Neben der seit langem bekannten

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1 Myasthenia gravis und myasthene Syndrome Jörn Peter Sieb 1, 2, Simone Kraner 2, 3, Wolfgang Köhler 4, Berthold Schalke 5, Ortrud K. Steinlein 3 Zusammenfassung Neben der Myasthenia gravis wurden in den vergangenen Jahren eine Reihe von angeborenen oder immunologisch verursachten Störungen der neuromuskulären Signalübertragung identifiziert und der jeweils zugrunde liegende molekulare Mechanismus aufgeklärt. Die motorische Endplatte stellt ein Modellsystem für die Untersuchung von Erkrankungen der synaptischen Signalübertragung dar. Der Beitrag gibt einen Überblick zur Pathophysiologie und Molekulargenetik dieser überwiegend auf einer gestörten Funktion von Ionenkanälen beruhenden Erkrankungen. Immunologisch bedingte Störungen liegen bei der Myasthenia gravis, dem Lambert-Eaton-Syndrom und der Neuromyotonie vor. Die angeborenen Defekte greifen vielfältig in die neuromuskuläre Signalübertragung ein, wobei es sich überwiegend um Mutationen des Acetylcholinrezeptor-Ionenkanals handelt. Bei einigen Endplatten-Erkrankungen haben sich aus dem Verständnis der Pathogenese wirkungsvolle Behandlungsmöglichkeiten ergeben. Schlüsselwörter: Acetylcholin, Endplatte, neuromuskuläre Signalübertragung, Ionenkanal, Slow-Channel-Syndrom Summary Myasthenia gravis and Myasthenic Syndromes Recently, a variety of defects of neuromuscular transmission were identified. The endplate can serve as a model system for studying disorders of synaptic transmission. This article reviews physiology and molecular biology of the endplate disorders. In most of them the function of ion channels is impaired. Myasthenia gravis, the Lambert-Eaton myasthenic syndrome, and neuromyotonia are autoimmune-mediated endplate disorders. The genetic defects impair neuromuscular transmission in different ways but most of them result from mutations in the acetylcholine receptor ion channel. For some of these disorders pathophysiological studies already have led to the development of efficient treatment. Key words: acetylcholine, endplate, neuromuscular transmission, ion channel, slow-channel syndrome Neben der seit langem bekannten Myasthenia gravis wurden in den vergangenen Jahren eine Reihe von angeborenen oder immunologisch verursachten Störungen der neuromuskulären Signalübertragung identifiziert und der jeweils zugrunde liegende molekulare Mechanismus wurde aufgeklärt. Wir geben hier einen Überblick zur Pathophysiologie und Molekulargenetik dieser Endplatten- Erkrankungen. Bei einigen der Erkrankungen haben sich aus dem Verständnis der Pathogenese wirkungsvolle Behandlungsmöglichkeiten ergeben. Die neuromuskuläre Signalübertragung Jede Skelettmuskelfaser wird von einer einzelnen motorischen Endplatte versorgt (Grafik 1). Die Längenausdehnung der menschlichen Endplatten liegt bei 30 mm, während Skelettmuskelfasern länger als 10 cm sein können. Bei der Depolarisation der Nervenendigung durch ein Aktionspotenzial öffnen sich Calciumkanäle, durch die Calcium in die Nervenendigung einströmt. Dieser Calciumeinstrom bewirkt die Exozytose von Acetylcholinvesikeln in den synaptischen Spalt im Bereich von so genannten aktiven Zonen. Botulinum- und 1 Max-Planck-Institut für Psychiatrie (Direktor: Prof. Dr. med. Dr. rer. nat. Florian Holsboer), München 2 Neurologische Klinik und Poliklinik (Direktor: Prof. Dr. med. Thomas Klockgether), Rheinische Friedrich-Wilhelms-Universität, Bonn 3 Institut für Humangenetik (Direktor: Prof. Dr. med. Peter Propping), Rheinische Friedrich-Wilhelms-Universität, Bonn 