Geschwister-Spender vorhanden ist, kann optional nach der ersten Hochdosistherapie und PBSCT eine allogene Transplantation nach nonmyeloablativer Kond i- tionierung durchgeführt werden (EBMT-Protokoll, Principal Investigator Prof. Gösta Gahrton, Huddinge, Schweden) Therapie bei Progression oder Rezidiv Im Fall einer Krankheitsprogression nach (V)AD oder Hochdosis-Melphalan bzw. unter der Erhaltungstherapie mit Interferon oder Thalidomid werden folgende Therapien empfohlen: Patienten mit Progression oder Rezidiv, die die Voraussetzungen für eine allogene Transplantation erfüllen (Performance-Status, Alter, HLA-identischer Spender vorhanden), sollen zunächst mit 3 bis 5 Zyklen TCED behandelt werden. Falls kein autologes Transplantat mehr zur Verfügung steht, soll nach dem ersten Zyklus versucht werden, Stammzellen zu sammeln. Patienten, die nach TCED eine CR, PR oder MR oder NC erreichen, sollen zur Konsolidierung eine Hochdosistherapie mit autologer Rezidiv-Transplantation erhalten, sofern ein Transplantat vorhanden ist. Für Patienten mit HLA-identischen Familien- oder Fremdspendern soll sich eine allogene Transplantation mit eingeschränkter Konditionierung anschließen (Protokoll Dr. Möhler/ Dr. Görner/ Priv.-Doz. Goldschmidt/ Prof. Ho, Universität Heidelberg). Patienten ohne Spender sollen eine Erhaltungstherapie mit Thalidomid erhalten. Bei Patienten, die nach TCED eine PD aufweisen, sind alle palliativen Strategien erlaubt. Für Patienten mit refraktärer Erkrankung oder Progression bzw. Rezidiv, die die Voraussetzungen für eine allogene Transplantation nicht erfüllen: Behandlung mit 3 bis 6 Zyklen TCID bis zum besten Ansprechen (Protokoll Priv.-Doz. Dr. Glasmacher/Prof. Dr. Schmidt-Wolf, Universität Bonn). 2.7 Versicherung Die Studie ist beim Gerling-Konzern (Versicherungspolice Nr ) versichert und beim Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) gemeldet.

17 3. BEHANDLUNGSPROTOKOLL 3.1 Titel Phase-III-Studie zum randomisierten Vergleich einer Tandem-Hochdosistherapie und autologen Transplantation gefolgt von einer Interferon-α-Erhaltungstherapie vs. Thalidomid plus Tandem-Hochdosistherapie und autologer Transplantation gefolgt von einer Thalidomid- Erhaltungstherapie.

18 Protokoll GMMG-HD3 Version Studienziele Primäres Studienziel Nachweis, daß die Gabe von Thalidomid als Teil einer Hochdosistherapie und als Erha l- tungstherapie zu einem signifikant längeren ereignisfreien Überleben (Zeit von der Registrierung bis zum Therapieversagen, Krankheitsprogression oder Tod) führt als die Hochdosistherapie ohne Thalidomidgabe gefolgt von einer Interferon- α-erhaltungstherapie Sekundäre Studienziele Evaluation der Toxizität von Thalidomid in Kombination mit einer Induktions- und Hochdosis-Therapie. Evaluation der Toxizität von Thalidomid vs. α-interferon als Erhaltungstherapie. Vergleich der Raten an kompletten, partiellen und minimalen Remissionen (CR, PR, MR) und Therapieversagen. Vergleich der progressionsfreien Überlebenszeiten (Zeit vom Erreichen einer Remission bis zur Krankheitsprogression oder zum Tod) Vergleich der gesamten Überlebenszeiten (Zeit von der Registrierung bis zum Tod). Evaluation der prognostischen Bedeutung des Nachweises einer Deletion 13q durch Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH) und Vergleich mit anderen Risikofaktoren wie Beta-2-Mikroglobulin in einem prospektiven Setting. Risiko-Stratifizierung nach Deletion 13q und Beta-2-Mikroglobulin und Evaluation einer Therapie der Hochrisikopatienten mit einer autologen gefolgt von einer allogenen Blutstammzelltransplantation nach reduzierter Konditionierung (gemäß EBMT-Protokoll, Studienleiter Prof. Dr. Gahrton, Huddinge, Schweden) Begleitend soll bei Patienten die Tumorlast mit einer quantitativen CDR3-spezifischen PCR (ASO-qPCR) im Verlauf der Hochdosis-Therapie und im Follow-up bestimmt werden. Dadurch soll die Bedeutung als prognostischer Marker (Identifikation von Hochrisiko-Patienten) und zur Früherkennung einer Krankheitsprogression nach autologer Transplantation (Monitoring) geprüft werden.

