Nuklearmedizin Tumordiagnostik mit PET/CT. Bernd Joachim Krause

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1 Nuklearmedizin Tumordiagnostik mit PET/CT Bernd Joachim Krause Klinik und Poliklinik für Nuklearmedizin, Universitätsklinikum Rostock Universität Rostock PET/CT für f r die molekulare Bildgebung Onkologie Kardiologie Gehirn

2 PET/CT: Onkologische Fragestellungen Diagnose, Staging Re-Staging Beurteilung residueller Massen Beurteilung des Therapieansprechens Positiver Tumormarker mit negativer konventioneller Diagnostik Bestrahlungsplanung Neue Entwicklungen: Neue Tracer, MR/PET FDG-PET/CT: Hauptindikationen Lungenkarzinom Kolorektale Tumoren Melanom Lymphom Mammakarzinom Kopf-/Halstumoren Ösophaguskarzinom Sarkom Schilddrüsenkarzinom Pankreaskarzinom GIST Unknown primary tumor Lunge Ösophagus Fletcher et al., JNM 2008

3 FDG PET/CT: Leitlinien Nuklearmedizin. 2007;46(6): J Nucl Med. 2006, 47: EJNMMI 2010 Rolle der Bildgebung bei Krebserkrankungen Diagnostisches Management - Unterscheidung gutartige vs. bösartige b LäsionenL - Staging - Rezidiverkennung Re-Staging Therapeutisches Management - Erkennung von restlicher Erkrankung nach Therapie - Quantitative Ermittlung des Therapieansprechens - Identifikation von therapeutischen Targets

4 Klinisches molekulares Imaging Warum Multimodalität t? Auflösung Sensitivität Kontrast Quantifizierung Toxizität Keine Modalität t bietet alles! PET/CT = Kombination Multi-Slice CT und PET-Scanner Integration von State of the art PET- und CT-Technik Technik Synergistischer diagnostischer Wert jeder Modalität Entwicklung und Validierung von quantitativen strukturellen und biologischen Parametern für r Diagnostik und Therapiekontrolle

5 [ 18 F]FDG: Anreicherungsmechanismus FDG FLT Glucose transporter (Glut-1) Nucleoside transporter FDG FLT Hexokinase II Glucose-6- Phosphatase Thymidine kinase I Thymidine dephosphorylase FDG-6-PO 4 FLT-6-PO 4 Glycolysis DNA-Synthesis PET/CT: Onkologie Warum PET/CT?

6 FDG PET/CT: Kolorektale Tumoren Sicherheit der LäsionsL sions-lokalisation n=57 Pat. PET PET/CT Def. Läs L s Lokalisations- verbesserung + 17% PET PET/CT wahrsch. Lok % FDG PET/CT: Kolorektale Tumoren Sicherheit der LäsionsL sions-charakterisierung PET PET/CT Def. Läs. L % PET PET/CT wahrsch. Läs. L %

7 PET vs. PET/CT Tumor Autor Jahr N Überlegenheit der PET/CT Lunge Lardinois Cerfolio T- und N-Staging, Reduktion unklarer Befunde p-wert < GIST Antoch Goerres Staging und Therapieresponse <0.001 <0.001 Lymphom Tatsumi Reduktion unklarer Befunde Kolon Cohade Kim Reduktion unklarer Befunde Mamma Tatsumi Reduktion unklarer Befunde <0.05 Kopf/Hals Goshen Reduktion unklarer Befunde PET/CT: Onkologie Lungenkarzinom

8 Epidemiologie Non-small cell lung cancer Incidence 61 / men, 14 / women Histology Squamous cell 30-40% Adeno 20% Anaplastic 20% Prognose Survival depends on tumor stage in NSCLC [Drings 2003, Glisson et. al. 1997]

9 N-Staging N 1 : Metastases ipsilateral, peribronchial LN and/or ipsilateral hilar LN N 2 : Metastases ipsilateral mediastinal and/or subcarinal LN N 3 : Metastases contralat. mediastinal, contralat. hilar, ipsi- or contralateral scalenus LN, supraclavikular LN Nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom Das klinische Problem Präoperatives Staging essentiell für f r eine adäquate Therapieplanung Selektion der Patienten, die kurativ operiert werden könnenk operabel Operabilität t? inoperabel

10 [Lardinois et al., N Engl J Med 2003] PET/CT bei Lungenrundherden: Einfluss auf das Staging des Bronchialkarzinoms Prospektives Studiendesign 128 Patienten Einschlusskriterien: Erstdiagnose eines Bronchial-Ca (bioptisch gesichert) Erstdiagnose von Lungenrundherden unklarer Dignität Referenzmethode: Histopathologie

