Autoimmunenzephalitiden Selbstangriff auf das kindliche Gehirn

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1 Autoimmunenzephalitiden Selbstangriff auf das kindliche Gehirn Romana Höftberger Klinisches Institut für Neurologie, Wien Pädiatrische Traunseeklausur 2016

2 Autoantikörper 1.) Intrazelluläre Antigene 2.) Synapsen/Oberflächen Antigene z.b. Hu, Yo, Ri, Ma2 z.b. NMDAR, AMPAR, GABA B R, GAD65 LGI1, CASPR2 Klassisches paraneoplastisches neurologisches Syndrom T-Zell mediiert AK sind lediglich Epiphenomen Antikörper-assoziierte Enzephalitis AK sind pathogen sprechen auf Immuntherapie an Graus et al, 2010; J. Neurol

3 Übersicht: anti-neuronale/gliale Antikörper bei Kindern Oberflächenan+gene Syndrome und Hauptmerkmale NMDAR An'- NMDAR Enzephali's GABA (A) R Status epilep'cus, Therapie- refraktäre Anfälle; Opsoclonus; GlyR S'ff- person syndrome (SPS), PERM; Anfälle, Op'cusneuri's, ADEM CASPR2 Encephali's und/oder Neuromyotonie; Guillain- Barré- Syndrom Dopamin D2 Basalganglien Enzephali's, Sydenham Chorea mglur5 Ophelia Syndrom Intrazelluläre An+gene Syndrome und Hauptmerkmale GAD65 Anfälle, limbische Enzephali's, Ataxie, SPS Gliale An+gene MOG AQP4 Syndrome und Hauptmerkmale ADEM, CIS, MS, NMO/NMOSD, isolierte Myeli's, isolierte ON NMO/NMOSD

4 NMDAR-Enzephalitis NMDAR Antikörper der Klasse IgG gegen ein extrazelluläres Epitop der NR1 Untereinheit Internalisation des Rezeptors Antikörper führen zu einer funktionellen Beeinträchtigung aber nicht Untergang der Nervenzelle Klinische Verschlechterung Prodromalsymptomatik Agitiertheit, Psychose, Catatonie, Gedächtnisstörung, Sprachreduktion, abnorme Bewegungen +/- Anfälle Koma, Hypoventilation, +/- Dysautonomie Klinische Verbesserung Lancaster et al, Nat. Rev. Neurol 2012

5 Therapie und Prognose der NMDAR- Enzephali's 53% gute Prognose sprechen in ersten 4 Wo gut auf first-line Immuntherapie an (Steroide, IVIg, Plasmapherese) 47% langwieriger Verlauf benötigen second- line Immuntherapie (Rituximab, Cyclophosphamid); Besserung noch bis zu 18 Mo nach onset möglich 12% Rezidive meist innerhalb der ersten 2 Jahre Symptome meist schwächer als bei initialer Episode Titulaer et al, Lancet Neurol 2013

6 Trigger - Teratome Alter und Tumor- Assozia'on der NMDAR- Enzephali's Titulaer et al, Lancet Neurol 2013

7 Post-HSV Enzephalitis und NMDAR Antikörper Echtes Rezidiv HSV Enzephalitis Rezidiv PCR HSV positiv Neue MRI Veränderungen Ansprechen auf anti-virale Therapie Ätiologie: infektiös post-hse Choreoathetose PCR HSV negativ Keine neuen MRI Veränderungen Keine Ansprechen auf anti-virale Therapie Ätiologie: autoimmun? NMDAR DopaminR Antikörper positiv Armangué & Leypoldt et al., Ann Neurol 2014 Armangue T et al, Neurology 2015

