Differenzialdiagnose bei Bewusstseinsstörungen unklarer Ätiologie. Klaus-Peter Wandinger*, Frank Leypoldt*, Ralf Junker*

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1 Übersichtsarbeit Autoantikörper-vermittelte Enzephalitiden Differenzialdiagnose bei Bewusstseinsstörungen unklarer Ätiologie Klaus-Peter Wandinger*, Frank Leypoldt*, Ralf Junker* Zusammenfassung Hintergrund: Akute und subakute Störungen der Wachheit und der Denkorganisation stellen häufige Symptome in Klinik und Praxis dar. Eine wichtige und erst vor wenigen Jahren beschriebene Differenzialdiagnose ist die autoimmune Enzephalitis, deren Diagnostik und Therapie eine interdisziplinäre Herausforderung darstellt. Methode: In diese Übersichtsarbeit sind eine selektive Literatursuche in PubMed für die Jahre sowie persönliche Erfahrungen und Fallberichte aus dem Umfeld der Autoren eingeflossen. Ergebnisse: Für Deutschland wird eine Inzidenz autoimmuner Enzephalitiden von 8 15 Patienten/ /Jahr geschätzt. Bei einigen Patienten mit akut bis subakut aufgetretenen psychotischen Symptomen oder Bewusstseinsstörungen kann durch die labordiagnostische Bestimmung von Antikörpern gegen neuronale Zielantigene (z. B. Glutamatrezeptoren) eine autoimmune Genese nachgewiesen werden. Dies sollte insbesondere bei Patienten mit entzündlichen Veränderungen in der Magnetresonanztomografie (MRT) oder Liquor und nicht erklärbaren, erstmaligen epileptischen Anfällen oder Status epilepticus erfolgen. Die kumulative Sensitivität einer Antikörpertestung auf alle infrage kommenden neuronalen Antikörper bei klinisch definierten, autoimmunen Enzephalitiden liegt bei schätzungsweise %. Daten zur kumulativen Spezifität sind derzeit nicht verfügbar. Schlussfolgerung: Der Nachweis antineuronaler Antikörper weist bei entsprechender Symptomatik auf eine autoimmune Enzephalitis hin. Beobachtungsstudien legen nahe, dass eine zeitnah eingeleitete immunsuppressive Therapie die Prognose verbessert. Weiterführende Studien sind erforderlich, um den positiven prädiktiven Wert zu ermitteln und Therapieoptionen unter randomisiert kontrollierten Bedingungen weiterzuentwickeln. Zitierweise Wandinger KP, Leypoldt F, Junker R: Autoantibody-mediated encephalitis differential diagnosis in patients with impaired consciousness of unclear origin. Dtsch Arztebl Int 2018; 115: DOI: /arztebl *Alle Autoren haben gleichermaßen zur vorliegenden Arbeit beigetragen. Institut für Klinische Chemie, Universitätsklinikum Schleswig-Holstein: Prof. Dr. med. Klaus-Peter Wandinger, PD Dr. med. Frank Leypoldt, Prof. Dr. med. Ralf Junker Akute oder subakute Störungen der Wachheit (quantitative Bewusstseinsminderungen, ICD-10 R40.-) und qualitative Bewusstseins - störungen (Verwirrtheit, Orientierungsstörungen, amnestische Syndrome, ICD-10 R41.-) sind häufige Ursachen von Hospitalisierungen. In einer großen neurologischen Notaufnahme stellten quantitative Bewusstseinsminderungen bei jedem fünften Notfallpatienten das Leitsymptom dar (Vigilanzminderungen 9 %, epileptische Anfälle 11 %) (1). Circa % aller stationären Patienten, 50 % aller älteren und bis zu 70 % aller Intensivpatienten in einem Krankenhaus leiden unter einem Delir, also einer akuten Verschlechterung von Wachheit, organisiertem Denken, Gedächtnis, Aufmerksamkeit und Wahrnehmung (2, e1 e3). Häufig bleibt gerade bei deliranten Syndromen die Genese unklar und die Behandlung konzentriert sich auf supportive Konzepte, beispielsweise die Therapie von systemischen Infekten oder Elektrolytverschiebungen (3). In den letzten Jahren wurde als weitere Differenzialdiagnose eine Gruppe von zuvor unbekannten, immunvermittelten Enzephalitiden mit Autoantikörpern gegen neuronale Antigene beschrieben (4). Diese Erkrankungen sind selten, aber mit einer differenzierten Antikörperdiagnostik von nicht-entzündlichen Differenzialdiagnosen gut abgrenzbar. Ihrer Erkennung und Diagnose kommt eine große Bedeutung zu, da durch eine Immuntherapie eine kausale und häufig erfolgreiche Behandlungsmöglichkeit besteht (5). Aufgrund ihrer vielfältigen Erscheinungsformen erfordern sie eine enge interdisziplinäre Zusammenarbeit zwischen Neurologen, Intensivmedizinern, Onkologen, Pädiatern, Gynäkologen und Psychiatern (ekästen 2 und 3). 666 Deutsches Ärzteblatt Jg. 115 Heft Oktober 2018

2 Ziel dieser Übersicht ist es, einen Überblick über die Grundlagen dieser Erkrankungen und die Diagnostik bei Patienten mit autoimmunen Enzephalitiden zu vermitteln. Die folgenden Fragen werden beantwortet: Welche Symptome und Befunde können auf das Vorliegen einer autoimmunen Enzephalitis als Ursache hinweisen? Bei welchen Patienten ist eine Antikörper-Dia - gnostik auf autoimmune Enzephalitiden sinnvoll und wie sollte diese durchgeführt werden? Welche Aspekte und Fehlerquellen sind bei der Interpretation der Ergebnisse zu berücksichtigen? Methode Die Suche nach wissenschaftlichen Publikationen erfolgte in Medline ( Die Suchstrategie wird im ekasten 1 beschrieben. Ergebnisse Klinische Symptome Viele Formen der autoimmunen Enzephalitiden manifestieren sich mit einer limbischen Enzephalitis, das heißt psychiatrischen Symptomen oder einer qualitativen Bewusstseinsstörung in Kombination mit epileptischen Anfällen und Gedächtnisstörungen (4). Da die epileptischen Anfälle oft nicht generalisiert (6), sondern fokal als psychomotorische Anfälle mit isolierter Bewusstseinsstörung und Verwirrtheit ablaufen (dyskog nitive Anfälle) (7), werden diese Patienten häufig mit einem Delir, einer Enzephalopathie oder einer neurodegenerativen Demenz fehldiagnostiziert (5). Im Jahr 2016 wurden erstmals Konsensus-Kriterien veröffentlicht, die bereits vor dem Vorliegen eines Antikörperergebnisses die Diagnosestellung einer