19 Protokoll GMMG-HD3 Version Hintergrund und Rationale Das Multiple Myelom (MM) ist durch die Akkumulation maligner Plasmazellen im Knochenmark charakterisiert, die ein monoklonales Immunglobulin produzieren, welches im Serum oder Urin nachgewiesen werden kann Epidemiologie Die Inzidenz des MM beträgt 3-4/ Das MM gehört zu den 20 häufigsten Tumorerkrankungen in Deutschland verstarben 1348 Männer und 1599 Frauen in Deutschland am MM. In den USA traten Neuerkrankungen des MM auf. Die Inzidenz schwankt von Land zu Land: niedrig (1/ in China) bis etwa 4/ in den meisten westlichen Industrienationen [2]. Das Verhältnis von Männern zu Frauen ist 3:2. Die Inzidenz nimmt mit dem Alter zu [3]. Bessere diagnostische Möglichkeiten und das höhere Durchschnittsalter der gesamten Population erklären teilweise das zunehmende Auftreten des MM in den letzten Jahrzehnten. Das mittlere Alter der Erkrankten beträgt bei Männern 62 Jahre und bei Frauen 61 Jahre. 75% der erkrankten Männer und 79% der erkrankten Frauen sind jünger als 70 Jahre Induktionstherapie Zahlreiche Studien haben die Sensitivität des MM gegenüber Chemo- und Radiotherapie gezeigt. Die orale Gabe von Melphalan/Prednison induziert ein Ansprechen bei 50-60% der Patienten. Nur etwa 5% erreichen eine komplette Remission. Die mediane Gesamtüberlebenszeit beträgt 3 Jahre [4]. Prospektive Studien konnten bisher keine Überlegenheit von Kombinationschemotherapien gegenüber der Standardtherapie mit Melphalan/Prednison zeigen [5, 6]. Die Applikation von hochdosiertem Dexamethason zusammen mit Vincristin und Doxorubicin (Adriamycin) in kontinuierlicher Infusion (VAD) [7] als Induktion vor Stammzellmobilisation und nachfolgender Hochdosischemotherapie hat sich insbesondere in den Stud i- en von Barlogie et al. bewährt [8, 9, 10, 11]. Nach den ersten drei Zyklen erreichen ca. 5% der Patienten eine komplette und 36% eine partielle Remission [12]. Diese rasche Wirksamkeit und die nicht eingeschränkte Mobilisation peripherer Stammzellen nach Vortherapie mit VAD haben zu einer weiten Akzeptanz dieser Therapieform als Induktionsregime geführt. Segeren und Mitarbeiter fanden, daß die Applikation von VAD als Kurzinfusion über 30 Minuten die ambulante Behandlung der Patienten ermöglicht. Da kein zentralvenöser Katheter benötig wird, wird das Risiko der damit assoziierten Infektionen vermieden. Die Anprechrate betrug 67% [13].