4 Neurologische Abteilung, Sächsisches Krankenhaus Hubertusburg (Chefarzt: Wolfgang Köhler), Wermsdorf 5 Neurologische Klinik und Poliklinik (Direktor: Prof. Dr. med. Ulrich Bogdahn), Universität Regensburg Tetanustoxine spalten und inaktivieren Proteine, die an der Acetylcholinausschüttung beteiligt sind. So spaltet das in der Neurologie bei Dystonien therapeutisch eingesetzte Botulinumtoxin A ein Protein der präsynaptischen Membran, an das die Acetylcholinvesikel andocken (25). Das aus der Nervenendigung freigesetzte Acetylcholin bindet am nikotinischen Acetylcholinrezeptor. Aufbau und Funktionsweise dieses ligandengesteuerten Ionenkanals sind sehr genau bekannt. Dieser Kanal konnte in geschlossenem und geöffnetem Zustand mit kristallographischen Methoden dargestellt werden (Grafik 2) (28, 29). Die fünf Untereinheiten des Kanals bilden eine Pore mit einer Länge von 65 Å (1 Å=10-10 m). Der Kanal öffnet sich durch eine Konformationsänderung im transmembranösen Bereich, wenn die beiden Acetylcholin-Bindungsstellen des Kanals mit Acetylcholin besetzt sind und bleibt dann für Millisekunden offen (14). Pro Millisekunde strömen etwa Kationen in die Muskelfaser. Selbst der Austausch von einzelnen Aminosäuren durch Punktmutationen kann den Öffnungsmechanismus des Kanals erheblich stören. Die Folge solcher Mutationen ist gegebenenfalls eine ausgeprägte Muskelschwäche. Mit den durch die Pore des offenen Acetylcholinrezeptors einströmenden Kationen depolarisiert der postsynaptische Bereich. Ist diese postsynaptische Depolarisation, das synaptische Potenzial (Grafik 3), ausreichend groß, kommt es durch die Öffnung von spannungsgesteuerten Natriumkanälen zu einem muskulären Aktionspotenzial, das über die Muskelfaser weitergeleitet wird und zur Muskelkontraktion führt. Die myasthene Schwäche kann elektro- A 3496 Deutsches Ärzteblatt½Jg. 97½Heft 51 52½25. Dezember 2000

2 Grafik 1 Mitochondrium Basallamina mit E Aktive Zone -Vesikel Synaptischer Spalt -Rezeptor-Ionenkanäle Sekundäre synaptische Spalten Muskelfaser Muskelfaser physiologisch auf die Reduktion des synaptischen Potenzials zurückgeführt werden (Abbildung). Der neuromuskuläre Signalimpuls wird mit der Spaltung von Acetylcholin durch die Acetylcholinesterase beendet. Die Acetylcholinesterase sitzt an der Basallamina im synaptischen Spalt. Dieses Enzym wird bei der Myasthenia gravis medikamentös gehemmt. Ein angeborener Mangel Schwann-Zelle Nervenendigung Motoneuron Struktur der motorischen Endplatte. Jede Skelettmuskelfaser, die mehr als 10 cm lang sein kann, wird lediglich von einer Endplatte versorgt, deren Längenausdehnung meist bei 30 mm liegt. Die Nervenendigungen sind angefüllt mit Acetylcholinvesikeln, deren Exozytose im Bereich von aktiven Zonen erfolgt. Postsynaptisch öffnet Acetylcholin den Ionenkanal. Eine Besonderheit der Endplatte ist die Ausbildung eines postsynaptischen Faltenapparats, der biophysikalisch wohl als Verstärker der neuromuskulären Signalübertragung wirkt. Die R-Ionenkänale sind an den Aufwölbungen der Falten lokalisiert, spannungsgesteuerte Natrium-Kanäle finden sich in der Tiefe der sekundären synaptischen Spalten. E, Acetylcholinesterase. dieses Enzyms führt jedoch zu einer muskulären Schwäche (17). Bei den Endplatten-Erkrankungen liegen unterschiedliche Defekte der neuromuskulären Signalübertragung vor, die nach der Lokalisation und nach dem zugrunde liegenden Schädigungsmechanismus eingeteilt werden (Textkasten 1 und 2). Myasthenia gravis Unter den hier vorgestellten neuromuskulären Erkrankungen ist die Myasthenia gravis die häufigste Form (9, 