11 Beurteilung der Dignität t mit PET/CT PET-CT Histo Sensitivität: t: 100% Spezifität: t: 83% PPV 94.9% NPV 100 % Acc 95.9% Pat. mit pulmonalem Rundherd linker UL unklarer Dignität

12 Pat. 24: N 2 -Situation, PET: RP, CT: FN PET/CT: nicht kleinzelliges Bronchialkarzinom

13 M-Staging mit PET/CT 30 Pat. wurden als N 3 klassifiziert bei 24/30 wurden weitere Fernmetastasen mit PET/CT detektiert Konsekutiv erfolgte keine OP, daher keine histologische Verifikation des Nodalstatus 20 Pat. mit N 1 /N 2 -Situation: Fernmetastasen in der PET/CT (7 N 0, 13 N 1 /N 2 ) Zusammenfassung FDG-PET/CT genauestes Verfahren zum Staging und Restaging des Bronchialkarzinoms - Reduktion von Operationen mit kurativer Intention (34%, Kollektiv Ulm) - Strahlentherapie-Planung - Beurteilung des Therapieansprechens / Prognose Verbesserung der Spezifität durch neue PET- Radiopharmaka

14 FDG PET/CT Etabliert: Staging und Restaging in der Onkologie PET/CT: funktionelle und morphologisches Bildgebung Standardverfahren in der Onkologie Hohe Wertigkeit für f r die Therapiekontrolle (insbes. früh) Individualisierung der Therapie Therapieansprechen Surrogat für Effizienz / klinischen Benefit Konvention: Festlegung nach WHO / RECIST Nachweis i.d.r. 8 Wochen nach Tx-Start

15 Monitoring einer Krebstherapie Übereinstimmung von Response-Kriterien mit histopathologischer Evaluation Korrelation zwischen Response und klinischem Outcome Frühes Erkennen von Response mit hohem negativem prädiktivem Wert Entwicklung von quantitativen Kriterien für r eine individualisierte Therapie Histopathologische Response Becker et al., Cancer 2003 Response Grad I I a: Keine vitalen TU-Zellen I b: Vitaler Tumor-Zellanteil < 10% Response Grad II Vitaler Tumor-Zellanteil 10-50% Response Grad III > 50% vitaler Tumor-Zellanteil

16 Tumor Glukosestoffwechsel: wird mit der FDG-PET mit hoher Reproduzierbarkeit ermittelt [Weber, JNM 1999] FDG-PET für das Monitoring einer zytotoxischen Therapie Die Abnahme des Glukosestoffwechsels unter Therapie korreliert mit der Reduktion von vitalen Tumorzellen Bei Tumoren, die auf die Therapie ansprechen, tritt die Abnahme des Glukosestoffwechsels früh nach Beginn der Therapie ein [Weber, J Clin Oncol 2001; Ott, J Clin Oncol 2006; Ott, Clin Cancer Res 2008] Rektumkarzinom: Therapiekontrolle Studiendesign n = 30 Patienten mit Rektumkarzinom N=30 N=29* PET/CT RCTx -1 (45Gy, 5-FU) 5 Resektion *Ein Patient verweigerte eine weitere Behandlung Zeit (Wochen) Rosenberg et al. Int J Color Dis, 2009

17 Metabolischer Responder PET/CT vor RCTx nach 2 Wochen vor Operation SUV = -71% SUV = -80% SUV mean =10,7 SUV mean =3,1 SUV mean =2,1 Metabolischer Non-Responder PET/CT vor RCTx nach 2 Wochen vor Operation SUV = -12% SUV = -52% SUV mean =12,1 SUV mean =10,6 SUV mean =5,2

18 Stoffwechsel: frühe Signaländerung SUV max1 SUV mean1 SUV max2 SUV mean2 SUV max3 SUV mean3 Deskriptive Statistik Standardabweichung N Minimum Maximum Mittelwert 30 4,8 33,1 14,777 5, ,0 24,2 9,530 3, ,6 13,9 8,127 2, ,7 10,6 5,457 1, ,5 11,4 5,280 2, ,0 7,1 3,483 1, SUV vor Tx 14 Tage vor Operation Beurteilung des frühen Therapieansprechens mit FDG-PET Tumor Autor Jahr N Kriterium Zeitpunkt Responder Non-Responder p-wert Lymphom M. Hodgkin NHL Ösophagus SCC Magen Hutchings Mikhaeel Weber Ott Lordick Wieder Ott Ott Visuell Visuell -35% -35% % -35% -35% 8 Wo. 8 Wo. 2 Wo. 2 Wo. 2 Wo 2 Wo. 2 Wo. 2 Wo. 96%** 89%*** >48 n.e. n.e. >40 >48 n.e. * 1-Jahres1 Jahres-PFS; ** 2-Jahres2 Jahres-PFS; *** 5-Jahres5 Jahres-PFS n.e. nicht erreicht 0%** 16%*** < < Rektum Rosenberg % 2 Wo. n.e. n.e Mamma Schelling Dose Schw % Visuell 4 Wo. 3 Wo < Ovar Avril % 2 Wo Kopf/Hals Brun Median 3 Wo. > Lunge Weber Hoekstra % -35% 2 Wo. 2 Wo GIST Stroobants Visuell 8 Tage 92%* 12%*