möglichen autoimmunen Enzephalitis erlauben (8). Warnhinweise sind vor allem rasch progrediente (< 3 Monate) qualitative beziehungsweise quantitative Bewusstseinsstörungen, Lethargie, Persönlichkeitsveränderungen und Beeinträchtigung des Kurzzeitgedächtnisses. Das zusätzliche Neuauftreten epileptischer Anfälle oder psychiatrischer Symptome, Veränderungen in der Magnet reso nanz tomografie (MRT) im Bereich der Temporallappen (beidseitige Veränderungen der mesialen Schläfenlappen in T2-gewichteten MRT- Bildern) und entzündliche Veränderungen des Liquors sowie Veränderungen in der Elektroenzephalografie (EEG) (epilepsietypische Potenziale oder regionale Verlangsamungen) sind weitere diagnostische Hinweise (8). Insbesondere ist ein nicht-provozierter, erstmaliger Status epilepticus bis zum Beweis einer anderen Ätiologie verdächtig auf eine autoimmune Enzephalitis (9). Allerdings treten bei vielen, insbesondere älteren Patienten die Gedächtnisstörungen über einen längeren Zeitraum von mehr als drei bis sechs Monaten auf, und die anfangs meist fokalen epileptischen Anfälle können durch Patienten und Angehörige verkannt werden (10, 11, e4, e5). Antineuronale Antikörper Seit den 1960er-Jahren ist bekannt, dass limbische Enzephalitiden als paraneoplastische neurologische Syndrome auftreten können (e6). Bei diesen Patienten finden sich häufig Antikörper gegen intrazelluläre Antigene von Nervenzellen (onkoneurale Antikörper) (e7), die Patienten sind meist älter, leiden fast immer an malignen Tumoren und sprechen nur schlecht auf Immuntherapie an (Tabelle). Im Jahr 2005 konnten bis dahin unbekannte antineuronale Antikörper bei Patienten mit schweren Enzephalitiden und benignen Ovarialteratomen nachgewiesen werden, die ein gutes Ansprechen auf Immuntherapie zeigten. Diese Antikörper waren gegen Strukturen gerichtet, die sich auf der Oberfläche von Axonen und Dendriten befanden (e8). Im Verlauf gelang die Identifizierung des N-Methyl-D-Aspartat-(NMDA)-Rezeptors als zugrunde liegendes Zielantigen (12). In den folgenden Jahren wurden 13 weitere neuronale Oberflächenantigene identifiziert, meist Rezeptoren oder synap - tische Gerüstproteine (Tabelle) (13). Häufigkeit autoimmuner Enzephalitiden Autoimmune Enzephalitiden sind nach bisherigem Kenntnisstand eher selten. Die genaue Inzidenz in Deutschland wurde noch nicht untersucht, Schätzungen aus dem Deutschen Netzwerk zur Erforschung autoimmuner Enzephalitiden (GENERATE e. V.) belaufen sich auf eine Inzidenz von 8 15 Patienten/ /Jahr. Daten aus Südengland legen eine ähnliche Inzidenz nahe (14). Untersuchungen zur Häufigkeit von autoimmunen Enzephalitiden in der selektionierten Gruppe von stationären oder ambulanten Patienten mit akuten oder subakuten Bewusstseinsstörungen in Deutschland fehlen jedoch. Vermutlich leidet ein Teil dieser Patienten an einer bislang nicht erkannten autoimmunen Enzephalitis. Beispielsweise konnte bei % aller Patienten mit neu aufgetretenem, nicht-provoziertem therapierefraktärem Status epilepticus eine autoimmune oder paraneoplastische Ursache nachgewiesen werden (9, 15, 16). Es kann daher vermutet werden, dass eine relevante Dunkelziffer besteht und die Zahl autoimmuner Enzephalitiden tatsächlich höher liegt als bisher angenommen. Pathophysiologische Grundlagen Primärer Auslöser autoimmuner Enzephalitiden ist bei einem Teil der Patienten ein meist unerkannter Tumor (beispielsweise Ovarialteratome bei der Anti- NMDA-Rezeptor-Enzephalitis), der das Zielantigen exprimiert (17, 18). Die Ursache der Fälle ohne Tumornachweis ist unklar, diskutiert werden Virusinfekte (zum Beispiel Folgeerkrankung nach Herpes [HSV-I]-Enzephalitis) und eine genetische Prädisposition (19 21) (Abbildung). In einem zweiten Schritt führen wahrscheinlich unabhängige Ereignisse (zum Beispiel systemische Infekte) (22) zu einem Einwandern Autoantikörper-produzierender, aktivierter B-Lymphozyten über die Blut-Hirn-Schranke in das Gehirn (18). Die dort produzierten Antikörper üben durch Bindung an ihre Ziel antigene einen direkten Effekt aus (17, 23, 24). Dieser ist dosisabhängig und reversibel, vergleichbar Deutsches Ärzteblatt Jg. 115 Heft Oktober

3 TABELLE Neuronale und gliale Autoantikörper bei Autoimmunenzephalitiden mit akuten oder subakuten Bewusstseinsminderungen Antigen Antikörper gegen neuronale intrazelluläre Antigene Hu, CV2/CRMP5, Amphiphysin Ma2 GAD65 Antikörper gegen neuronale Oberflächenantigene NMDA-Rezeptor (GluN1) LGI1 CASPR2 GABA(B1)-Rezeptor AMPA-Rezeptor (GluR1/2) mglur5 GABA(A)-Rezeptor (α1/β3) DPPX Glyzin-Rezeptor (αglyr) Neurexin-3α IgLON5 Antikörper gegen gliale Antigene MOG Syndrom limbische Enzephalitis limbische Enzephalitis *1 limbische Enzephalitis, Temporallappenepilepsie Anti-NMDA-Rezeptor-Enzephalitis limbische Enzephalitis, meist kein entzündlicher Liquor, fazio-brachio-dystone Anfälle limbische Enzephalitis, Morvan Syndrom *2, neuropathische Schmerzsyndrome limbische Enzephalitis limbische Enzephalitis, therapierefraktäre Anfälle limbische Enzephalitis limbische Enzephalitis, Status epilepticus limbische Enzephalitis, Diarrhö, Hyperekplexie, Stiff-Person-Spektrum Stiff-Person-Spektrum, progressive Enzephalomyelitis mit Rigidität und Myoklonien (PERM) Enzephalitis (ähnlich Anti-NMDA-Rezeptor-Enzephalitis) Enzephalitis mit Schlaf-Störungen, Stridor, chronische Verläufe ADEM * 3, Enzephalopathie und fokale Anfälle * 4, Neuromyelitis-optica-Spektrums-Erkrankungen * 5 Tumorassoziation > 95 %; kleinzelliges BC > 95 %; Testis-Tumore max. 25 % Thymome, kleinzelliges BC % Ovarialteratome bei Frauen von Jahren 5 10 % Thymome % Thymome (meist bei Morvan-Syndrom) 50 % kleinzelliges BC 65 % Thymom, kleinzelliges BC 70 % Hodgkin-Lymphome < 5 % Thymome < 10 % Lymphome < 5 % Thymome, Lymphome bisher keine bekannt bisher keine bekannt bisher keine bekannt In der Spalte Antigen werden bei multimeren Rezeptoren die maßgeblich antigenen Rezeptoruntereinheiten angegeben. *1 Häufig mit deutlicher mesencephaler und hypothalamischer Beteiligung. *2 Morvan-Syndrom: Kombination aus limbischer Enzephalitis und Neuromyotonie. *3 Akute, disseminierte Enzephalomyelitis speziell bei Kinder. *4 Es wurden Einzelfälle mit fokaler kortikaler Enzephalitis mit MOG-Antikörpern beschrieben (e10, e11). * 5 In der Regel ohne Bewußtseinsminderung; AMPA, alpha-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionsäure-rezeptor; BC, Bronchialkarzinom; CASPR2, Contactin-assoziiertes Protein 2; CRMP5, collapsin-response-mediator-protein 5 ; DPPX, dipeptidyl-peptidase like protein 6 ; GABA(A)-Rezeptor, γ-aminobuttersäure-rezeptor A; GABA(B)-Rezeptor, γ-aminobuttersäure-rezeptor B; GAD65, Glutamatdecarboxylase 65kD; GFAP, saures, gliales Faserprotein; IgLON5, iglon family member 5 ; LGI1, leucine rich glioma inactivated protein 1 ; mglur5, metabotroper Glutamatrezeptor 5; MOG, Myelin-Oligodendrozyten-Glykoprotein; NMDA-Rezeptor, N-Methyl-D-Aspartat-Rezeptor mit einer pharmakologischen Inhibition (25, 26) (Abbildung). Daher sind die Symptome bei den meisten autoimmunen Enzephalitiden mit synaptischen Antikörpern bei frühzeitiger Therapie reversibel (13). Diagnostik Die zerebrale Bildgebung und der allgemeine Liquorbefund mit Leukozytenzahl, Zytologie und Untersuchung einer autochthonen Immunglobulinsynthese sind für den Nachweis der autoimmunen Enzephalitiden bedeutsam (24). Beide Untersuchungen dienen vor allem der Suche nach Differenzialdiagnosen (Kasten). Der Nachweis bitemporomesialer T2/FLAIR-Hyperintensitäten im MRT kann zwar auf eine limbische Enzephalitis hindeuten, mehrheitlich finden sich jedoch in der konventionellen Bildgebung unspezifische Veränderungen oder unauffällige Ergebnisse (27). Entzündlich veränderter Liquor mit Pleozytose oder Nachweis isolierter oligoklonaler Banden weist nach Ausschluss erregerbedingter Differenzialdiagnosen in Richtung einer autoimmunen Genese (Kasten). Bei autoimmunen Enzephalitiden können Zellzahlerhöhungen bis 100 Leukozyten/µl, selten sogar bis 500 Leukozyten/µl, und häufig auch isolierte oligoklonale Banden im Liquor vorliegen (8, 28). Grundsätzlich gilt aber, dass bei eher akuten Syndromen (zum Beispiel Anti- NMDA-Rezeptor-Enzephalitis) solche entzündlichen Liquorveränderungen häufiger (28) und bei subakut/ chronischen Syndromen deutlich seltener beobachtet werden (11). Während also eine auf eine Entzündung hinweisende Liquorbefundkonstellation bei bewusstseinsgestörten Patienten immer an eine zugrunde liegende autoimmune Enzephalitis denken lassen sollte, schließt das Fehlen eine Enzephalitis nicht aus; für einige Unterformen ist dies sogar typisch (zum Beispiel LGI1-Enzephalitis [LGI1, leucine rich glioma inactivated protein 1 ) (5, 11). Nach internationalem Konsens ist daher die frühzeitige spezifische Diagnostik auf eine autoimmune Enzephalitis mittels Antikörperbestimmung bei allen akut 668 Deutsches Ärzteblatt Jg. 115 Heft Oktober 2018

4 Triggerfaktoren Etablierung der Immunreaktion im ZNS Effekt auf Rezeptoren in Synapsen Virusinfekte des Gehirns z.b. HSV-I Nervenzelle im Gehirn 1. Physiologischer Zustand NMDA-Rezeptoren Glutamat unbekannte Faktoren Antikörper Plasmazelle 3. Verminderung der Antikör - perproduktion 2. Störung der synaptischen Funktion durch Antikörper B-Lymphozyt Blut-Hirn-Schranke Antigen perivaskulärer Raum Immuntherapie Verlust der Ober - flächenrezeptoren Tumore z.b. Overial - teratom Abbildung: Pathomechanismus synaptischer Enzephalitiden am Beispiel der Anti-NMDA-Rezeptor-Enzephalitis Triggerfaktoren: Die fehlgeleitete Autoimmunreaktion kann durch die Expression von N-Methyl-D-Aspartat(NMDA)-Rezeptoren in Ovarialteratomen oder durch die Freisetzung dieser Rezeptoren im entzündeten Gehirn (zum Beispiel nach Herpes-Simplex-I-(HSV-I)-Enzephalitis) ausgelöst werden. In vielen Fällen ist der Trigger jedoch unbekannt. Etablierung der Immunreaktion: Während die systemische Immunreaktion bei intakter Blut-Hirn-Schranke nicht zu ausreichender Antikörperproduktion im Gehirn führt, bewirkt der Übertritt von antikörperproduzierenden Plasmazellen (zum Beispiel infektgetriggert) hohe Antikörperkonzentrationen im Liquor. Antagonistischer Effekt der Antikörper auf Synapsen: Durch die Autoantikörper kommt es zur Internalisierung der Rezeptoren und Störung der glutamatergen Übertragung. Immuntherapie und/oder Plasmapherese führen zu einer Reduktion der Antikörperkonzentration in der Synapse. Dadurch können neu gebildete Rezeptoren in ausreichender Zahl an die Oberfläche der Nervenzelle gelangen. (Abdruck mit freundlicher Genehmigung von Katja Duwe-Schrinner, Duwe.Design) und subakut auftretenden qualitativen oder quantitativen Bewusstseinsstörungen ohne eine überzeugende alternative Ätiologie (Grafik) erforderlich (8). Dies gilt insbesondere bei Vorliegen eines entzündlichen Liquorsyndroms prominenten epileptischen Anfällen und suggestiven MRT-Veränderungen mit ein- oder beidseitiger Beteiligung des limbischen Systems (mesialer Temporallappen) (8). Antikörpernachweis Als spezifischen Biomarkern kommt der Untersuchung auf antineuronale Antikörper in Serum und Liquor eine Schlüsselbedeutung zu (8). Ihr Nachweis ermöglicht sowohl die Abgrenzung von weiteren Differenzialdiagnosen als auch die Diagnose der speziellen Unterform der autoimmunen Enzephalitis. Diese Differenzierung ist für die Prognose und die Erkennung einer möglichen Tumorassoziation von Bedeutung (Tabelle). Die Autoantikörpertestung hat bei einigen Formen der Erkrankung