18). Sie kann in jedem Lebensalter beginnen. Etwa zehn Erkrankte kommen auf Einwohner, und ihre jährliche Inzidenz wird mit 3 bis 4 pro Million angegeben (6). Die Myasthenie ist als organspezifische, antikörpervermittelte und T-Zell-abhängige Erkrankung die wohl am besten verstandene Autoimmunerkrankung (13). Es kommt bei ihr zur Bildung von Autoantikörpern gegen den nikotinischen Acetylcholinrezeptor, einem Ionenkanal (27). Die polyklonalen Antikörper sind überwiegend nicht gegen die Acetylcholin- Rezeptorregion des Kanals gerichtet, Abbildung: Klinisches Bild bei Myasthenia gravis. Ausgeprägte Muskelschwäche bei einem 67-jährigen Myasthenia-gravis-Patienten mit einer sich anbahnenden myasthenen Krise. Es besteht eine beidseitige Ptose (links), die beim Aufwärtsblick über 60 Sekunden (Simpson-Test) zunimmt (Mitte). Die Schwäche der mimischen Muskulatur zeigt sich beim gleichzeitigen Versuch zu Pfeifen. Bei der bestehenden Schwäche der Nackenstrecker kann der Kopf nur zeitweilig aufrecht gehalten werden. Der Patient hielt deshalb im Sitzen meist mit beiden Händen den nach vornüber fallenden Kopf (rechts). Zum Zeitpunkt der Aufnahmen bestand bereits eine leichte Ruhedyspnoe. Der Patient musste zwei Tage später wegen der rasch abnehmenden Vitalkapazität auf eine Intensivstation verlegt werden (22). sondern gegen einen bestimmten Abschnitt der alpha-untereinheiten (Grafik 2). Die Autoantikörper reduzieren die Zahl der verfügbaren Acetylcholinrezeptor-Ionenkanäle pro Endplatte, und es kommt zu einer komplementvermittelten Destruktion des postsynaptischen Apparats mit einer Verarmung an sekundären synaptischen Spalten (Grafik 1). Durch moderne elektrophysiologische Untersuchungstechniken wurde gezeigt, dass die Antikörper den Acetylcholinrezeptor-Ionenkanal offenbar auch direkt blockieren können (2). Nicht bei allen Myasthenie-Kranken werden Autoantikörper serologisch nachgewiesen, wobei bei seronegativen Patienten die Antikörper wohl vorliegen, aber im üblicherweise eingesetzten Immunadsorptionstest dem Nachweis entgehen (9). Der absolute Antikörpertiter korreliert nicht mit der Schwere der Erkrankung, jedoch zeigt der individuelle Titerverlauf Verschlechterungen oder Verbesserungen an. Bei der großen Mehrzahl der Myasthenie-Patienten ist der Thymus morphologisch verändert. Es findet sich eine Thymitis (früher Thymushyperplasie genannt) oder ein Thymom beziehungsweise ein hochdifferenziertes Thymuszellkarzinom, wobei sich die jeweils an der Myasthenie-Induktion beteiligten Immunmechanismen unterscheiden (13, 20). Bislang ist unklar, was die der Myasthenie zugrunde liegende Immunreaktion letztlich auslöst (8). Eine umstrittene Erklärung für die Myasthenie-Entstehung ist das so genannte antigene Mimikry, wobei eigene oder exogene Antigene, die Epitopen am nikotinischen Acetylcholinrezeptor ähneln, autoreaktive T-Zellen aktivieren sollen. Die Störung der neuromuskulären Signalübertragung bei der Myasthenia gravis bewirkt eine belastungsabhängige Muskelschwäche (Textkasten 3). Klinisch finden sich insbesondere Doppelbilder, eine Ptose, Kau- und Schluckstörungen sowie eine Schwäche der respiratorischen und der rumpfnahen Muskulatur (Abbildung). Die Symptomatik nimmt typischerweise bei körperlicher Belastung und im Tagesverlauf zu. Häufig ist die Myasthenie zunächst auf die äußeren Augenmus- Deutsches Ärzteblatt½Jg. 97½Heft 51 52½25. Dezember 2000 A 3497

