Annex 15, Revision 1 was nun? (Teil 1)

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1 GMP-Regularien Annex 15, Revision 1 was nun? (Teil 1) Dr. Rainer Gnibl. Regierung von Oberfranken, Bayreuth Thomas Peither. Maas & Peither AG, GMP-Verlag, Schopfheim Korrespondenz: Thomas Peither, Maas & Peither AG, GMP-Verlag, Karlstrasse 2, Schopfheim; thomas.peither@gmp-publishing.com Zusammenfassung Dieser Beitrag stellt dar, was Betroffene jetzt tun müssen, um die neuen Anforderungen des Anhang/Annex 15 zu erfüllen. Der erste Teil dieses Beitrags behandelt das Lebenszyklusmodell, die User Requirement Specification (URS), die Qualifizierung und die Prozessvalidierung. Leser erfahren in kompakter Form, welche Prozesse kurz- und mittelfristig verbessert werden müssen. Viele Betriebe werden die Anforderungen aus dem EU- GMP-Leitfaden Annex 15 heute schon erfüllen. Das müssen Betroffene über den neuen Annex 15 des EU-GMP-Leitfadens wissen: Autoren Dr. Rainer Gnibl Als GMP-Inspektor in Bayern (seit 2002) und Leiter der Expertenfachgruppe Inspektion & GMP Leitfaden ist Dr. Rainer Gnibl ein versierter Kenner der deutschen und europäischen GMP-Regulativen. Er wirkt mit bei der Erarbeitung nationaler und europäischer Regularien und hat umfangreiche Erfahrung in der nationalen und internationalen GMP-Überwachung. Er ist auch bekannt durch seine vielfältige Autoren-und Vortragstätigkeit. Der Annex 15 Qualification and Validation wird voraussichtlich im ersten Halbjahr 2015 in Kraft gesetzt. Er findet dann verbindliche Anwendung innerhalb der Europäischen Union (EU) und des Europäischen Wirtschaftsraums (EWR). Im Vorfeld wurde zum Annex 15 viel vermutet und falsch interpretiert, daher haben die Autoren hier die wichtigsten Fakten zusammengetragen:. Wer bestehende Systeme bereits GMP-konform qualifiziert, braucht nichts zu fürchten. Die bestehende Systematik zur Qualifizierung wurde beibehalten und nur an wenigen Punkten präzisiert oder ergänzt.. Der am häufigsten angewendete 3-Chargen-Validierungsansatz (traditioneller Ansatz) kann grundsätzlich weitergeführt werden. Mit dem Annex 15 sind nur wenige Anpassungen erforderlich. Bestehende ordnungsgemäß durchgeführte Prozessvalidierungen bleiben anerkannt und werden nicht angezweifelt.. Wer neue Wege zur Prozessvalidierung beschreiten möchte, welche mit den Schlagwörtern Quality by Design, Design Space oder PAT Prozessanalytische Technologie verbunden sind, findet hierfür jetzt die Rahmenbedingungen im revidierten Annex 15. Das Dokument enttäuscht jedoch denjenigen, welcher detaillierte Vorgaben zur Planung und Umsetzung dieses neuen Validierungsansatzes Thomas Peither Keywords. EU-GMP-Leitfaden Anhang/Annex 15. Lebenszyklusmodell. User Requirement Specification (URS). Qualifizierung. Prozessvalidierung Seit über 20 Jahren als GMP-Berater und seit 15 Jahren als Verleger unterstützt Dipl.-Ing. (Univ.) Thomas Peither die Pharmaindustrie bei der Umsetzung von GMP-Anforderungen. Als Herausgeber und Redaktionsleiter beim GMP-Verlag unterstützt er die praxisnahe Interpretation von Richtlinien. Er engagiert sich in der internationalen Verbandsarbeit bei PDA und ISPE. Er ist auch stellv. Vorsitzender des VDI Richtlinienausschusses Technische GMP (tgmp). Ferner ist er als Consultant, Gutachter und Referent national und international tätig. 40 Gnibl und Peither. Annex 15, Revision 1 was nun? ECV. Editio Cantor Verlag, Aulendorf (Germany)

2 sucht. Tatsächlich werden nur die Rahmenbedingungen abgesteckt.. Die bisherige Revalidierung wird neu geregelt. Bestehende Systeme der Qualitätssicherung sollten genutzt werden. Dann können mit wenig Mehraufwand und strukturierter Datenauswertung die neuen Anforderungen erfüllt werden. Achtung: Kritische Änderungen führen in der Regel zu einer Neuvalidierung des Prozesses. In diesem Fall greift der Revalidierungsansatz nicht mehr.. Die Reinigungsvalidierung wird wesentliche Modifikationen erfahren. Diese stehen im Kontext mit den Änderungen der Kapitel 3 und 5 des EU-GMP-Leitfadens Teil I und der damit verbunden EMA- Guideline on setting health based exposure limits for use in risk identification in the manufacture of different medicinal products in shared facilities (EMA/CHMP/ CVMP/SWP/169430/2012). Da die Reinigungsvalidierung in Zusammenhang mit drei Richtlinien steht, wird diese später in einem separaten Artikel behandelt. Der Annex 15 steht für Kontinuität und entwickelt die bestehenden Konzepte weiter. Die Autoren haben den Annex 15 analysiert und beschreiben im Folgenden die aus ihrer Sicht wichtigsten Themen. Eine vollumfängliche Betrachtung würde den Rahmen sprengen, die folgenden Abschnitte gehen aber so detailliert auf die Änderungen oder Neuerungen ein, dass Leser einen guten Überblick erhalten. Teil 1 dieses Beitrags behandelt folgende Themen: 1. Das Lebenszyklusmodell wird der neue Standard. 