20 Protokoll GMMG-HD3 Version Aufgrund der geringen Wirksamkeit der Vincaalkaloide haben verschiedene Studiengruppen auf das Vincristin verzichtet und keine wesentliche Reduktion der Wirksamkeit der hochdosierten Dexamethason- und Anthrazyklintherapie in der Remissionsinduktion berichtet Hochdosistherapie beim Multiplen Myelom Die hochdosierte Chemotherapie zur Behandlung des MM wurde 1983 eingeführt und konnte zum ersten Mal bei einem substantiellen Anteil der Patienten komplette Remissionen induzieren [14]. Die Toxizität einer Hochdosis-Melphalan-Therapie ohne hämatopoetischen Rescue war mit einer Letalität von bis zu 20% beträchtlich. Die Aplasie nach Hochdosis-Melphalan dauerte bei unbehandelten Patienten durchschnittlich 5 bis 6 Wochen. Durch die Transplantation hämatopoetischer Stammzellen nach der Therapie mit hochdosie r- ten alkylierenden Substanzen (Melphalan, Cyclophosphamid, Busulfan) mit oder ohne Ganzkörperbestrahlung konnten die Toxizität und Therapie-bedingte Mortalität gesenkt werden. Die Ergebnisse einer prospektiven Studie der Intergroupe Français Du Myelome, in der von 200 randomisierten Patienten 74 autolog knochenmarktransplantiert wurden, belegen einen signifikanten Überlebensvorteil für hochdosiert therapierte Patienten gegenüber den mit einer Polychemotherapie behandelten [15]. Allerdings wurde durch myeloablative Behandlungen, gefolgt von einer Transplantation autologer hämatopoetischer Stammzellen, bisher in großen Studien kein Plateau in der Überlebenskurve erzielt Tandem-Hochdosischemotherapie Ein Versuch, die Ergebnisse der Hochdosis-Chemotherapie zu verbessern, ist die Tandem- Hochdosischemotherapie. In den Studien der Barlogie-Gruppe wurde innerhalb einer Total Therapy viermal dosiseskaliert behandelt. Zweimal wurden nach hochdosiertem Melphalan PBSC transplantiert. Diese Tandemtherapie mit PBSC-Transplantation war in der multivariaten Analyse ein wichtiger prognostischer Faktor für eine Verlängerung des EFS und OS [16]. In zuvor unbehandelten Patienten stieg die CR-Rate von 26% nach einer auf 41% nach zwei Transplantationen an. Das mediane ereignisfreie und gesamte Überleben betrugen 43 bzw. 68 Monate [17]. Ein Vergleich mit case-matched Daten als Kontrollgruppe zeigte eine signifikante Verbesserung der Remissionsrate sowie des ereignisfreien und gesamten Überlebens. Erste Auswertungen der prospektiven randomisierten IFM-95-Studie zeigten einen geringen Überlebensvorteil nur für Patienten mit einem Beta-2-Mikroglobulin unter 3 mg/l [18]. Eine erneute Analyse deutet eine Überlegenheit der Tandem-Hochdosistherapie für das gesamte Patientenkollektiv insbesondere bei Verwendung von autologen Blutstammzellen an [19]. Eine Interim-Analyse einer italienischen prospektiven Multicenter-Studie zum Vergleich von einfacher und doppelter autologer Transplantation zeigte ein vergleichbares OS für beide Arme, jedoch einen Trend zu einem längeren EFS und PFS für den Doppeltransplantations-Arm. Für Patienten, die die zweite Transplantation tatsächlich absolviert hatten, waren das EFS und

21 Protokoll GMMG-HD3 Version OS signifikant besser [20]. Die Ergebnisse der GMMG-Studie zum randomisierten Vergleich einer einfachen versus doppelten Hochdosischemotherapie mit PBSC-Transplantation lassen noch keine Schlüsse bezüglich einer Überlegenheit der Tandem-Hochdosischemotherapie zu, da das mediane Follow-Up derzeit etwa 12 Monate beträgt Thalidomid beim Multiplen Myelom Thalidomid wurde in den früheren sechziger Jahren zur Behandlung morgendlicher Übelkeit in der Schwangerschaft verschrieben, mußte jedoch wegen seiner Teratogenität und Induktion von Phokomelie bald wieder vom Markt genommen werden. Da Thalidomid eine Vielzahl pharmakologischer Effekte hat, wurde es wieder in die moderne Medizin eingeführt und wird derzeit bei unterschiedlichen Erkrankungen, wie Erythema nodosum leprosum und refraktärer Behcet s Erkrankung, eingesetzt [21, 22]. Vor kurzem wurde entdeckt, daß Thalidomid eine signifikante therapeutische Wirkung bei Patienten mit fortgeschrittenem MM aufweist [23]. In dieser ersten Studie erhielten 84 Patienten mit MM Thalidomid, davon 76 Patienten im Rezidiv nach Hochdosistherapie und autologer Blutstammzelltransplantation. In dieser Phase-I-Studie wurde die Thalidomid- Dosierung von 200 mg bis zu einer maximalen Dosis von 800 mg gesteigert. 