3 Grafik 2 a c e Die Pathogenese dieser beiden Erkrankungen ist nahezu spiegelbildlich. Ursache ist jeweils eine immunologisch gestörte Funktion von präsynaptischen Ionenkanälen: Beim Lambert-Eaton-Syndrom ist die Transmitterfreisetzung bei cholinergen Synapsen des motorischen und autonomen Nervensystems gestört. Ursache sind Antikörper gegen präsynaptische Calciumkanäle (10). Entsprechend kommt es pro Aktionspotenzial zu einem verminderten Calciumeinstrom in die Nervenendigung, was die Acetylcholinausschüttung reduziert. Eine wirksame Therapiemöglichkeit besteht in der Gabe von Kalium-Ionenkanalblockern, wie 3,4-Diaminopyridin, das zwar nicht als Arzneimittel zugelassen ist, aber im Rahmen eines individuellen Heilversuchs verordnet werden kann (19). Die Repolarisation am Ende des nervalen Aktionspotenzials beruht auf der Öff- Postsynaptische Membran Membran M1 NH 2 keln beschränkt, um dann im Krankheitsverlauf zu generalisieren. Nur bei circa 15 Prozent der Erkrankten bleiben die Symptome dauerhaft auf die Augen beschränkt (9). Ursprünglich war die Myasthenie- Sterblichkeit erheblich. Etwa ein Drittel der Patienten verstarben meist in den ersten Jahren der Erkrankung (5). b d M2 M1 M2 Synaptischer Spalt COOH S S M1 M2 M3 M4 Myoplasma Struktur des nikotinischen Acetylcholinrezeptors. a) Dreidimensionale Rekonstruktion mit einer Auflösung von 9 Å. Der Kanal besteht aus fünf Untereinheiten, die eine Pore bilden. b) Längsschnitt durch den Kanal. Der engste Abschnitt fungiert als ionenselektive Pore und wird durch die M2-Domänen der fünf Untereinheiten gebildet. Sind zwei Moleküle Acetylcholin gebunden, erfolgt die Kanalöffnung im Wesentlichen im Bereich der M2-Domänen. c) Blick vom synaptischen Spalt in den R-Ionenkanal. Der geschlossene Kanal ist blau, der offene Kanal weiß dargestellt. d) Anordnung der fünf Untereinheiten des R. Die beiden alpha-untereinheiten tragen je eine Acetylcholinbindungsstelle. Der innervierte Muskel bildet die epsilon-untereinheit und der denervierte die gamma-untereinheit. e) Schematische Darstellung der alpha-untereinheit mit den vier Transmembranregionen. Die Punkte markieren die sechs Aminosäuren, die den Acetylcholinrezeptor bilden. Die Immunreaktion bei der Myasthenia gravis ist hauptsächlich gegen die Abschnitte der Aminosäuren 61 bis 76 gerichtet (, main immunogenic region). Die anderen Untereinheiten sind ähnlich mit vier Transmembranregionen aufgebaut. Die Teilabbildungen a) und c) stammen aus Veröffentlichungen von N. Unwin, Cambridge (28, 29) (mit freundlicher Genehmigung von N. Unwin und der Verlage). Heute haben sich Prognose und Lebensqualität maßgeblich verbessert. Selbst zu myasthenen Krisen, also der Ausbildung einer respiratorischen Insuffizienz, kommt es nur noch bei weniger als fünf Prozent der Myasthenie- Kranken, wobei hier weit überwiegend Therapiefehler, wie ein vorzeitiges Beenden einer Immunsuppression, oder Infektionen ursächlich sind (26). Diese günstige Entwicklung bei der Myasthenie ist auf die differenzierten Therapiemöglichkeiten zurückzuführen. Basis der Therapie sind Inhibitoren der Acetylcholinesterase, wie Pyridostigmin. Bei generalisierten Myasthenien ist häufig eine Langzeit-Immunsuppression, zum Beispiel mit Azathioprin, erforderlich, wobei meist einleitend zusätzlich Glucocorticoide gegeben werden. Krisenhafte Verläufe können mit der Plasmapherese beziehungsweise der Immunadsorption wirksam behandelt werden. Weiterhin werden hier hochdosiert Immunglobuline eingesetzt. Trotz des therapeutischen Fortschritts gibt es jedoch kaum prospektive Studien zur Myastheniebehandlung. So liegen lediglich retrospektive Untersuchungen zur Wirksamkeit der seit mehr als 50 Jahren bei Myasthenie-Kranken durchgeführten Thymektomie vor. Trotzdem hat die Thymektomie