eine hohe diagnostische Sensitivität und Spezifität (zum Beispiel Anti-NMDA-Rezeptor- Enzephalitis, Probenentnahme aus Liquor: Spezifität 100 %, Sensitivität 100 % [98,5 100,0 %]) (23). Prädiktive Werte sind aufgrund fehlender Daten zur Prävalenz der Antikörper bei Patienten mit Bewusstseinsstörungen anderer Genese derzeit nicht ermittelbar. Nicht immer finden sich jedoch bei klinisch wahrscheinlichen autoimmunen Enzephalitiden (8) nachweisbare Autoantikörper. Daher liegt die kumulative Sensitivität einer umfassenden Antikörpertestung auf alle infrage kommenden neuronalen Antikörper bei klinisch definierten, autoimmunen Enzephalitiden niedriger (schätzungsweise %). Daten zur kumulativen Spezifität sind derzeit nicht verfügbar. Bei der Testung sind einige Aspekte zu berücksichtigen: Für den gezielten Nachweis der häufigsten Antikörper (Tabelle) stehen mittlerweile standardisierte, kommerzielle Testsysteme zur Verfügung. Die Untersuchungen sind somit in jedem Labor durchführbar, das mit den Methoden der Autoimmundiagnostik vertraut ist (Immunfluoreszenz, ELISA, Immunoblot). Aufgrund der Überlappung der Symptome zwischen den verschiedenen Krankheitsbildern sowie der Vielzahl neu identifizierter Autoantikörper bietet die Dia - gnostik im Sinne eines Autoantikörper-Profils (Grafik) unter Einbeziehung neuronalen Gewebes Vorteile gegenüber einer Einzelantikörpertestung. So wurden in einer retrospektiven Studie mit Untersuchungsaufträgen (2 608 negative, 108 positive Befunde), bei circa 30 % der positiven Antikörperergebnisse andere Antikörper identifiziert als bei der Anforderung vermutet (29). Deutsches Ärzteblatt Jg. 115 Heft Oktober

5 KASTEN Differenzialdiagnosen autoimmuner Enzephalitiden Intoxikationen Ethanol, Opiate, Benzodiazepine, Trizyklika, Neuroleptika, Kohlenmonoxid etc. epileptische Anfälle andere symptomatische Epilepsieformen, nonkonvulsiver Status epilepticus Infektionen Herpes-(HSV I)-Enzephalitis andere Virusenzephalitiden (Varizella-Zoster-Virus [VZV], humane Herpesviren [HHV6/7] insbesondere bei immunkompromittierten Patienten, Frühsommer-Meningoenzephalitis [FSME], Enteroviren, West-Nile-Virus, japanische B-Enzephalitis) Lues progressive multifokale Leukenzephalopathie (PML) Andere Autoimmunopathien Kollagenosen (Lupus erythematodes, Sjögren-Syndrom) Bickerstaff-Enzephalitis/Miller-Fischer-Syndrom maligne Erkrankungen Non-Hodgkin-Lymphome, Meningeosis carcinomatosa zerebrovaskuläre Ereignisse Vaskulitis, septische Herdenzephalitis metabolische Entgleisungen Wernicke Enzephalopathie, renale oder hepatische Enzephalopathie Bei einzelnen Unterformen ist die Untersuchung des Serums ohne begleitende Liquoruntersuchung deutlich weniger sensitiv und spezifisch (zum Beispiel bei der Anti-NMDA-Rezeptor-Enzephalitis: 16 % falsch negative Befunde bei reiner Serumdiagnostik) (23). Es wird daher grundsätzlich die parallele Antikörpertestung in Liquor- und Serumproben empfohlen. Eigene Beobachtungen und publizierte Daten (30) zeigen, dass bei der isolierten Untersuchung von Serum auf Antikörper gegen neuronale Oberflächenantigene mit transfizierten Zellen falschpositive Raten von 1 2 % auftreten können. Daher sollte der Nachweis dieser Antikörper im Serum mit niedrigem Titer (< 1 : 40) ohne korrespondierenden Befund im Liquor kritisch gewertet und die Konstellation durch weiterführende Diagnostik in einem auf autoimmune Enzephalitiden spezialisierten Labor überprüft werden (Grafik) (17, 23). Die mit Enzephalitiden assoziierten Autoantikörper gehören ausnahmslos der Immunglobulin(Ig)- Klasse G an (24). Die diagnostische Wertigkeit antineuronaler Antikörper der Klassen IgA und IgM ist unklar. Beispielsweise wurden IgA- oder IgM-Antikörper gegen NMDA-Rezeptoren im Serum bei bis zu 10 % von Patienten mit unterschiedlichen neuropsychiatrischen Erkrankungen und in gleicher Frequenz bei Gesunden nachgewiesen (30). Bei Patienten mit Anti-NMDA-Rezeptor-Enzephalitis kann eine Korrelation zwischen Krankheits - aktivität und Antikörpertiter im Liquor, nicht aber im Serum nachgewiesen werden (23). Allerdings ist diese Korrelation nicht perfekt: Der Titer ist abhängig vom verwendeten Testsystem und daher ist diese Beobachtung nur bedingt auf die Routinediagnostik übertragbar. Bei Patienten mit LGI1- und Anti- NMDA-Rezeptor-Enzephalitis wurde zudem eine Persistenz der jeweiligen Antikörper in der Remissionsphase beschrieben (11, 31). Mit den gegenwärtig kommerziell verfügbaren Testsystemen lassen sich die häufigsten antineuronalen Antikörper nachweisen. Für viele seltenere Zielantigene existieren aber keine validierten Testsysteme. Es werden außerdem zunehmend neue Zielantigene identifiziert (32 34, e9). Diese diagnostische Lücke kann bei Patienten mit klinischem Verdacht auf eine autoimmune Enzephalitis mit speziellen immunhistochemischen Methoden teilweise geschlossen werden, die in der Regel nur in wissenschaftlichen Speziallaboratorien durchgeführt werden. Diese Untersuchungen, bei denen spezifisch und unter Schonung der Integrität von Membranproteinen präparierte Gewebeschnitte eingesetzt werden, stellen ein erweitertes Suchsystem für neue Antikörper dar und dienen gleichzeitig der Überprüfung und Bestätigung bekannter Antikörper (Grafik, eabbildung) (13, 17). Eine klinisch vermutete autoimmune Enzephalitis darf daher erst abschließend als seronegativ interpretiert werden, wenn auch dieser gewebebasierte Screeningtest keinen Nachweis einer antineuronalen Antikörperreaktivität erbringt (8). Nicht selten lassen sich bei Patienten mit autoimmunen Enzephalitiden zusätzlich weitere systemische (zum Beispiel antinukleäre Antikörper [ANA]) oder organspezifische (zum Beispiel anti-thyreoperoxidase [TPO]) Autoantikörper