32% der Patienten erreichten eine objektive Response, d.h. mindestens 25% Reduktion der Krankheitsaktivitätsparameter. Bei 80% der Patienten mit Ansprechen auf Thalidomid kam es zu einem Abfall des monoklonalen Proteins innerhalb von 8 Wochen nach Beginn der Therapie. Bei ca. 30% der Patienten wurden leichte bis moderate unerwünschte Wirkungen (WHO I-II) festgestellt, wobei am häufigsten Obstipation, Müdigkeit, periphere Polyneuropathie, Hautveränderungen und Schwäche registriert wurden. Schwere unerwünschte Wirkungen (WHO III-IV) wurden bei 10% der Patienten registriert. Diese Ergebnisse wurden im wesentlichen von unserer Arbeitsgruppe sowie von anderen Arbeitsgruppen bestätigt [24, 25, 26, 27, 28]. Der Mechanismus der Anti-Myelom-Wirkung von Thalidomid ist bislang unklar. Da beim MM eine vermehrte Induktion der Angiogenese im Knochenmark nachgewiesen wurde und auch als pathogenetischer Mechanismus für die Progredienz des MM diskutiert wird, könnte die antiangiogene Wirkung von Thalidomid eine Rolle spielen [25, 29, 30, 31]. Weitere mö g- liche Wirkungsmechanismen sind eine direkte Induktion von Apoptose der Myelom-Zellen oder eine indirekte Beeinflussung von Proliferation und Überleben der Myelomzellen durch die Modulation der Expression von Adhäsionsmolekülen und der Sekretion von Zytokinen im Knochenmarksmikromilieu [32]. Bislang ist die optimale Dosierung für Thalidomid beim MM nicht bekannt. Die maximal tolerable Dosis zeigt beträchtliche interindividuelle Unterschiede. Es gibt jedoch nur wenige Patienten, die höhere Dosierungen von mg vertragen [23]. Die Wirksamkeit von niedrig dosiertem Thalidomid wurde bereits in einer klinischen Studie gezeigt [33]. Eine aktuelle Analyse deutet allerdings darauf hin, daß die Dauer einer erreichten Remission von der

22 Protokoll GMMG-HD3 Version erreichten kumulativen Gesamtdosis abhängt (B. Barlogie, persönliche Mitteilung). Patienten, die über 3 Monate mehr als 42 g Thalidomid (entsprechend einer täglichen Therapie mit 460 mg über 90 Tage) eingenommen hatten, zeigten ein signifikant verlängertes progressionsfreies Überleben im Vergleich zur Patientengruppe mit einer Gesamtdosis unter 42 g. Klinische Erfahrungen in Phase-II-Studien in der Kombinationstherapie von Thalidomid mit Chemotherapeutika und Dexamethason geben Hinweise, daß Thalidomid, wie auch in tierexperimentellen Studien gezeigt werden konnte, die therapeutische Wirkung von Dexamethason in Kombination mit oder ohne Chemotherapie steigern kann [34, 35]. Responseraten werden für die Kombination von Chemotherapie, Dexamethason und Thalidomid mit bis zu 85% bei rezidivierten Patienten angegeben. Das mediane progressionsfreie Überleben war in der TCED-Studie unserer Arbeitsgruppe 16 Monate [35] Erhaltungstherapie mit a-interferon Die Remissionserhaltung mit α-interferon verlängert das EFS und OS in den ersten 5 Jahren nach autologer Transplantation signifikant [36, 37]. Cunningham et al. zeigten, daß das EFS bei Patienten mit Interferontherapie im Vergleich zu Patienten ohne Erhaltungstherapie nach einem mittleren Beobachtungszeitraum von 4,5 Jahren signifkant verlängert ist. Nach einem mittleren Beobachtungszeitraum von 6,5 Jahren konnte jedoch bei den Patienten mit Interferontherapie nur noch ein Trend zu einem verlängerten EFS beobachtet werden. In der Auswertung der Daten der EBMT-Registry fand sich durch die Erhaltungstherapie mit α-interferon eine Verlängerung des OS von bis zu 2,5 Jahren gegenüber Patienten ohne Erhaltungstherapie [38]. Insbesondere Patienten mit