einen festen Platz im therapeutischen Regime der Myasthenie. Die Thymektomie sollte unbedingt bei Thymomverdacht durchgeführt werden. Ansonsten wird dieses Verfahren meist Patienten vor dem 60. Lebensjahr mit generalisierter Myasthenie empfohlen (1). Eine interessante neue Entwicklung ist die Thymom-Darstellung durch die Somatostatinrezeptor-Szintigraphie (12). Die Therapie der Myasthenie muss individuell erfolgen. Dies geschieht am besten in Abstimmung mit einem darin erfahrenen Neurologen im Rahmen einer Myasthenie-Sprechstunde. Entsprechende Adressen können bei der Deutschen Myasthenie Gesellschaft erfragt werden (Langemarckstraße 106, Bremen; Telefon 04 21/ , dmg-info@tonline.de). Lambert-Eaton-Syndrom und Neuromyotonie Textkasten 1 Einteilung der Endplatten-Erkrankungen Angeboren: Kongenitale Myasthenie-Syndrome (Textkasten 2) Erworben: Immunologisch Präsynaptisch: Lambert-Eaton-Syndrom Neuromyotonie Postsynaptisch: Myasthenia gravis erworbenes Slow-Channel- Syndrom* Toxisch Medikamentennebenwirkung, Botulismus, Alkylphosphatintoxikation * Offenzeit des Acetylcholinrezeptor-Ionenkanals verlängert A 3498 Deutsches Ärzteblatt½Jg. 97½Heft 51 52½25. Dezember 2000

4 Textkasten 2 Kongenitale Myasthenie-Syndrome (KMS) Präsynaptisch KMS mit episodischen Apnoen (familiäre infantile Myasthenie) KMS mit Vesikelmangel und reduzierter Quan-tenfreisetzung Synaptisch E-Defizienz KMS mit Plectindefizienz Postsynaptisch Verminderte Acetylcholinwirkung Fast-Channel-Syndrom R-Defizienz Gesteigerte Acetylcholinwirkung Slow-Channel-Syndrom Nicht ausreichend charakterisiert: zum Beispiel Kongenitales Lambert-Eaton-Syndrom KMS mit R-Mangel und verminderter Ausbildung sekundärer synaptischer Spalten Gliedergürtel-Myasthenie KMS mit Gesichtsschädelfehlbildungen E: Acetylcholinesterase R: Acetylcholinrezeptor-Ionenkanal KMS: Kongenitales Myasthenie-Syndrom nung von Kaliumkanälen. Werden diese Kanäle blockiert, kommt es zu einer Verlängerung des Aktionspotenzials und damit zu einem vermehrten Calciumeinstrom in die Nervenendigung. Klinisch charakteristisch für das Lambert-Eaton-Syndrom ist eine beinbetonte Gliedergürtelschwäche verbunden mit autonomen Symptomen, wie Mundtrockenheit, Obstipation sowie Störungen von Erektion, Ejakulation und Akkomodation. Circa 60 Prozent der Fälle dieser Erkrankung treten paraneoplastisch im Rahmen eines kleinzelligen Bronchialkarzinoms auf (16). Bemerkenswerterweise haben wohl Karzinompatienten mit einem Lambert-Eaton-Syndrom eine bessere Prognose als diejenigen ohne einen solchen Autoimmunprozess (11). Bei der Neuromyotonie ist dagegen immunologisch die Funktion von präsynaptischen Kaliumkanälen gestört (21). Folge ist eine vermehrte Transmitterausschüttung. Klinisch findet sich eine gesteigerte muskuläre Aktivität unter anderem mit Muskelkrämpfen und -steifigkeit sowie vermehrtes Schwitzen. Kongenitale Myasthenie- Syndrome In den vergangenen Jahren wurden mehrere Myasthenie-Syndrome mit angeborenen Defekten der neuromuskulären Signalübertragung charakterisiert (Textkasten 2). Diese nur wenig bekannten Erkrankungen werden wohl häufig als Myopathie, seronegative Myasthenia gravis oder als psychosomatische Störung verkannt. Das klinische Bild ist uneinheitlich und reicht von einer leichten Beeinträchtigung bis zur schweren Behinderung mit vitaler Gefährdung (3, 4, 23). Die sichere Diagnose dieser Krankheitsbilder ist nur durch die Kombination von morphologischen, elektrophysiologischen und molekulargenetischen Spezialuntersuchungen möglich. Im Fol- Grafik 3 genden werden die wichtigsten Krankheitsbilder aus dieser