8 Algorithmus für Therapie und Diagnose der post-hsve Rezidivierende neurologische Symptome nach einer HSVE, Choreoathetose post-hsve Test auf: Liquor HSV-PCR und Liquor/Serum Antikörper für NMDAR, DopaminR2 (D2r), und andere Oberflächenrezeptorantikörper PCR negativ Antikörper-Ergebnis PCR positiv negativ Antivirale Therapie Unklare Ätiologie* Positiv für NMDAR, D2R, oder andere Antikörper First-line Immunotherapie: z.b. Steroide, IVIg, Plasmapherese Second-line Immunotherapie: z.b. Rituximab und/oder Cyclophosphamid *bei unbekannter Ätiologie kann man eine empirische Immuntherapie in Betracht ziehen. Titulaer MJ et al, Movement Disorders 2014

9 Überlappende Syndrome 691 Patienten mit NMDAR Enzepahlitis 7 Patienten klassische NMDAR Enzephalitis 11 Patienten gleichzeitig + Demyelinisierung im MRI mit oder ohne MOG oder AQP4 Antikörper 5 Patienten Titulaer MJ et al, Ann Neurol 2014 Ramberger et al, Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm 2015

10 Autoantikörper sind mit verschiedenen Syndromen assoziiert Marklager Krankheiten Psychiatrische Erkrankungen, Katatonie Therapie-refraktäre Anfälle, Status epilepticus Bewegungsstörungen Differentialdiagnose für Autoantikörper-mediierte Autoimmunität Post-infektiöse Erkrankungen Enzephalitis unklarer Ätiologie

11 Screening anti-neuronaler Antikörper Serum & Liquor Cell-based assay Tissue based assay VGKC-complex RIA Zertifizierte Tests: NMDAR AMPAR GABA(B)R LGI1, CASPR2 In-house: GABA(A)R, GlyR, D2R, mglur5, mglur1, Neurexin DPPX, IgLON5 Nachteil: neue Antikörper werden nicht erfasst Die meisten derzeit bekannten antineuronalen Antikörper werden erfasst, mit Einschränkung für GlyR, D2R und MOG Höftberger et al, Frontiers Immunol 2015

12 Screening nach "VGKC-Komplex Antikörper VGKC-Komplex "VGKC-Komplex -Antikörper (Erfassung mittels Immunprezipitation/RIA) 50% LGI1- Antikörper Y Charakterisierung mittels cell-based assays 16% CASPR2- Antikörper VGKC (Kv1.1, Kv1.2, Kv1.6) CASPR2 LGI1? 34% Antigen unbekannt diese AK sind kein Beweis für eine AI-Encephalitis Malter MP et al., J Neurol 2014; van Sonderen A et al., Neurology 2016;

13 Screening intrazellulärer Antikörper Serum / Liquor Tissue based assay Bei positivem Ergebnis Bestätigung mittels Immunoblot Graus et al, J Neurol Neurosurg Psychiatry 2004

14 Antikörpertiter Bestimmung des Antikörpertiters: Verdünnungsreihe (die letzte Verdünnung bei der gerade noch eine Färbung sichtbar ist wird als Titer angegeben). 1:20 1:40 1:80 1:160 1:320 Titer sind nützlich um die Aktivität bei prolongierten Krankheitsverläufen zu bestimmen und ein Rezidiv zu diagnostizieren. Liquor-Titer korrelieren besser mit der Klinik als Serum-Titer. Gresa-Arribas et al, Lancet Neurol 2014

15 Anti-gliale Antikörper bei Entmarkung AQP4 Neuromyelitis optica Spektrum Isolierte (rezidivierende) Opticus Neuritis Neuromyelitis optica Isolierte (rezidivierende) Myelitis Erstes Entmarkungsereignis Multiple Sklerose Spektrum Clinically isolated syndrome (CIS) Multiple Sklerose Seltene Multiple Sklerose Varianten: Marburg, Balo, und Schilder MOG Monophasisch & relapsing AQP4-neg. NMOSD ADEM ADEMON Rezidivierende ON MDEM Adaptiert aus Reindl et al; Nat.Rev.Neurol 2013

16 AQP4 Anti-gliale Antikörper bei Entmarkung 1.) Live CBA: Spec ; Sens ) live CBA für MOG MOG 2.) fixed CBA: Spec ; Sens noch nicht standartisiert 3.) FACS: Spec 95.4; Sens 100 high-titre cut-off >1:160 4.) Tissue based assay: Spec 97.7; Sens 98.5 empfohlen 5.) ELISA: Spec 96.6; Sens 83.3 Multicentre comparison of AQP4 diagnostic assays; EDEN project Reindl et al; Nat.Rev.Neurol 2013