19 Hybridbildgebung - Ausblick PET/CT MR/PET Courtesy of M.Lichy, B. Pichler, H.-P. Schlemmer, C. Claussen UKT, Tubingen, Germany Rektumkarzinom: Therapiekontrolle FDG-PET/CT und MRT vor RCTx vor Operation SUV = -52% FDG PET/CT MRT T2 ax Herrmann, Bundschuh et al. 2010

20 Ermittlung des Therapieansprechens mit PET/CT Perspektiven 1. Änderung der Therapie 2. Multi-Center Studien 3. Targeted drugs 4. Neue Tracer 1. Änderung der Therapie

21 Studiendesign: MUNICON Studie Non-Responder Resektion AEG I + II CTx PET d 14 PET d 0 Responder CTx: 3 Monate Resektion 111 Patienten Lordick et al. Lancet Oncology (2007) Vergleich mit der historischen Kohorte Ott et al. JCO 2006 CTx for 12 weeks in all patients MUNICON-1 Study; Lancet Oncology 2007 CTx discont. after 2 wks. in Non-Responders PET-Responder Survival PET-Non-Responder Survival time [months] Survival (Median) Responder: not reached Non-Responder: 18 months Survival (Median) Responder: not reached Non-Responder: 26 months

22 2. Multi-Center Studien Multi-Center Studieninitiative Lordick et al. Eur J Cancer (2008)

23 Multi-Center Studieninitiative IMAGE Studiendesign Endpunkt: Höhere R0 Resektionsrate Unmittelbare Resektion A Non-Responder PET d 14 Randomisierung Radio-CTx Taxane-basierte RCTx Resektion B Responder CTx CTx CTx Resektion C (Epirubicin)-Platin-Fluoropyrimidine Standardisierung Shankar et al. JNM 2006, 47: (2006)

24 Vergleich der SUV-Abnahme für verschiedene Protokolle Einfluss methodischer Variationen (Bildgebungszeit nach FDG Injektion, Akquisitionsprotokoll, PET- PET/CT, Rekonstruktionsalgorithmus, SUV-Normalisierung) - untersucht bei Patienten mit Magen- und Ösophaguskarzinom Keine signifikanten Einflüsse Keine methodologischen Einschränkungen für Therapie-Monitoring Studien Voraussetzung: hoch standardisierte Protololle Weber, JNM 1999; Stahl EJNMMI 2004; Souvatzoglou, EJNMMI 2007 ROIs, VOIs: zirkulär, r, isokontur Standard ROI 1,5 cm Herrmann, Bundschuh et al % Isokontur 3D VOI

25 Synopsis PET-Response basiertes Konzept machbar und sinnvoll Einsparung (Toxizität t / Zeit / Kosten) bei Patienten, die von CTx nicht profitieren Selektion der Patienten, die von CCTx profitieren/ nicht profitieren Multicenter-Studien Standardisierung Therapieindividualisierung Mehr als FDG-Bildgebung. Rezeptoren Transporter Peptid-Rezeptoren Acetat FDG Nucleoside Enzyme (HSV-Tk) Enzyme (Tk) Nucleoside Antikörper RGD s Cholin O 2 Antisense Cholin Aminosäuren BTA Regionale Konzentration

26 Cholin: Phospholipidmetabolismus I Cholin Kinase (ck): - Erstes Enzym des Kennedy Pathways - Synthese von Phosphorylcholin - Überexpression bei Mamma-, Lungen-, Kolon- und Prostatakarzinom Cholintransport: - Erhöhung (v.a. hochaffiner Cholintransporter) [ 11 C]-Cholin Cholin zur Bildgebung des Prostatakarzinoms 11 C] 11 H 3 C N + OH H 3 C CH 3 18 FH 2 OH CH 3 CH 3 C N + [ 11 C]Cholin [ 18 F]Fluoroethylcholin (FEC) [18F]Fluoromethyllcholin (FC) H 3 C N + OH H 3 C CH 3 Ch Ch Cholin Transporter Cholin-Kinase C N + O H 3 C CH 3 Ch-P O H 3 P OH O Phosphatidylcholin