2. Die URS (User Requirement Specification / Functional Specification) ist ein Schlüsseldokument in der Qualifizierung. 3. Der traditionelle Validierungsansatz wird präzisiert. 1. Das Lebenszyklusmodell wird der neue Standard Das Lebenszyklusmodell ist seit längerer Zeit als Stand von Wissenschaft und Technik anerkannt. Sowohl für Equipment und Facilities als auch für Prozesse bzw. Produkte wird das Lebenszyklusmodell im überarbeiteten Dokument angewendet. Grundlage bildet hierfür das Qualitätsrisikomanagement (QRM) sowie das Wissensmanagement. Kapitels 7 ( Outsourced Activities ) des EU- GMP-Leitfadens Teil I fordert, das Lebenszyklusmodell jetzt auch auf die Qualifizierung und Validierung von ausgelagerten qualitätsrelevanten Tätigkeiten anzuwenden. Dem trägt jetzt auch der Annex 15 Rechnung. Über einen Querverweis auf die EMA-Guideline on Process Validation for finished products. Information and data to be provided in Regulatory Submissions (EMA/ CHMP/CVMP/QWP/BWP/70278/ 2012-Rev1) erhält diese Rechtsverbindlichkeit in Europa. Dies gilt auch, wenn das Dokument in erster Linie zulassungsbezogene Validierungsaspekte abbildet. GMP-Aspekte können bekanntermaßen über die dortigen Forderungen hinausgehen, zumal jetzt beide Dokumente im gemeinsamen Kontext zu betrachten sind. Auch der pharmazeutische Entwicklungsbereich rückt in den Fokus des neuen Annexes 15, sofern auf diesen in der Validierungsdokumentation Bezug genommen wird oder Daten daraus im Rahmen der Validierung genutzt werden. Die ICH-Guidelines ICH Q8 Pharmaceutical Development und ICH Q11 Development and Manufacturing of Drug Substances (Chemical Entities and Biotechnological/Biological Entities) werden referenziert: The relevant concepts and guidance presented in ICH Q8, Q9, Q10 and Q11 should also be taken into account. Die ICH-Guidelines Q9 Quality Risk Management und Q10 Pharmaceutical Quality Systems sind ja bereits in die europäischen GMP-Regularien integriert. Folgerichtig finden sich in dem revidierten Annex 15 jetzt auch Elemente des Qualitätsrisikomanagements als zentrale Bausteine wieder. Zur Validierung computergestützter Systeme wird auf den Annex 11 zum EU-GMP-Leitfaden verwiesen, um in diesem Bereich Überschneidungen zu vermeiden. Schließlich sei noch erwähnt, dass der revidierte Annex 15 auch den EU- GMP-Leitfaden Teil II zur Wirkstoffherstellung ergänzt. Dies war bislang nicht so deutlich festgelegt, auch wenn der Wortlaut immer noch Interpretationsspielraum lässt:... complements but does not add any additional requirements to Part II. 2. Die URS ist ein Schlüsseldokument in der Qualifizierung Die wesentlichste Änderung ist die Etablierung einer User Requirement Specification/Functional Specification während der Designqualifizierung. Die Organisation der Qualifizierungsphasen stellt sich somit wie folgt dar:. Risikoanalyse (Lebenszyklus). User Requirement Specification/ Functional Specification. Designqualifizierung (DQ). Factory Acceptance Test (FAT). Site Acceptance Test (SAT) (optional). Installationsqualifizierung (IQ). Funktionsqualifizierung (OQ). Leistungsqualifizierung (PQ) In der URS müssen grundlegende Qualitätselemente definiert werden, um GMP-Risiken frühzeitig zu minimieren. Die URS ist der Referenzpunkt über den gesamten Lebenszyklus hinweg. Ein eindeutiges Nummerieren der Spezifikationspunkte erleichtert die strukturierte Gliederung und Referenzierung. Dies kann mit einer Traceability-Matrix erreicht werden, die mit der zugehörigen Risikoanalyse verbunden ist. Diese Nummerierung kann über verschiedene URS-Versionen oder auch über die Tests in den Qualifizierungsphasen fortgeführt werden. Ergänzungen und Untergliederungen sind auch später möglich. Wie diese Referenzier- und Rückverfolgbarkeit im jeweiligen Pharmabetrieb sichergestellt ECV. Editio Cantor Verlag, Aulendorf (Germany) Gnibl und Peither. Annex 15, Revision 1 was nun? 41