nachweisen. Derartige Befunde, die auf eine allgemeine autoimmune Diathese hinweisen, können in Unkenntnis der spezifischen antineuronalen Antikörper und Krankheitsbilder Anlass zu Fehldiagnosen geben (zum Beispiel neuropsychiatrischer Lupus erythematodes, Hashimoto-Enzephalitis). Diese Erkrankungen sollten daher erst nach einer umfassenden Testung auf antineuronale Antikörper inklusive erweiterter serologischer Suchtests erwogen werden (8). Zusammenfassend erfordert die rationale Antikörperdiagnostik bei Patienten mit qualitativen oder quantitativen Bewusstseinsstörungen: die allgemeine Kenntnis der klinischen Warnzeichen einer zugrunde liegenden autoimmunen Enzephalitis bei dem behandelnden Arzt einen klinikinternen Konsens oder ein laborseitig angebotenes Antikörperpanel zur standardisierten, syndromorientierten Antikörpertestung die Zusammenarbeit mit einem in der Diagnostik autoimmuner Enzephalitiden erfahrenen Labor kritische Diskussion zwischen behandelndem Arzt und Labor bei atypischer Klinik und positiver Antikörperkonstellation oder hohem klinischem Verdacht ohne Antikörpernachweis. 670 Deutsches Ärzteblatt Jg. 115 Heft Oktober 2018

6 GRAFIK rasch progrediente Gedächtnisstörung (< 3 Monate) oder qualitative/quantitative Bewusstseinsstörung oder psychiatrische Symptome UND epileptische Anfälle oder Liquorpleozytose oder MRT-Veränderungen passend zu Enzephalitis* 1 UND Ausschluss von Differenzialdiagnosen (siehe Tabelle) AK-Diagnostik, 1. Stufe, Standardpanel* 2 : NMDA-, AMPA-, GABA(B)-Rezeptor-, LGI1-, CASPR2-, DPPX-, Hu-* 3, CV2/CRMP5-* 3, Amphiphysin-* 3, Ma2-* 3 und GAD65-AK in Liquor und Serum positiv Serum und Liquor oder nur Liquor positiv nur Serum* 4 negativ Serum und Liquor Überprüfung der Differenzialdiagnosen weiter bestehender Verdacht auf AE andere Erkrankung wahrscheinlich AK-Diagnostik, 2. Stufe (weiterführende Spezialdiagnostik): seltene Antigene, z. B. GABA(A)-Rezeptor, IgLON5, mglur5, Neurexin, Glycin-Rezeptor-AK, weitere spezifisch präparierte Rattenhirnschnitte (Bestätigungs- und Suchtest) Lebendzellfärbungen (z. B. AMPA-Rezeptor, MOG-AK) neuronale Zellkulturverfahren positiv Serum oder Liquor* 5 negativ Serum und Liquor Überprüfung der Differenzialdiagnosen weiter bestehender Verdacht auf AE andere Erkrankung wahrscheinlich gesicherte, AK-assoziierte AE Immuntherapie, ggf. Tumorsuche Einschluss GENERATE-Register erwägen wahrscheinliche, seronegative AE Immuntherapie, ggf. Tumorsuche Einschluss GENERATE-Register erwägen weitgehender Ausschluss einer AK-assoziierten AE Vorgeschlagener Diagnosealgorithmus zur Untersuchung auf autoimmune Enzephalitiden (AE) (basierend auf [8]) * 1 Hinweisend auf eine Enzephalitis im MRT sind insbesondere beidseitige Ödeme des mittleren Schläfenlappens. Allerdings finden sich am häufigsten unspezifische Veränderungen und das MRT dient insbesondere dem Ausschluss von Differenzialdiagnosen. * 2 Standardisierte, kommerziell verfügbare Testsysteme (Immunfluoreszenztests mit Gewebe und fixierten, transfizierten Zellen, ELISA, Immunoblot). * 3 Bei diesen Antikörpern reicht eine Testung des Serums aus. * 4 Immunfluoreszenzergebnisse mit kommerziellen, Zell-basierten Testsystemen mit niedrigen Titern (< 1 : 40) ohne korrespondierende Ergebnisse im Liquor können falschpositiv sein. * 5 Bei seltenen Antikörpern muss bei isolierten Serumohne korrespondierende Liquorbefunde eine Einzelfallentscheidung getroffen werden. AK, Antikörper; GENERATE, German Network for Research on Autoimmune Encephalitis; weitere Abkürzungen siehe Legende der (Tabelle) Deutsches Ärzteblatt Jg. 115 Heft Oktober

7 Therapie und Prognose Es gibt keine randomisierten kontrollierten Studien zur Therapie der autoimmunen Enzephalitiden. Enzephalitiden mit Antikörpern gegen neuronale Oberflächenantigene haben im Allgemeinen eine gute Prognose, wenn sie rechtzeitig erkannt und frühzeitig therapiert werden (28). Die Prognose variiert im Einzelfall aber je nach Zielantigen des Autoantikörpers, etwaiger assoziierter Tumore und Patientenalter sowie Erkrankungsschwere (10, 11, 28). So sind zwei Jahre nach Diagnosestellung % aller Patienten mit einer Anti-NMDA-Rezeptor-Enzephalitis wieder selbstständig lebensfähig (multizentrische Beobachtungsstudie mit 577 Patienten, Evidenzgrad III) (28). Es konnte jedoch mittels multimodaler Bildgebung und neuropsychologischer Testung eine anhaltende Beeinträchtigung der Gedächtnisfunktion nachgewiesen werden (35, 36). Bei Patienten mit LGI1-Enzephalitis führt eine strukturelle Schädigung des Hippocampus häufig zu dauerhaften kognitiven Defiziten (37). Eine frühe Immuntherapie bereits nach Auftreten der ersten epileptischen Anfälle kann allerdings persistierenden kognitiven Defiziten vorbeugen (retrospektive Kohortenstudie, n = 80, 56 % kognitive Störungen ohne Immuntherapie, 1,3 % mit Immuntherapie, Evidenzklasse III) (6). Allgemein scheint eine frühe und ausreichend intensive Immuntherapie einer der wichtigsten Prognosefaktoren zu sein (11, 28). Während an erster Stelle die möglichst rasche Ein - leitung meist intravenöser Steroidstoßtherapien und Plasmaaustauschverfahren sowie im Falle eines zugrunde liegenden Tumors dessen Entfernung stehen, sollten Patienten ohne ausreichendes Ansprechen frühzeitig mit Rituximab oder mit Cyclophosphamid behandelt werden (8, 28). Hierauf therapierefraktäre Patienten haben von einer IL6-Blockade (Tocilizumab) oder plasmazellspezifischer Therapie (Proteasominhibitoren) profitiert (38, 39). Trotzdem sind mehrmonatige Rekonvaleszenzphasen mit intensiver Rehabilitationsanstrengung nicht selten (11, 28). Während die meisten monophasischen, autoimmunen Enzephalitiden keine mehrjährige Immuntherapie benötigen (Evidenzgrad V), kann diese