Was einem Mathematiker Kopfzerbrechen bereitet

Transkript

1 Was einem Mathematiker Kopfzerbrechen bereitet 66 Jahre, verheiratet, Mathematiker, keine Vorerkrankungen Seit 5 Wochen Rückenschmerzen lumbal und thorakal, vereinzelt Nachtschweiß, Appetitlosigkeit, Gewichtsabnahme von 3 kg in 2 Wochen, seit 4 Wochen häufiger Husten KU: Klopfschmerz WS, ansonsten unauffälliger Befund, insbesondere ohne neurologische Ausfälle, unbetrübte Bewusstseinlage bei differenzierter Persönlichkeit

2 Untersuchungsbefunde Labor: Leuk: 7730/l, Hb: 13,4 g/dl, Th: /µl Monoklonales IgG-Lambda (IgG: 2210 mg/dl, freie lambda-lk (Serum): 219 mg/l, Quotient k/l: 0,0303) ß2-Mikroglobulin: 4,0 mg/l Urineiweiß: 0,16 g/24 h Urinelektrophorese: physiologische Albuminurie nachweisbar. Differentialblutbild: Blasten 0 %, Segmentkernige 73 %, Eosinophile 4 %, Lymphozyten 16 %, Monozyten 7 % Knochenmark: Histologie: Tumorartiges Infiltrat mit Plasmazellen mit Leichtkettenrestriktion (Infiltrationsgrad 20%), außerhalb der Infiltration keine Vermehrung der Plasmazellzahl. Zytologie: 5-10% Plasmazellen FISH-Analyse: Translokation t(11;14)

3 Plasmozytom-CT und Zytologie

4 Verlauf Nach 3 Tagen: Verwirrtheit, Desorientiertheit, Zittrigkeit, Agitiertheit, kognitives Defizit: einfache Rechnungen nicht mehr möglich, keine fokal motorischen Ausfälle, Reflexe bds. mittellebhaft, Babinski neg., Hirnnervenstatus o.b., keine Kopfschmerzen, kein Meningismus - medikamenteninduziert? Absetzen von Tavanic und MCP keine Besserung - kein Anhalt für beginnende Sepsis - Delir? kein Anhalt für stattgehabten Abusus

5 Häufige Ursachen zerebraler Symptomatik bei Tumorpatienten - zerebrale Tumormanifestation (RF, Meningeosis, Blutung, Ischämie) - Hypercalcämie - Hyperviskositätssyndrom - Sinusvenenthrombose - -Nebenwirkung (Chemo-) Therapie

6 Diagnostik C-CT/C-MRT: Keine enzephalitischen Veränderungen, keine Blutung, keine Ischämie, keine RF/Ödem, Ausschluss zerebrale Thrombose Mikrobiologisch/virologisch (peripheres Blut): Kein Nachweis von Bakterien, Pilzen oder Viren. Lumbalpunktion (initial): Glucose: 71,1 mg/dl, Protein: 90 mg/dl, Laktat: 2,4 mmol/l, Leukozyten: 6/µl, kein Nachweis lymphozytärer Zellen, keine Plasmazellen. Mikrobiologie: Kein Nachweis von Mikroorganismen Virologie: HSV-/VZV-/CMV-/HHV-6-/ADV-/JCV-DNA PCR negativ. EEG: Kontinuierlicher mittelschwerer Herdbefund links frontotemporal.

7 Weitere klinische Entwicklung - 3 Tage fluktuierende neurologische Symptomatik ohne wesentliche Dynamik - Krampfanfall mit Aspiration und ggfs. auch zwischenzeitlicher Hypoxie - Intensivverlegung bei respiratorischer Insuffizienz Intubation erforderlich - einmalig auftretende asystole Phase unklarer Ursache (echokardiogr. kein Hinweis auf kardiale Amyloidose)

8 MRI Diffusionsstörung Hippocampus, Amygdala in T2/FLAIR-Sequenz

9 Limbische paraneoplastische Encephalitis Diagnostische Kriterien (mind. 1 Kriterium) - Störung des Kurzzeitgedächtnisses - Krampfanfälle (temporal) - Affektstörung plus 1 Kriterium - Tumor (auch anamnestisch) - Antikörper: anti-hu anti-ma/ta Voltage-dep. K + -Kanal-AK - MRI mit anderweitig unerklärtem Signal temporomedial in T2/FLAIR Bien und Elger, Epilepsy und Behavior 2007

