Differentialdiagnostik autoimmuner. ZNS-Erkrankungen. Teil 2 Enzephalitiden. Dr. rer. nat. Jasmin Aldag EUROIMMUN AG EUROIMMUN

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1 Differentialdiagnostik autoimmuner ZNS-Erkrankungen Teil 2 Enzephalitiden Dr. rer. nat. Jasmin Aldag AG

2 Autoimmun- Neuropathie Myasthenie- Syndrom Autoimmun- Enzephalitis Zerebelläre Syndrome Antikörper-assoziierte Syndrome Erkrankungen mit Demyelinisierung Stiff-Person- Syndrom

3 Autoimmun- Neuropathie Myasthenie- Syndrom Autoimmun- Enzephalitis Zerebelläre Syndrome Erkrankungen des ZNS Erkrankungen mit Demyelinisierung Stiff-Person- Syndrom

4 Autoantikörper in der Neurologie Intrazelluläre Antigene Hu, Yo, Ri, CV2, Ma, SOX1, Zic4, ANNA-3, PCA-2, GAD Zelloberflächen-/Synapsenantigene NMDAR, AMPAR, GABA B R, VGKC, LGI1, CASPR2, mglur1, mglur5, GlyR, DPPX, D2R, AQP4, Tr, AChR Abbildung modifiziert nach Lancaster and Dalmau, Nat Review Neurol 2012

5 Limbische Enzephalitis Entzündung des limbischen Systems können eine Vielzahl von Symptomen verursachen:

6 Limbische Enzephalitis Entzündung des limbischen Systems können eine Vielzahl von Symptomen verursachen: Gedächnisstörungen Psychiatrische Symptome Epilepsie

7 Limbische Enzephalitis Diagnostik: Virale Enzephalitis (HSV)

8 Limbische Enzephalitis Diagnostik: Virale Enzephalitis (HSV) Antikörper gerichtet gegen intrazelluläre/klassische paraneoplastische Antigene: Hu, Ma2, CV2, Amphiphysin Zellmembran Antigene: Glutamatrezeptoren (Typen NMDA und AMPA), VGKC (LGI1, CASPR2), GABA B -Rezeptoren, Antikörper gegen Neuropil

9 Antikörper gegen intrazelluläre vs Oberflächenantigene (Hippocampus) Lancaster E, Dalmau J et al. Neurology 2011

10 Antikörper gegen neuronale Oberflächenantigene Antikörper gegen Klinisches Syndrom Paraneoplastische Fälle Assoziierte Tumore NMDAR NMDAR-Enzephalitis 9%-55% (Abhängig von Alter, Geschlecht, Ethnizität) Ovarialteratom (seltener andere) AMPAR Limbische Enzephalitis, atypische Psychose 70% Lunge, Thymom, Mammakarzinom GABAR B Limbische Enzephalitis 60% SCLC LGI1 Limbische Enzephalitis <20% SCLC, Thymom CASPR2 Neuromyotonie, Morvan-Syndrom, Limbische Enzephalitis <20% Thymom Lancaster E, Dalmau J et al. Neurology 2011

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12 Anti-NMDA-Rezeptor Enzephalitis Prodromale Phase Dalmau et al., Lancet Neurology 2011

13 Anti-NMDA-Rezeptor Enzephalitis Prodromale Phase Unruhe, Halluzinationen, Psychosen, Gedächnisstörung, Sprachreduzierung, mit /ohne Krampfanfälle Bewegungsstörungen, Koma, Hypoventilation, mit /ohne autonome Instabilität Dalmau et al., Lancet Neurology 2011

14 Anti-NMDA-Rezeptor Enzephalitis Klinische Verschlechterung Prodromale Phase Unruhe, Halluzinationen, Psychosen, Gedächnisstörung, Sprachreduzierung, mit /ohne Krampfanfälle Bewegungsstörungen, Koma, Hypoventilation, mit /ohne autonome Instabilität Dalmau et al., Lancet Neurology 2011

15 Anti-NMDA-Rezeptor Enzephalitis Klinische Verschlechterung Prodromale Phase Unruhe, Halluzinationen, Psychosen, Gedächnisstörung, Sprachreduzierung, mit /ohne Krampfanfälle Bewegungsstörungen, Koma, Hypoventilation, mit /ohne autonome Instabilität Klinische Verbesserung Dalmau et al., Lancet Neurology 2011

16 One day, I woke up in a strange hospital room, strapped to my bed, under guard, and unable to move or speak. Only weeks earlier I had been a healthy twenty-four year old, beginning a career as a cub reporter at the New York Post. As weeks ticked by and I moved inexplicably from violence to catatonia, $1 million worth of blood tests and brain scans revealed nothing. The exhausted doctors were ready to commit me to the psychiatric ward, in effect condemning me to a lifetime of institutions, or death, until Dr. Souhel Najjar joined my team.