bei wiederholten Rückfällen erwogen werden (Evidenzgrad V) (40). Bei sämtlichen beschriebenen Therapien erfolgt die Anwendung außerhalb der zugelassenen Indikation (Off-Label). Trotz aller mittlerweile verfügbarer labormedizinischer Nachweisverfahren bleiben autoimmune Enzephalitiden weiterhin nicht selten seronegativ (11). Viele dieser Patienten profitieren dennoch von einer Immuntherapie. Bei hohem klinischem Verdacht sollten daher auch seronegative Enzephalitiden immuntherapeutisch behandelt werden (8). Klinische Kriterien für eine wahrscheinliche, seronegative autoimmune Enzephalitis wurden kürzlich publiziert, diese sollte aber erst dann diagnostiziert werden, wenn auch seltene Autoantikörper ausgeschlossen wurden (Grafik) (8). Von besonderer Bedeutung für die Erfassung des Spektrums autoimmuner Enzephalitiden sind internationale und nationale Netzwerke und Register zur Erfassung dieser Erkrankungen (zum Beispiel Deutsches Netzwerk zur Erforschung autoimmuner Enzephalitiden GENERATE e. V.; Kernaussagen Autoimmune Enzephalitiden sind wichtige Differenzialdiagnosen für akute und subakute Bewusstseinsstörungen; Warnhinweise sind Gedächtnisstörungen, epileptische Anfälle, insbesondere der Status epilepticus, entzündliche Liquorveränderungen und mesiotemporale MRT-Auffälligkeiten. In Analogie zu den Beobachtungen bei der Anti-NMDA-Rezeptor-Enzephalitis ist davon auszugehen, dass auch bei anderen Antikörper-vermittelten Enzephalitiden die Prognose des Patienten beziehungsweise seines Krankheitsbildes maßgeblich von der frühzeitigen Diagnosestellung und Therapieeinleitung abhängt (28). Der Nachweis antineuronaler Antikörper in Serum und Liquor definiert therapie- und prognoserelevante Untergruppen autoimmuner Enzephalitiden. Die Antikörperdiagnostik sollte aus Serum und Liquor und mit einer Kombination verschiedener Testsysteme erfolgen, um eine bestmögliche Spezifität und Sensitivität zu erreichen. Die Untersuchung sollte ein umfassendes Profil der häufigen relevanten Antikörper enthalten. Bei atypischen Antikörperkonstellationen (niedrige Titer nur im Serum, IgA-/M-Isotypen) oder ungewöhnlichem klinischen Syndrom sollte eine Überprüfung des Befundes in Speziallaboren angestrebt werden. Gleiches gilt für seronegative Fälle bei klinisch wahrscheinlicher autoimmuner Enzephalitis. Interessenkonflikt Prof. Wandinger war bis 12/2012 Mitarbeiter der Firma Euroimmun. Er erhielt ein Vortragshonorar vom Labor Dr. Fenner und Kollegen. PD Dr. Leypoldt erhielt Vortragshonorare von Grifols, Teva, Roche, Biogen, Merck und Fresenius. Alle drei Autoren Prof. Wandinger, PD Dr. Leypoldt, Prof. Junker sind in einem universitären Institut tätig, in dem Untersuchungen auf antineuronale Antikörper durchgeführt werden. Manuskriptdaten eingereicht: , revidierte Fassung angenommen: Literatur 1. Royl G, Ploner CJ, Möckel M, Leithner C: [Neurological chief complaints in an emergency room]. Nervenarzt 2010; 81: Ryan DJ, O Regan NA, Caoimh RÓ, et al.: Delirium in an adult acute hospital population: predictors, prevalence and detection. BMJ Open 2013 ; 3: e Inouye SK, Westendorp RGJ, Saczynski JS: Delirium in elderly people. Lancet 2014; 383: Leypoldt F, Armangue T, Dalmau J: Autoimmune encephalopathies. Ann N Y Acad Sci 2015; 1338: Escudero D, Guasp M, Ariño H, et al.: Antibody-associated CNS syndromes without signs of inflammation in the elderly. Neurology 2017; 89: Thompson J, Bi M, Murchison AG, et al.: The importance of early immunotherapy in patients with faciobrachial dystonic seizures. 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8 15. Shin JW, Koo YS, Kim YS, et al.: Clinical characterization of unknown/cryptogenic status epilepticus suspected as encephalitis: a multicenter cohort study. J Neuroimmunol 2018; 315: Atmaca MM, Tüzün E, Erdağ E, Bebek N, Baykan B, Gurses C: Investigation of anti-neuronal antibodies in status epilepticus of unknown etiology: a prospective study. Acta Neurol Belg 2017; 117: Dalmau J, Lancaster E, Martinez-Hernandez E, Rosenfeld MR, Balice-Gordon R: Clinical experience and laboratory investigations in patients with anti-nmdar encephalitis. Lancet Neurol 2011; 10: Martinez-Hernandez E, Horvath J, Shiloh-Malawsky Y, Sangha N, Martinez-Lage M, Dalmau J: Analysis of complement and plasma cells in the brain of patients with anti-nmdar encephalitis. Neurology 2011; 77: van Sonderen A, Roelen DL, Stoop JA, et al.: Anti-LGI1 encephalitis is strongly associated with HLA-DR7 and HLA-DRB4. 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Klaus-Peter Wandinger Institut für Klinische Chemie Universitätsklinikum Schleswig-Holstein, Campus Lübeck Ratzeburger Allee 160, Lübeck klaus-peter.wandinger@uksh.de Zitierweise Wandinger KP, Leypoldt F, Junker R: Autoantibody-mediated encephalitis differential diagnosis in patients with impaired consciousness of unclear origin. Dtsch Arztebl Int 2018; 115: DOI: /arztebl Die englische Version des Artikels ist online abrufbar unter: Zusatzmaterial Mit e gekennzeichnete Literatur: oder über QR-Code ekästen, eabbildung: oder über QR-Code KLINISCHER SCHNAPPSCHUSS Ein langsam zurückweichender Haaransatz Eine 75-jährige Frau stellte sich mit einem seit zehn Jahren bestehenden, langsam progredienten Haarausfall vor, der ausschließlich den Haaransatz sowie die Augenbrauen betrifft. Klinisch zeigte sich eine bandförmige Alopezie mit deutlich rückgetretener frontotemporaler Haargrenzlinie, die sich klar von der aktinisch geschädigten Haut der Stirn abgrenzte. Bereits erfolgte Vortherapien mit Methotrexat und Acitretin blieben erfolglos. Auf Grundlage des charakteristischen klinischen Bildes wurde die Diagnose einer frontal fibrosierenden Alopezie (FFA) gestellt. Die FFA ist