partieller Remission hatten von der α- Interferon-Therapie einen Benefit. Ludwig et al. zeigten, daß Patienten mit kleiner Tumormasse, gutem Allgemeinzustand und jüngerem Alter von der IFN-Erhaltungstherapie nach konventioneller Therapie profitieren [39]. Eine Meta-Analyse von 30 randomisierten Studien mit insgesamt mehr als 3000 Patienten, die α-interferon als Erhaltungstherapie oder in Kombination mit Chemotherapie erhalten hatten, wurde kürzlich publiziert [40]. Die α-interferon- Erhaltungstherapie führte im Vergleich zu keiner Erhaltungstherapie zu einer signifikanten Verlängerung des progressionsfreien Überlebens um 4,4 Monate und des gesamten Überlebens um 7 Monate. Es wurde allerdings nicht unterschieden zwischen der Gabe von α- Interferon nach konventioneller oder Hochdosischemotherapie. Daten unserer Studiengruppe zeigen, daß nach Hochdosistherapie und PBSCT während einer α-interferon-erhaltungstherapie in einer Dosierung von 3 x 4,5/5 Mio. IE pro Woche folgende Hauptnebenwirkungen auftreten: grippeartige Symptome, Arthralgien und Myalgien, Depressionen, Gewichtsverlust, Übelkeit, Hauttrockenheit und Leuko- sowie Thrombozytopenie. Bei 48% von 68 Patienten war eine Dosisreduktion des α-interferons notwendig. Wegen Un-

23 Protokoll GMMG-HD3 Version verträglichkeit oder Progreß der Erkrankung wurde bei 30% der Patienten das Interferon abgesetzt Supportive Therapie Die Therapie mit Bisphosphonaten hat die Rate der Destruktionen von Wirbelkörpern der Patienten mit MM signifikant reduziert [41, 42]. Die Lebensqualität kann positiv durch Bisphosphonate beeinflußt werden. Dies ist in erster Linie durch eine Reduktion der Schme r- zen infolge von Knochendestruktionen bedingt. Für eine Subgruppe von Patienten mit MM konnte sogar eine Lebensverlängerung durch eine intravenöse Behandlung mit einem der ne u- en Bisphosphonate belegt werden [43]. Bondronat und Zoledronat sind neue Bisphosphonate, welche in Tierversuchen und bei der Behandlung der Hyperkalziämie beim MM eine höhere Effektivität als das Pamidronat zeigten Prognostische Faktoren Konventionelle Prognostische Faktoren Zur Stadieneinteilung des MM hat sich das System nach Salmon und Durie [1] etabliert. Ein Nachteil dieser Stadieneinteilung sind die Heterogenität von Patienten im Stadium III mit einer Prognose von weniger als einem bis zu mehr als 6 Jahren, so daß die prognostische Aussagekraft gering ist. Daher wurde versucht, durch die Berücksichtigung biologischer Parameter des Myelomklons eine bessere Prädiktion zu erreichen. Das C-reaktive Protein (CRP) wird durch IL-6 reguliert und reflektiert in der univariaten Analyse gut die Prognose. Die Aussagekraft des CRP als Prognosefaktor wird jedoch eingeschränkt, da neben der Myelomaktivität z. B. auch Infektionen zu einer CRP-Erhöhung führen [44]. Die Laktatdehydrogenase ist bei vermehrtem Zellumsatz erhöht. Da sie nicht bei allen Patienten mit MM krankheitsspezifisch erhöht ist, kann sie nicht als genereller Prognosefaktor benutzt werden. Der Plasmazell-Labelling-Index (PCLI) ist in verschiedenen Studien als aussagekräftiger Faktor identifiziert worden [45, 46]. Die Erhöhung des Beta-2-Mikroglobulins stellt sowohl für Patienten, die konventionell behandelt werden, als auch für solche, die mit einer HDT therapiert werden, einen aussagekräftigen prognostischen Faktor dar [47]. Jedoch kommt es auch in der Gruppe der Patienten mit guten Prognoseparametern zu Frührezidiven Zytogenetik Mittels Chromosomen-Bänderungsanalyse lassen sich chromosomale Veränderungen beim MM in rund 30-50% aller Patienten nachweisen [48]. Unter Einsatz molekularzytogenetischer Methoden wie der Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH), die den Nachweis chromosomaler Aberrationen auf DNA-Ebene erlaubt, finden sich numerische oder strukturelle Verän-