17 Anti-NMDA-Rezeptor Enzephalitis Patientenalter bei Erkrankungsbeginn Titulaer et al., Lancet Neurology 2013

18 Anti-NMDA Rezeptor Enzephalitis Erste Symptome der Patienten Titulaer et al., Lancet Neurology 2013

19 Anti-NMDA Rezeptor Enzephalitis Klinische Merkmale, Behandlung u. Prognose von 500 Patienten ~75% der Patienten zeigen eine vollständige /weitgehende Verbesserung Genesungsprozess kann > 24 Monate dauern Outcome ist abhängig von - Verzögerung bei der Behandlung - Schwere der Erkrankung Wenn 1st line Immuntherapie (Steroide, IVIg u/o Plasmapherese) fehlschlägt, ist eine 2nd line Behandlung (Rituximab o Cyclophosphamid) meist effektiv. Rückfälle in 14%, 73% davon bei Patienten ohne Tumor Titulaer et al., American Academy of Neurology s annual meeting 2012, abstract

20 Antikörper gegen Spannungsabhängige Kaliumkanäle (VGKC) Diagnostisch wegweisend bei: Limbischer Enzephalitis Neuromyotonie Morvan s Syndrom Referenzmethode: Radioimmun-Assay (RIA) Dendrotoxin bindet an Kv1.1, Kv1.2 und Kv1.6 Kv-assoziierte Proteine: LGI1, CASPR2, weitere...

21 Die Mehrheit der VGKC Antikörper richtet sich gegen komplexierte Proteine o LGI1 80 % VGKC-Komplex Antikörper o CASPR2 o Kv1.1, Kv1.2, Kv1.6 3 % o unbekannte Antigene 17 % Irani et al., Brain 2010

22 Laboratoriumsdiagnostik von Antikörpern gegen Oberflächenantigene

23 Immunhistochemie (IHC) Hippocampus Cerebellum Charakteristische Muster, jedoch nicht spezifisch! monospezifische Assays notwendig

24 Wandinger et al., J Lab Med 2011

25 Plasmapheresis Cyclophosphamide Rituximab Wandinger et al., J Lab Med 2011

26 Verlaufsuntersuchungen sinnvoll? Akute NMDAR Enzephalitis: Antikörpertiter im Liquor, nicht Serum, korrelieren mit Aktivität Frechette et al., Neurology 2011 Remission: Antikörpersistenz im Serum Alexopoulos et al., J. Neurol Persistenz der intrathekalen NMDAR-Antikörper Synthese Hansen et al., Arch. Neurol. 2012

27 Verlaufsuntersuchungen sinnvoll? Akute NMDAR Enzephalitis: Antikörpertiter im Liquor, nicht Serum, korrelieren mit Aktivität Frechette et al., Neurology 2011 Remission: Klinik entscheidend! Antikörpersistenz im Serum Alexopoulos et al., J. Neurol Persistenz der intrathekalen NMDAR-Antikörper Synthese Hansen et al., Arch. Neurol. 2012

28 Nachweis von NMDAR Antikörpern 16 Jahre nach Präsentation der Symtome Hansen H-C et al., JAMA Neurol 2013;70:117-9.

29 Laboranforderung: Serum oder Liquor? Serum: Hu, Yo, Ri, Ma, CV2, Amphiphysin, Recoverin, SOX1, Zic4, Tr, PCA-2, ANNA-3 Intrazelluläre-Antigene AQP4 Oberflächen-Antigen Liquor und Serum: NMDAR, GABA B R, AMPAR, LGI1, CASPR2, GAD Oberflächen-Antigene

30 Zusammenfassung o Diagnostikstrategie: Antikörper gegen Oberflächenantigene IIFT (Gewebe und/oder RC-IIFT) o Untersuchungsmaterial: Liquor und Serum (ANSA, GAD) o ANSA sind häufiger als klassische PNS Ak - Differentialdiagnose neurologischer, psychatrischer und pädiatrischer Krankheitsbilder o Multiparametrische Testung ist klinisch notwendig

31 Häufigkeit von Autoantikörpern Neuropil / classical (NMDAR + Hu) 1,9% classical / classical (Hu + CV2) 2,8% Neuropil / Neuropil NMDAR + GABAB 0,9% NMDAR + CASPR2 0,9% Anti-Hu 5,6% Anti-Yo 8,2% n=108 Patienten Anti-CASPR2 11,1% Anti-Ri 9,3% Anti-LGI1 11,1% Anti-GABAB 2,8% Anti-AMPAR 0% Anti-Ma 1,9% Anti-PCA2 0,9% Anti-CV2 3,7% Anti-Amphiphysin 0,9% Anti-NMDAR 38%

32 Häufigkeit von Autoantikörpern Neuropil / classical (NMDAR + Hu) 1,9% classical / classical (Hu + CV2) 2,8% NMDAR + GABAB Neuropil / Neuropil 0,9% Anti-Hu 31% der Ergebnisse NMDAR + CASPR2 weichen 5,6% ab von der Anforderung! 0,9% Anti-Yo 8,2% Anti-CASPR2 11,1% Anti-Ri 9,3% Anti-LGI1 11,1% Anti-GABAB 2,8% Anti-AMPAR 0% Anti-Ma 1,9% Anti-PCA2 0,9% Anti-CV2 3,7% Anti-Amphiphysin 0,9% Anti-NMDAR 38%

33 Weitere spezifische Antikörper Antikörper gegen Klinisches Syndrom Paraneoplastische Fälle GlyR Stiff-Person Syndrom, PERM +/- Hodgkin-Lymphom mglur1 Cerebellitis +/- Hodgkin-Lymphom mglur5 Ophelia-Syndrom Hodgkin-Lymphom Dopamin(D2)R Basalganglien-Enzephalitis, Chorea Sydenham - DPPX (Kv4.2) Enzephalitis, prodromale Diarrhoe -

34 Danke für Ihre Aufmerksamkeit