eine seltene Form der vernarbenden Alopezie, die überwiegend postmenopausale Frauen betrifft. Die Ätiopathogenese der FFA ist ungeklärt, es wird jedoch ein Zusammenhang mit dem Lichen planus diskutiert. Eine probebioptische Abklärung ist nur in unklaren Fällen und zur Abgrenzung anderer Formen der Alopezie notwendig. Eine kausale Therapie existiert nicht. Wir behandelten mit Hydroxychloroquin und topischen Kortikosteroiden, was den Haarausfall stoppte. Dr. med. Bijan Koushk Jalali, Dr. med. Christian Tigges, Prof. Dr. med. Alexander Kreuter, Klinik für Dermatologie, Venerologie und Allergologie, HELIOS St. Elisabeth Krankenhaus Oberhausen, Universität Witten-Herdecke, a.kreuter@derma.de Interessenkonflikt: Die Autoren erklären, dass kein Interessenkonflikt besteht. Zitierweise: Koushk Jalali B, Tigges C, Kreuter A: A slowly receding hairline. Dtsch Arztebl Int 2018; 115: 673. DOI: /arztebl Vergrößerte Abbildung und englische Übersetzung unter: Deutsches Ärzteblatt Jg. 115 Heft Oktober

9 Zusatzmaterial zu: Autoantikörper-vermittelte Enzephalitiden Differenzialdiagnose bei Bewusstseinsstörungen unklarer Ätiologie Klaus-Peter Wandinger*, Frank Leypoldt*, Ralf Junker* Dtsch Arztebl Int 2018; 115: DOI: /arztebl eliteratur e1. McNicoll L, Pisani MA, Zhang Y, Ely EW, Siegel MD, Inouye SK: Delirium in the intensive care unit: occurrence and clinical course in old er patients. J Am Geriatr Soc 2003; 51: e2. Inouye SK, Rushing JT, Foreman MD, Palmer RM, Pompei P: Does delirium contribute to poor hospital outcomes? A three-site epidemiologic study. J Gen Intern Med 1998; 13: e3. Francis J: Delirium in older patients. J Am Geriatr Soc 1992; 40: e4. Bien CG, Mirzadjanova Z, Baumgartner C, et al.: Anti-contactinassociated protein-2 encephalitis: relevance of antibody titres, presentation and outcome. Eur J Neurol 2017; 24: e5. Joubert B, Saint-Martin M, Noraz N, et al.: Characterization of a subtype of autoimmune encephalitis with anti-contactin-associated protein-like 2 antibodies in the cerebrospinal fluid, prominent limbic symptoms, and seizures. JAMA Neurol 2016; 73: e6. Corsellis JA, Goldberg GJ, Norton AR: Limbic encephalitis and its association with carcinoma. Brain 1968; 91: e7. Darnell RB, Posner JB: Paraneoplastic syndromes affecting the nervous system. Semin Oncol 2006; 33: e8. Ances BM, Vitaliani R, Taylor RA, et al.: Treatment-responsive limbic encephalitis identified by neuropil antibodies: MRI and PET correl - ates. Brain 2005; 128: e9. Jarius S, Wandinger KP, Horn S, Heuer H, Wildemann B: A new purkinje cell antibody (anti-ca) associated with subacute cerebellar ataxia: immunological characterization. J Neuroinflammation 2010; 7: 21. e10. Ogawa R, Nakashima I, Takahashi T, et al.: MOG antibody positive, benign, unilateral, cerebral cortical encephalitis with epilepsy. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm 2017; 4: e322. e11. Hamid SHM, Whittam D, Saviour M, et al.: Seizures and encephalitis in myelin oligodendrocyte glycoprotein IgG disease vs aquaporin 4 IgG disease. JAMA Neurol 2018; 75: Deutsches Ärzteblatt Jg. 115 Heft Oktober 2018 Zusatzmaterial I

10 a b c Patient Kontrolle Screening mit Gewebe-basiertem Test Charakterisierung von Antikörpern gegen Oberflächenantigene mit Zell-basierten Testsystemen Humanes IgG AMPAR Fusionsbild Bestätigung neuer synaptischer Antikörper auf neuronalen Primärkulturen Humanes IgG eabbildung: Experimentell-wissenschaftliche Untersuchungen Eine weiterführende Analyse antineuronaler Antikörper kann bei anhaltendem klinischem Verdacht und negativem Ergebnis, aber auch zur Überprüfung unplausibler positiver Befunde, mit experimentellen Methoden in wissenschaftlichen Laboren erfolgen. a) Als Such- und Bestätigungstest gleichermaßen dient ein gewebebasiertes Testsystem unter Verwendung von spezifisch präpariertem, sagittal geschnittenem Rattenhirn. Dargestellt ist die hippocampale und cerebelläre Färbung, die sich nach Inkubation von Serum (1 : 200) eines Patienten mit Verdacht auf Autoimmunenzephalitis zeigt und auf das Vorliegen eines synaptischen Autoantikörpers mit unbekanntem Zielantigen hinweist. Antihumaner Sekundärantikörper und DAB-Immunhistochemie. Größenmaßstab: 200 µm. b) Im Gegensatz zu den kommerziellen Zell-basierten Testsystemen können bei der Antigen-spezifischen Testung im Wissenschaftslabor unfixierte Zellkulturen eingesetzt werden (Lebendzellfärbung ohne mögliche Fixierartefakte). Abgebildet sind HEK293T-Zellen (HEK, Human Embryonal Kidney), welche nach Transfektion mit der spezifischen cdna AMPA-Rezeptoren auf ihrer Oberfläche exprimieren und mit Serum (grün, 1 : 40) eines Patienten mit einer Anti-AMPA-Rezeptor-Enzephalitis bzw. eines Kontrollpatienten gefärbt wurden. Zum Vergleich ist die Inkubation mit einem monoklonalen Antikörper gegen AMPA-Rezeptoren (rot) dargestellt. Im Fusionsbild zeigen sich nur im Serum des Patienten Kolokalisierungen beider Farben als Nachweis der Spezifität des Autoantikörpers (gelb). Größenmaßstab: 20 µm. c) Zur Bestätigung eines neuen neuronalen Oberflächenantikörpers (beispielsweise aus a) werden neuronale Primär-Zellkulturen eingesetzt. Am Beispiel eines anti-iglon5-antikörpers (grün) ist die Bindung des Autoantikörpers auf der Oberfläche der Nervenzellen und ihrer Fortsätze dargestellt. Blau gefärbt sind die Zellkerne der Nervenzellen und benachbarter Gliazellen (neuronale, embryonale, murine hippocampale Primärkultur DIV21; Inkubation mit Serum 1 : 200 in Kultur mit nicht fixierten, nicht permeabilisierten Neuronen und Färbung mit grün markiertem, sekundärem, antihumanem IgG-Antikörper). Größenmaßstab: 20 µm. AMPAR, α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionsäure; DAB, 3,3 -Diaminobenzidin; IgG, Immunglobulin G; DIV21, 21 days in vitro, 21 Tage in Kultur; IgLON5, Iglon family member 5 Patient II Deutsches Ärzteblatt Jg. 115 Heft Oktober 2018 Zusatzmaterial