17 Antikörper Screening Liquor: NMDAR, GABA(B)R, AMPAR 1 von 7 Patienten würde man nicht erfassen höheres Risiko für falsch positives Ergebnis Liquor und Serum: CASPR2, LGI1 Serum: MOG, AQP4 Um Interpretationsfehler und Verzögerungen in der Diagnose zu vermeiden sollten am besten immer Serum UND Liquor getestet werden Zandi et al, J Neurol Neurosurg Psychatry 2014; Armangue et al, Neurology 2015; Gresa-Arribas et al, Lancet Neurol 2014 Armangue et al, Ann Neurol 2014; Höftberger et al, Frontiers Immunol 2015;

18 NMDAR-Antikörper GlyR-Antikörper GAD65-Antikörper VGKC-Antikörper Hacohen et al 2013 Bigi et al 2015 Dopamin2R Dale et al % Kinder mit Basalganglien Enzephalitis 10-44% Kinder mit V.a. Autoimmun Enzephalitis 23% NMDAR-Antikörper CASPR2-Antikörper GAD65-Antikörper VGKC-Antikörper Suleiman et al 2013 Bektas et al % Erstmanifestation Kinder mit Anfällen Schwere Anfälle MOG-Antikörper Childhoodacquired AQP4-Antikörper GlyR-Antikörper demyelinating VGKC-Antikörper syndromes Hacohen et al % der Kinder mit ON haben MOG-AK; Rostásy et al; GABA(A)R-Antikörper Petit-Pedrol et al 2014

19 Einschränkungen

20 Erkrankungen von Kleinhirn und Hirnstamm Tourette Syndrom PANDAS Syndrome die oft Antikörper negativ sind Akute Cerebellitis Wenige Fälle mit GlyR; Opsoclonus myoclonus Syndrom 11% intrazellulär (Ri), 11% OberflächenAK (GlyR; NEU: HNK-1 IgM-Antikörper (Human natural killer 1); Armangue et al 2016 Erkrankungen der Basalganglien Wenige Fälle mit D2R; Dale et al 2012 Werden bestimmte Antikörper durch unsere derzeitigen Testmethoden nicht erfasst? Andere seltene Syndrome Narcolepsie Rasmussen Enzephalitis Andere Immunmechanismen als Antikörper beteiligt? Liblau et al Lancet Neurol 2015; Varadkar et al Lancet Neurology 2015

21 Wahrscheinliche Autoimmunencephalitis Neurologische und/oder psychiatrische Symptome welche sich rasch entwickeln (<3 Monate) Ausschluss gut charakterisierter Syndrome (z.b. typische LE, ADEM) Mindestens zwei der folgenden Punkte: - CSF Pleozytose oder OCB oder erhöhter Liquor IgG Index - MRI hinweisend auf Autoimmunencephalitis - Hirnbiopsie zeigt entzündliche Infiltrate Ausschluss alternativer Ursachen der Encephalitis Graus & Dalmau, Lancet Neurology; in press

22 Zusammenfassung 1. Antikörper-assoziierte Autoimmunerkrankungen können unterschiedliche klinische Phenotypen haben 2. Die Dysfunktion der Neurone ist reversibel wodurch das gute Ansprechen auf Immuntherapie erklärbar ist 3. Bei richtiger Testung sind neuronale und gliale Autoantikörper sensitive und spezifische diagnostische Marker für Antikörperassoziierte Autoimmunerkrankungen mit Implikation auf Behandlung und Patientenmanagment 4. Die Kenntnis spezifischer AI-Enzephalitiden ist wichtig da diese Erkrankungen unterschiedliche Co-Morbiditäten oder assoziierte Tumoren haben können

23 Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit Romana Höftberger Klinisches Institut für Neurologie, MUW, Wien