24 Protokoll GMMG-HD3 Version derungen dagegen in mindestens 90% der Untersuchungen [49]. Charakteristisch für Myelomzellen sind dabei komplexe Rearrangements des Genoms [50]. Eine Reihe von rekurrenten Aberrationen konnte bislang identifiztiert werden (Übersicht bei [48]). Eine schlechtere Prognose ist für neudiagnostizierte MM-Patienten mit einem aberranten Karyotyp in der klassischen Zytogenetik, unabhängig von spezifischen chromosomalen Veränderungen, wiederholt beschrieben worden [51]. Tricot et al. berichteten, daß partielle oder komplette Verluste von Chromosom 13 oder Veränderungen an 11q mit einem kürzeren Überleben assoziiert sind [52]. Zojer et al. konnten belegen, daß auch die Detektion einer Monosomie 13 oder Deletion 13q mittels FISH bei Patienten mit neudiagnostiziertem MM mit einer schlechteren Prognose nach konventioneller Therapie assoziiert ist [53]. Während die negative prognostische Signifikanz der Deletion 13q als belegt gilt [54], werden andere rekurrente chromosomale Veränderungen noch kontrovers in der Literatur diskutiert [55, 56, 57, 58, 59]. Facon et al. identifizierten die Chromosom-13- Veränderungen in der FISH-Analyse, gefolgt von Serum Beta-2-Mikroglobulin, als die prognostischen Faktoren mit der größten statistischen Power hinsichtlich des Überlebens von Patienten mit MM, welche primär mit Hochdosistherapie behandelt wurden [60] Quantitative PCR-Analysen mit allelspezifischen Primern Beim MM existieren keine ubiquitären chromosomalen Aberrationen, die zum molekulargenetischen Nachweis der Zellen des malignen Klons dienen könnten. Daher nutzt man das für jeden Klon von B-Zellen einzigartige V-D-J-Rearrangement des Chromosoms 14. Die hypervariablen CDR1-, CDR2- und insbesondere CDR3-Regionen stellen wegen ihrer großen Variabilität der DNA-Sequenzen spezifische Marker für den einzelnen B-Zellklon dar. Daher werden zur PCR-Detektion der malignen Zellen allel-spezifische Oligonukleotid-Primer verwendet, die komplementär zu diesen Abschnitten sind [61]. Diese sogenannte ASO-PCR ist die sensitivste Methode zum Nachweis der Myelomzellen. Die DNA von einer malignen Zelle kann damit in einem Hintergrund von polyklonalen Zellen detektiert werden [62]. Trotz autologer Transplantation lassen sich mit sensitiven molekulargenetischen Methoden bei praktisch allen Patienten in Remission Zellen des Myelomklons nachweisen [63]. Daher ist durch eine alleinige qualitative PCR-Analyse kein Informationsgewinn zu erwarten. Erst durch eine Quantifizierung der Tumorlast, ggf. im Verlauf einer Therapie oder im Follow-Up, können möglicherweise prognostische Aussagen möglich werden. Ergebnisse des molekularbiologischen Labors der Medizinischen Klinik und Poliklinik V der Universität Heidelberg deuten darauf hin, daß die durch die quantitative PCR bestimmte Kinetik der Tumorlast im Knochenmark im Verlauf einer sequentiellen HDT die Subgruppe von Patienten mit MM identifizieren kann, die bereits kurz nach HDT einen Krankheitsprogreß erleiden [64]. Damit wäre eine frühzeitige weitere Behandlung dieser Hochrisikogruppe durch

25 Protokoll GMMG-HD3 Version eine allogene Transplantation oder andere Therapiemodalitäten bei geringster Tumorlast möglich Beurteilung der Knochenmark-Morphologie als prognostischer Marker Bartl et al. konnten die die prognostische Wertigkeit einer histologischen Klassifizierung nach dem dominierenden Plasmazelltyp im Knochenmark belegen [65]. Es wurde unterschieden zwischen plasmozytischen und plasmoblastischen Myelomen. Patienten mit reifzelligen Plasmozytomzellen in der Knochenmarkdiagnostik wiesen eine bessere Prognose auf. Eine weitere Unterteilung in 6 differente Zelltypen zeigte signifikant unterschiedliche Überlebenszeiten in Abhängigkeit von den zytologischen Plasmazellcharakteristika [66]. Diese morphologische Klassifikation wurde in den prospektiven Studien MM01 und MM02 der Deutschen Myelomgruppe getestet und erwies sich als prognostisch wichtigster Parameter hinsichtlich des Überlebens. Der Stellenwert der Plasmazellmorphologie als Prognosefaktor wurde in vielen Studien