11 ekasten 1 Ergänzung zur Methode Die Suche nach wissenschaftlichen Publikationen erfolgte in Medline ( mit den Stichworten autoimmune encephalitis, autoimmune encephalopathy, NMDA receptor encephalitis, LGI1 encephalitis für die Zeit von 2005 bis zum 1. September Arbeiten wurden auf Clinical Trials und Reviews sowie human species und NOT multiple sclerosis, NOT neuropathy, NOT lupus erythematosus und NOT vasculitis gefiltert. Artikel ohne Abstract, nicht englisch- oder deutschsprachige Artikel, Einzelfallberichte und Fallserien mit weniger als 5 Patienten sowie Übersichts- und Originalartikel mit rein pathophysiologischer Betrachtung wurden manuell herausgefiltert. Die übrigen 72 Veröffentlichungen wurden von den Autoren gesichtet und ausgewertet. ekasten 2 Kasuistik 1 Die Aufnahme der 70-jährigen Patientin erfolgte aufgrund einer seit 4 Monaten progredienten Kurzzeitgedächtnisstörung mit Wesensänderung sowie Fehlhandlungen unter der Verdachtsdiagnose einer Demenz auf eine internistische Station. Im klinischen Aufnahmebefund zeigte sich eine situativ und zeitlich desorientierte, aufmerksamkeitsgestörte, teils affektverarmte, teils läppisch-indifferente Patientin ohne fokal-neurologische Ausfälle. Labordiagnostisch war eine Hyponatriämie von 125 mmol/l nachweisbar, der Liquorbefund war unauffällig. In einer kernspintomografischen Untersuchung des Neurokraniums kamen eine Signalerhöhung sowie Verdickung der Hippocampi beidseits zur Darstellung. Die aufgrund eines anamnestischen Gewichtsverlusts beauftragte Untersuchung auf paraneoplastische Antikörper erfolgte als Autoimmunpanel-Diagnostik und erbrachte den positiven Nachweis von Antikörpern gegen LGI1 mit einem Titer von 1:100 im Serum. Während des stationären Aufenthaltes fielen mehrmals täglich für wenige Sekunden anhaltende Ereignisse mit Grimassieren und bizarrer Streckung der Arme auf, die im Rahmen einer zwischenzeitlich erfolgten neurologisch-konsiliarischen Vorstellung als faziobrachiale dystone Anfälle (FBDS) klassifiziert wurden. Auf dem Boden der klinischen und labordiagnostischen Befunde wurde die Diagnose einer LGI- 1-Antikörper-positiven limbischen Enzephalitis gestellt. Es erfolgte eine intravenöse Steroidtherapie mit 1 g Methylprednisolon/Tag für 3 Tage, gefolgt von einer oralen Prednisolon-Therapie über 5 Monate. Unter Immuntherapie zeigte sich rasch ein Sistieren der FBDS und die Patientin wurde zunehmend orientierter. Im weiteren Verlauf trat eine Komplettremission der Symptome ein, lediglich für die Zeit des stationären Aufenthaltes bestand eine retrograde Amnesie. Deutsches Ärzteblatt Jg. 115 Heft Oktober 2018 Zusatzmaterial III

12 ekasten 3 Kasuistik 2 Die 21-jährige Patientin wurde aufgrund einer progredienten Wesensveränderung mit wiederholten Phasen vorübergehender geistiger Abwesenheit stationär aufgenommen. Im initialen klinischen Befund zeigte sich neben einer fluktuierenden Orientierungsstörung kein fokal-neurologisches Defizit. Im weiteren Verlauf entwickelte die Patientin eine halluzinatorische Psychose und es traten komplexfokale sowie generalisierte Anfälle auf. In der kernspintomografischen Untersuchung des Neurokraniums zeigte sich ein Normalbefund. Aus der Vorgeschichte ist erwähnenswert, dass die Patientin bereits mit 16 Jahren aufgrund einer subakut aufgetretenen Wesensänderung mit Antriebsstörung und weinerlichem Verhalten für mehrere Wochen stationär in der Kinderklinik behandelt worden war. Die zum damaligen Zeitpunkt durchgeführte Labordiagnostik hatte ein entzündliches Liquorsyndrom mit 47 Leukozyten/µL ergeben, im Serum waren Antikörper gegen Thyreoperoxidase (TPO) mit einem Titer von 140 IU/mL nachweisbar. Die Ergebnisse der kraniellen MRT-Bildgebung, der Analyse der im Jahre 2006 bekannten antineuronalen Antikörper sowie einer umfangreichen Erregerdiagnostik waren unauffällig. Unter der Verdachtsdiagnose einer Hashimoto-Enzephalitis war eine Therapie mit Glukokortikoiden und Neuroleptika erfolgt, die zu einer Komplettremission geführt hatte. Wenige Wochen vor der aktuellen Einweisung hatte die Patientin mit dem Studium begonnen. Bei Aufnahme zeigte sich labordiagnostisch erneut ein entzündliches Liquorsyndrom mit 108 Leukozyten/ µl. Die Untersuchung auf antineuronale Antikörper, die als Enzephalitis-Profil durchgeführt wurde, erbrachte den Nachweis von Antikörpern gegen NMDA-Rezeptoren im Liquor und Serum, sodass die Diagnose eines Rezidivs einer Anti-NMDA-Rezeptor-Enzephalitis gestellt wurde. Trotz Therapie mit intravenösen Steroiden, Immunadsorption und intravenösen Immunglobulinen kam es zu einer progredienten klinischen Verschlechterung mit rezidivierenden komplex-fokalen, teils generalisierten Anfällen. Ein komplex-fokaler Anfallstatus, der eine Midazolam-Narkose erforderlich machte, leitete eine achtwöchige intensivmedizinische Behandlung ein. Die immunsuppressive Therapie wurde durch die Verabreichung von Rituximab und Cyclophosphamid eskaliert, die antikonvulsive Behandlung auf eine Kombination aus Levetiracetam, Phenytoin, Phenobarbital und Lacosamid eingestellt. Eine ausführliche Teratomsuche inkl. explorativer Laparoskopie blieb negativ. Nach 3 Monaten erfolgte die Verlegung in stabilem Zustand zur Rehabilitationsbehandlung. Bei Wiedervorstellung in unserer Klinik nach 9 Monaten waren leichte residuale Defizite im Bereich des verbalen und non-verbalen Kurzund Arbeitsgedächtnisses nachweisbar, ein Jahr nach Erkrankungsbeginn konnte die Patientin ihr Studium fortsetzen. IV Deutsches Ärzteblatt Jg. 115 Heft Oktober 2018 Zusatzmaterial