27 C-11-Cholin-PET/CT: Biochemisches Rezidiv Ergebnisse: PSA positives PET/CT % Choline positive patients 70 % of patients < >3 psa (ng/ml) n = 65 Patienten; mittleres PSA = 4.77ng/ml, ng/ml Fallbeispiel: Lymphknotenmetastase patient., 61y., Prostata-Ca pt3a, pn0, R0, G2 Gleason Score 6 (3+3) radical Prostatectomy 8/2002 no other treatment since then 6/05 PSA-increase: 2.88 ng/ml

28 Individualisierte Bestrahlungsfeldplanung Pat., 65J., Prostatakarzinom pt 3a, pn 0 (0/15), R 0, GII Gleason Score 7 (4+3) Z.n. radikaler Prostatektomie 6/2005 Keine HTx oder RTx 10/05 PSA-Ansteig auf: 31,0 ng/ml C-11-Cholin PET/CT A.-L. Grosu, Strahlentherapie, Universität Freiburg Primärdiagnostik rdiagnostik beim Prostatakarzinom? BPH PCA 62 J., m., ipsa 6,95 ng/ml, pt 3 pn 0 M x, Gl. 6 (3+3) PET/CT-Schnitt Großfl flächenschnitt G. Weirich, Pathologie, TU München

29 C-11-Cholin-PET/CT: Prostatakarzinom Spezifischerer Tracer für Prostatakarzinom (?) Verbesserung der Rezidivdetektion (v.a. Lymphknotenmetastasen) Wertigkeit beim biochemischen Rezidiv PSA Grenzwert für die C-11-Cholin PET/CT: 1,0 ng/ml (?) Individuelle Planung des Bestrahlungsfeldes Offene Fragen Fragliche Wertigkeit beim primären Prostatakarzinom Einfluss antiandrogener Therapie Tumorhypoxie: ein therapeutisches Problem Rezeptoren Peptid-Rezeptoren Acetat FDG Transporter Nucleoside Enzyme (HSV-Tk) Enzyme (Tk) Nucleoside Antikörper RGD s Cholin O 2 Antisense Aminosäuren BTA Regionale O 2 -Konzentration F-18-Fluoroazomyzin-Arabinosid (FAZA)

30 Nichtinvasive Messung von Hypoxie N N NO 2 OH 18 F-MISO CH 18 2 F 18 F Reduktasen e - O HO OH N N 18 F-FAZAFAZA NO 2 Gewebe: Tracer-Konzentration Korreliert mit po F-MISO 18 F-MISO - H.-J. Machulla, M. Piert, L. I. Wiebe O 2 - Oxidation oxidation O 2 kovalente Bindung an intrazelluläre re Proteine Tumorzelle Identifikation von Tumorhypoxie [ 18 F]FAZA PET/CT n=11 Patienten (59,6 Jahre) Vor definierter Radiotherapie Patient 54 Jahre alt Oropharynx-Ca pt 4 N 2 M 0 G 3 vor primärer RTx PET/CT: 2h p.i. 315 MBq F-18-FAZA Dynamisches Protokoll und spätstatische Aufnahmen

31 Hypoxie-gerichtete IMRT Maximierung der Dosis des HSV A.-L. Grosu, Strahlentherapie, Universität Freiburg Hypoxie-Bildgebung Bildgebung auf der Basis individueller Tumorbiologie Machbarkeit der F-18-FAZA Bildgebung gezeigt Im Vergleich höheres Tumor-zu-Hintergrund Signal (Kontrast) Konzept: Individuelle Planung der Patientenbehandlung IMRT Offene Fragen Quantifizierung der Tumorhypoxie Heterogenität Reproduzierbarkeit

32 PET/CT: Probleme Strahlenbelastung Kosteneffizienz Vergütung Evidenznachweis bei rascher Entwicklung Ausbildungswege Berufspolitik Zusammenfassung PET/CT mit FDG als metabolischem Marker verbessert Detektion, Staging und Therapiemonitoring bei Krebserkrankungen Neue Radiopharmazeutika erlauben die Visualisierung der individuellen Tumorbiologie Die Kombination von molekularem Imaging und in-vitro Markern wird die Therapieplanung beeinflussen und wichtige prognostische Informationen für individuelle Management- Strategien liefern