bestätigt [67]. Als weiterer unabhängiger Prognosefaktor konnte durch Bartl das Wachstumsmuster (diffus vs. nodulär) identifiziert werden [68] Eigene Vorarbeiten Innerhalb einer Phase-II-Studie wurden zwischen 1992 und Patienten mit Melphalan und Melphalan plus Ganzkörperbestrahlung behandelt. Die nichthämatologische Toxizität der Kombination Melphalan plus TBI war signifikant höher im Vergleich zur alleinigen Melphalantherapie. Das EFS und OS war nach beiden Hochdosistherapien nicht unterschiedlich [69]. Die Toxizität und den Effekt einer Tandem-Hochdosistherapie mit Melphalan 200 mg/m² untersuchten wir in einer Multizenterstudie zwischen September 1996 und März Das Studienziel wurde mit 160 rekrutierten Patienten vorzeitig erreicht und die Effektivität und Toxizität der Therapie (therapieassoziierte Letalität der Mobilisierungs-Therapie und der Tandemtransplantation bis Tag 60 nach zweiter PBSCT 2%) ermöglichten die Fortführung der sequentiellen Hochdosistherapie [69] In der im November 1998 aktivierten prospektiven randomisierten Studie zur Evaluation der Induktionstherapien (VAD vs. VID) und Single- vs. Tandemtransplantation bei Patienten mit MM konnten wir bis zum 1. März Patienten aufnehmen. Die Rekrutierung unserer deutsch-österreichisch-schweizerischen Studiengruppe beträgt gegenwärtig Patienten pro Monat. Die Auswertung der unterschiedlichen Induktionstherapien wird am 18. Mai 2001 abgeschlossen sein und in der Studiengruppensitzung soll die Induktionstherapie der Anschlußstudie diskutiert und festgelegt werden. Die mediane Nachbeobachtungszeit in den beiden Transplantationsarmen ist für eine Evaluation des EFS nach Hochdosistherapie und PBSCT zu kurz. Eine erste Auswertung wird im Mai 2002 erfolgen.

26 Protokoll GMMG-HD3 Version Die unizentrischen Daten der PBSCT und zur Erhaltungstherapie mit α-interferon nach Hochdosistherapie wurden kontinuierlich vom größten Zentrum der Studiengruppe an die EBMT-Group gemeldet, so daß diese Ergebnisse in die Publikationen der EBMT eingehen können. Der Stellenwert der α-interferon-erhaltungstherapie und der Einfluß des Purging der Transplantate bei Patienten mit MM konnten durch die EBMT-Group analysiert und publiziert bzw. präsentiert werden [38, 70]. In der 1998 aktivierten Studie zur Evaluation von Thalidomid wurden an der Medizinischen Klinik und Poliklinik V in Heidelberg 92 Patienten in den Thalidomid-Monotherapie-Arm und 94 Patienten in den TCED-(Thalidomid/Cyclophosphamid/Etoposid/Dexamethason)-Arm aufgenommen. Die von der Barlogie-Gruppe beschriebene Effektivität der Thalidomid- Monotherapie konnte mit einer Ansprechrate von 52% bestätigt werden. Die Kombinationstherapie erreichte mit einem Ansprechen von 85% bei Patienten mit rezidiviertem oder Poor-Prognosis MM ein Ergebnis, welches sonst nur durch Rezidivtransplantationen beschrieben wurde [71]. Die Toxizität und die Chimärismusausbildung durch die allogene Blutstammzelltransplantation nach reduzierter Konditionierung wurde in einer Pilotphase bei 15 Patienten geprüft [72]. Die Zusammenarbeit mit der EBMTG wird durch die Empfehlung unserer Studiengruppe zur Teilnahme an der prospektiven Studie der EBMT-Group zur Evaluation der allogenen Blutstammzelltransplantation nach reduzierter Konditionierung (Studienleiter Prof. Dr. Gahrton, Huddinge, Schweden) gefestigt. Durch die europaweite Studie der EBMT-Group ist die prospektive Evaluation der allogenen PBSCT bei neudiagnostizierten Patienten mit MM möglich Rationale für die Studie Dies ist eine Phase-III-Studie, in welcher der Effekt von Thalidomid in der Induktions-, Hochdosis- und Erhaltungstherapie auf Toxizität und klinisches Outcome geprüft werden soll. Die Rationale für die Kombination von Thalidomid mit Chemotherapie sind die unterschiedlichen Wirkmechanismen und eine mögliche synergistische Wirkung. In einem Brustkrebs- Tiermodell konnte gezeigt werden, daß die Behandlung mit Thalidomid plus Doxorubicin