Krankheitsgruppe vorgestellt Typisch für das Myasthenie-Syndrom mit episo dischen Apnoen ist eine -20 krisenhaft sich entwickelnde Muskelschwäche bei spielsweise bei fiebrigen Erkrankungen oder besonderer körperlicher Belastung, die -70 lebensbedrohlich werden kann. Betroffen sind Kinder, wobei im Intervall die Erkrankten häufig normal erscheinen oder nur geringe myasthene Symptome aufweisen. Eine Besserung der Symptomatik soll mit der Pubertät eintreten. Die elektrophysiologischen Daten sprechen für eine Störung der Acetylcholinsynthese oder der Aufnahme von Acetylcholin in die präsynaptischen Vesikel (15). Der genaue molekulare Mechanismus ist jedoch ungeklärt. Inhibitoren der Acetylcholinesterase, wie Pyridostigminbromid, sind gut therapeutisch wirksam. Die bisher bekannten Mutationen bei der Acetylcholinesterase-Defizienz betreffen die Verankerung des Enzyms an der Basallamina und nicht die katalytischen Untereinheiten des Enzyms (17). Folge des Enzymmangels mit einem gestörten Abbau von Acetylcholin ist eine ausgeprägte und meist seit der frühen Kindheit bestehende Muskelschwäche. Die Erkrankung wird auf die Nachkommen autosomal-rezessiv vererbt. Es sind inzwischen zahlreiche Mutationen des nikotinischen Acetylcholinrezeptors in den verschiedenen Untereinheiten (alpha, beta, delta und epsilon) beschrieben worden (Grafik 2). Die Mutationen können danach eingeteilt werden, ob sie die Wirkung von Acetylcholin verstärken oder vermindern. Klinisch zeigt sich eine pro- Membranpotenzial (Vm) Muskuläres Aktionspotenzial Zeit (sec) Sicherheitsbereich Schwellenwert Synaptisches Potenzial Membranpotenzial (Vm) Schwellenwert Synaptisches -80 Potenzial Zeit (sec) Sicherheitsbereich der neuromuskulären Signalübertragung. Dies ist die Differenz zwischen der postsynaptischen Depolarisation durch die Acetylcholin-Ausschüttung bei einem nervalen Aktionspotenzial (synaptisches Potenzial) und derjenigen Depolarisation im Endplattenbereich, die gerade noch ausreichen würde, ein muskuläres Aktionspotenzial auszulösen. Bei den Endplatten-Erkrankungen ist dieser Sicherheitsbereich reduziert, und es kommt nicht immer zur Induktion eines muskulären Aktionspotenzials. Klinisch findet sich eine bei Belastung zunehmende Muskelschwäche (Abbildung). Deutsches Ärzteblatt½Jg. 97½Heft 51 52½25. Dezember 2000 A 3499

5 Textkasten 3 Klinik und Diagnostik der Myasthenia gravis Vorgeschichte: Körperliche Untersuchungsbefunde: Zusatzuntersuchungen: R, Acetylcholinrezeptor; EMG, Elektromyographie grediente Muskelschwäche, die teilweise erst nach der Pubertät manifest wird. Beim zumeist autosomal-dominant vererbten Slow-Channel-Syndrom, bei dem überwiegend Punktmutationen im Bereich der M1- und M2- Domänen der Untereinheiten vorliegen, ist die Offenzeit des Ionenkanals verlängert und damit die Wirkung von Acetylcholin verstärkt. Entsprechend kann wirksam mit Chinidin therapiert werden, das den Acetylcholinrezeptor blockiert (7, 24). Bei einigen wenigen Patienten fanden sich Mutationen, welche zu einem so genannten Fast-Channel-Syndrom führen. Hierbei ist die Offenzeit des Ionenkanals deutlich verkürzt und die postsynaptische Reaktion auf die Gabe von Acetylcholin verringert, obwohl die Anzahl der Ionenkanäle an der Endplatte nicht verändert ist. Es fanden sich sowohl autosomal-rezessive als auch autosomal-dominante Erbgänge. Mutationen, die einen vorzeitigen Abbruch der Proteinkette bewirken, führen zu einer verringerten Anzahl von Acetylcholinrezeptor-Ionenkanälen und reduzieren so die Wirkung von Acetylcholin an der motorischen Endplatte. Diese Mutationen