10 Differentialdiagnose der limbischen Encephalitis HSV-Encepahlitis HHV6-Encephalitis bei Immunsupprimierten Gliome II /III bzw. Lymphome Wernicke-Korsakow-Encephalopathie Steroidresponsive Encephalopathie mit autoimmuner Thyreoiditis (SREAT) Lupus erythematodes Neurosyphilis

11 Paraneoplastische neurologische Syndrome (PNS) (bei 0,1-1% der Tumorpatienten) Syndrome des zentralen Nervensystems: - limbische Enzephalitis - subakute Kleinhirndegeneration - Opsoklonus-Myoklonus-Syndrom - Tumor-assoziierte Retinopathie - Stiff-person-Syndrom Syndrome des peripheren Nervensystems: - subakute sensorische Neuropathie - gastrointestinale Pseudoobstruktion Syndrome der neuromuskulären Synapse und des Muskels: - Lambert-Eaton-Myasthenie-Syndrom - Dermatomyositis

12 Die Rolle antineuraler Antikörper bei PNS Antineuronale-AK bei PNS sind das Ergebnis einer kreuzreagierenden Autoimmunreaktion gegen Proteine (onkoneurale Autoantigene) des Tumor- und Nervengewebes. hohe Spezifität für das Vorliegen eines paraneoplastischen neurologischen Syndroms negativer Auto-AK-Befund schließt das Vorliegen eines PNS nicht aus die einzelnen Auto-Ak-Spezifitäten sind weniger mit einem bestimmten neurologischen Syndrom, sondern eher mit einem bestimmten Tumortyp assoziiert. Beispiel: Klinisches Syndrom Limbische Enzephalitis Autoantikörper anti-hu anti-ma anti-pca2 anti-nmda Rezeptor Assoziierte Tumore SCLC Hodentumore SCLC Ovarialtumore

13 Weiterer klinischer Verlauf - Patient weiter komatös, intubiert - zunächst weiterhin Unklarheit hinsichtlich der Genese der neurologischen Veränderungen - Antineuronale-AK: negativ - C-MRT im Verlauf: suspekte Befunde bds. hippocampal, mit Signalanhebungen und fragl. Diffusionsstörungen, vermehrtes leptomeningeales und durales Enhancement nach KM-Gabe. Befund prinzipiell vereinbar mit Herpes- Enzephalitis oder limbischer Enzephalitis (vermehrtes Enhancement entzündlich, DD: post-lp) - Erneute Lumbalpunktion

14 Das große Erwachen Nachweis von Toxoplasmen-DNA im Liquor Diagnose einer zerebralen Toxoplasmose Meningoencephalitis umgehender Therapiestart mit Daraprim, Folinsäure und Sulfadiazin (Begünstigung der Infektion aufgrund der Immunschwäche bei Plasmozytom)

15 Modulation des Immunsystems durch Myelomzellen Bratt et al, BJH 2007

16 Einfluss von Infektionen auf die Frühmortalität 3107 Patienten aus UK-MRC-Trials Tages-Mortalität 10%, davon 45% Infektionen Augustson MB et al, JCO 2005

17

18 Inflammation and Myeloma: The TOLL-Connection Infektionen PAMP Pathogen-ass. mol. patterns Loxoribine CpG-DNA TLR 1,3, 7,9 IL-6 Proliferation Antiapoptose Montavi and Garlanda, Leukemia 2006 Jego et al, Leukemia 2006

19 ENDE Beginn einer Therapie mit Bortezomib, Melphalan und Prednison gute Verträglichkeit (Fortsetzung im Verlauf ambulant) C-MRT im Verlauf: Leptomeningeales Enhancement fast vollständig rückläufig. Residual mäßige Verschmächtigung der Hippocampus-Formation bds., die vorbeschriebenen Diffusionsstörungen sind nicht mehr nachzuweisen. Vor Entlassung Umstellung der Toxoplasmose-Therapie auf Cotrim E forte-saft 400/80; 2 x 10 ml

20

21

22

23

24

25