und Cyclophosphamid eine höhere Antitumorwirkung hatte als die Chemotherapie allein [73]. Die Durchführbarkeit und Effizienz einer Behandlung mit Thalidomid plus Chemotherapie und Dexamethason wurde auch für das MM gezeigt. Die Remissionsraten bei Patienten mit refraktärem MM und Krankheitsprogression nach Hochdosistherapie mit PBSCT sind mit 70% sehr hoch und vergleichbar mit einer Hochdosistherapie im Rezidiv des MM [74, persönliche Mitteilung B. Barlogie, 2001]. Die derzeitige Datenlage deutet eine Überlegenheit der sequentiellen gegenüber der einfachen Hochdosistherapie und PBSCT an (siehe ). Die Kombination von Ganzkörperbestrah-

27 Protokoll GMMG-HD3 Version lung und hochdosierten Alkylanzien führt zu einer höheren Toxizität, ohne eine Verbesserung des klinischen Outcomes zu bewirken [75, 76]. Daher wurde als Behandlung in beiden Armen der Studie eine sequentielle Hochdosistherapie mit Melphalan 200 mg/m² und autologer PBSCT gewählt. Die Erhaltungstherapie mit α-interferon im Anschluß an eine Hochdosistherapie verlängert das EFS und OS (siehe ). Daher ist die Erhaltungstherapie im Standard-Therapiearm die Gabe von α-interferon. Die allogene Transplantation kann Langzeit-Remissionen induzieren und stellt derzeit die einzige potentiell kurative Therapie dar. Jedoch nimmt die transplantationsbedingte Frühletalität mit dem Alter zu und beträgt bis zu 50% [77]. Patienten mit ungünstiger Prognose könnten von der allogenen Transplantation profitieren. Durch die Reduktion der Intensität des Konditionierungsregimes vor allogener Transplantation wird angestrebt, die Frühletalität zu senken [78]. Patienten mit einer zytogenetisch nachgewiesenen Deletion 13q oder einem Beta-2-Mikroglobulin über 3 mg/l weisen ein deutlich kürzeres EFS und OS auf als Patienten ohne diese Risikofaktoren [54]. Für diese Hochrisiko-Patienten ist daher im Rahmen dieses Protokolls die Möglichkeit einer konsolidierenden non-myeloablativen allogenen Transpla n- tation nach der ersten Hochdosistherapie und autologen PBSCT gegeben.

28 Protokoll GMMG-HD3 Version Patientenkollektiv Alle Patienten, die in die Studie eingeschlossen werden sollen, und die alle Einschlußkriterien erfüllen und auf die keines der Ausschlußkriterien zutrifft, müssen vor Beginn der Behandlung registriert und randomisiert werden (siehe ) Einschlußkriterien Alle der folgenden Punkte müssen zutreffen: Patienten mit MM im Stadium II oder III nach Salmon und Durie [79] Alter mindestens 18 und höchstens 65 Jahre bei Randomisation WHO-Performance-Status 0 bis 3 Bei Frauen vor der Menopause: negativer Schwangerschaftstest bei Studieneinschluß Schriftliche Einverständniserklärung des Patienten liegt vor Ausschlußkriterien Keiner der folgenden Punkte darf zutreffen: Bekannte Unverträglichkeit gegen Thalidomid oder eine andere, in der Studie zu verwendende Substanz Systemische AL-Amyloidose mit Organmanifestation (außer Amyloidose der Haut und des Knochenmarks) Vorausgegangene Chemotherapie oder Bestrahlung, außer einer Vorbehandlung mit mehr als 2 Zyklen alkylanzienhaltiger konventioneller Chemotherapie oder mit einer lokalen Radiotherapie bei lokaler Myelom-Progression Klinisch manifeste Herzinsuffizienz (>NYHA II, New York Heart Association), in der Echokardiographie linksventrikuläre Auswurffraktion < 65 % Lebererkrankungen mit Erhöhung der Transaminasen und des Bilirubins über das Dreifache der Norm (außer falls diese durch das Multiple Myelom selber bedingt sind) Bekannte HIV-Infektion Patienten mit aktiver, unkontrollierter Infektion Maligne Erkrankung mit Krankheitsaktivität in den letzten 5 Jahren (Ausnahmen: Basalzell-Karzinom und Zervixkarzinom Stadium 0). Fehlende Kontrazeption (alle Männer, alle prä-menopausalen Frauen) Klinisch manifeste Polyneuropathie (CTC-Grad 3 oder 4) Manifeste Depression Plasmazellen-Leukämie, d. h. mehr als 2000 (immunologische und / oder konventionelle, zytologische Detektion) Plasmazellen pro 1 µl Blut