finden sich in der epsilon-untereinheit, wobei eine Minimalfunktion möglicherweise Doppelbilder Kau- und Schluckbeschwerden Schwäche proximaler Muskelgruppen Zunahme im Tagesverlauf/durch muskuläre Belastung Einnahme Myasthenie-verstärkender Medikamente, wie zum Beispiel bestimmte Antibiotika Typischerweise rein motorische Störung Ptose, Doppelbilder, bulbäre Symptome Vorzeitige Ermüdbarkeit in Halteversuchen Vitalkapazität erniedrigt (?) Pharmakologische Testung: Edrophoniumchlorid-Test Elektrophysiologie: Serienstimulation (pathologisches Dekrement?), gelegentlich Einzelfaser-EMG Labor: Anti-R-Autoantikörper, Antikörper gegen Skelettmuskel/ Titin, Schilddrüsen-Diagnostik Thorax-CT (Thymom?) Bei ausschließlich okulärer oder okulopharyngealer Symptomatik: CT/ NMR des Kopfs zum Ausschluss einer intrakraniellen Raumforderung durch eine Persistenz des fetalen Acetylcholinrezeptors aufrechterhalten wird (23). Der zugrunde liegende Erbgang ist zumeist autosomal-rezessiv bei, vermutlich abhängig von der Position der jeweiligen Mutation im Gen, variabler Schwere des Krankheitsbilds. Insgesamt sollte bei Patienten mit diagnostisch unklarer Muskel-schwäche die Möglichkeit einer Endplatten-Erkrankung erwogen werden. Aus der genauen Charakterisierung des ursächlichen Defekts mit Spezialuntersuchungen können sich wirkungsvolle Behandlungsmöglichkeiten ergeben. Danksagung Die Arbeitsgruppe Analyse kongenitaler Myasthenie- Syndrome an der Universität Bonn wird von der Deutschen Forschungsgemeinschaft (Si 472/3-1), der Universität Bonn (BONFOR-Programm) und der Deutschen Gesellschaft für Muskelkranke, Freiburg i. Br., unterstützt. Zitierweise dieses Beitrags: Dt Ärztebl 2000; 97: A [Heft 51 52] Die Zahlen in Klammern beziehen sich auf das Literaturverzeichnis, das über den Sonderdruck beim Verfasser und über das Internet ( erhältlich ist. Anschrift für die Verfasser: Priv.-Doz. Dr. med. Jörn Peter Sieb Max-Planck-Institut für Psychiatrie Kraepelinstraße München sieb@mpipsykl.mpg.de Referiert Irinotecan plus 5-FU plus Leucovorin bei Darmkrebs Die Kombination von 5-Fluorouracil (5-FU) und Leucovorin war lange Zeit die Standardbehandlung des metastasierenden kolorektalen Karzinoms. Irinotecan führte zu einer Verlängerung der Überlebenszeit bei gegenüber der Standardbehandlung refraktären Patienten. Die Autoren berichten über eine prospektive Studie mit 683 Patienten, von denen 231 Irinotecan, 5-FU und Leucovorin, 226 Studienteilnehmer 5- FU und Leucovorin und 226 Patienten nur Irinotecan erhielten. Die Dosen lagen dabei bei 125 mg/m 2 Irinotecan, 500 mg 5-FU/m 2 als i.v. Bolus und 20 mg/m 2 Leucovorin als Bolus wöchentlich für vier Wochen in sechswöchigem Intervall. Die Dosis für 5- FU lag bei 425 mg/m 2 als Bolus und Leucovorin 20 mg/m 2 für fünf konsekutive Tage alle vier Wochen und bei Irinotecan bei 25 mg/m 2 wöchentlich alle vier Wochen in sechswöchigem Intervall. Die wöchentliche Behandlung mit Irinotecan plus 5-FU plus Leucovorin erwies sich hinsichtlich Tumorprogression und Überlebenszeit den beiden anderen Therapiemodalitäten als überlegen. Der Zusatz von Irinotecan zu dem bislang üblichen 5-FU plus Leucovorin-Schema führte nicht zu einer Beeinträchtigung der Lebensqualität. w Saltz LB, Cox JV, Blanke DOC et al.: Irinotecan plus fluorouracil and leucovorin for metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 2000; 343: Dr. L. B. Saltz, Gastrointestinal Oncology Service, Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, 1275 York Avenue, New York, NY 10021, USA. A 3500 Deutsches Ärzteblatt½Jg. 97½Heft 51 52½25. Dezember 2000