3 GMP-Regularien wird, kann der Anwender selbst entscheiden. Hierzu enthält der revidierte Annex 15 keine Vorgaben. Ein Factory Acceptance Test beim Anlagenhersteller wird nun im Annex 15 gefordert. Dies gilt aber nur für neue oder komplexe Technologien. Wie neu oder komplex zu definieren ist, wird aber nicht ausgeführt. Das eröffnet die Chance, dies firmenspezifisch festzulegen. Dies ist dann erforderlich, wenn auf einen FAT verzichtet wird, obwohl es sich nicht um eine ausreichend bekannte und auch in der Firma bereits etablierte Technologie handelt. Es besteht ausdrücklich die Möglichkeit, IQ-/ OQ-Tests und Dokumentenprüfungen bereits im Rahmen des FAT beim Anlagenbauer abzuhandeln. Nach erfolgter Installation müssen die Tests nur dann wiederholt werden, wenn deren Funktionalität durch den späteren Transport oder die Installation negativ beeinflusst wird. Die Durchführung eines Site Acceptance Tests wird in der revidierten Version lediglich als optional bezeichnet. Dies ist eine in der Praxis häufig gesehene Übung. 3. Der traditionelle Validierungsansatz wird präzisiert Abb. 1: Modell der Prozessvalidierung nach Annex 15 (Quelle: Maas & Peither AG, GMP-Verlag) Die Revision des Annexes 15 präzisiert die Anforderungen für den traditionellen Ansatz der Prozessvalidierung (PV). Die wesentlichen Elemente werden im Folgenden erläutert:. Modell der traditionellen Prozessvalidierung. Validierungsmasterplan. Research & Development/Forschung & Entwicklung. Risikoanalyse. Lieferantenqualifizierung. Anzahl und Größe der Validierungschargen. Begleitende Validierung. Bracketing Approach. Retrospektive Validierung Modell der traditionellen Prozessvalidierung Mit dem traditionellen Drei-Chargen-Validierungsansatz für Prozesse lassen sich grundsätzlich auch zukünftig die Anforderungen des Annexes 15 erfüllen. Abb. 1 beschreibt ein mögliches Modell der einzelnen Validierungsphasen. Das Lebenszyklusmodell und das Qualitätsrisikomanagement sind im Annex 15 verankert und daher auch in diesem Prozessvalidierungsmodell enthalten. Validierungsmasterplan (VMP) Der Validierungsmasterplan beschreibt die Durchführung der Validierungsaktivitäten des Arzneimittelherstellers. Die Inhalte eines GMP-gerechten VMP wurden im neuen Annex 15 nochmals präzisiert. Folgende Anforderungen müssen auch weiterhin erfüllt werden:. Beschreibung der Qualifizierungsund Validierungspolitik. Festlegung der Strategie zur Requalifizierung. Regelung der Organisationsstruktur einschließlich Aufgaben und Verantwortlichkeiten. Zusammenstellung sämtlicher facilities, equipment, systems, processes der Firma mit Darstellung des aktuellen Qualifizierungs-/Validierungsstatus. Beschreibung der Leitlinien zu Entwicklung und Definition von Akzeptanzkriterien, u. a. für die Bewertung von Qualifizierungsund Validierungsaktivitäten. Abweichungs- und Änderungswesen (Deviation & Change Management), das schon während der Qualifizierung und Validierung angewendet werden sollte. Dies gilt auch für signifikante Planänderungen.. Existente Dokumente sollten referenziert werden. Damit können VMPs übersichtlich gestaltet und Wiederholungen vermieden werden.. Komplexe Projekte oder Teile des VMP können aus organisatori- 42 Gnibl und Peither. Annex 15, Revision 1 was nun? ECV. Editio Cantor Verlag, Aulendorf (Germany)

4 schen Gründen in anderen VMPs beschrieben werden (z. B. Computersystemvalidierung, Projekte). Empfehlungen der Autoren: Bei der oben genannten Liste sollten alle für die Produktqualität kritischen facilities, equipment, systems, processes aufgeführt werden, auch wenn dies nicht explizit im Annex 15 gefordert wird. Es bleibt dem Unternehmen überlassen, wie diese Zusammenstellung zu führen ist. Häufig kommt in der Praxis eine Matrix oder Tabelle zur Anwendung. Meist wird die eindeutige Kennnummer der Geräte, Anlagen oder Prozesse definiert, die die Frequenz und den Zeitpunkt der nächsten Qualifizierungs-/Validierungsaktivitäten festlegt und deren aktuellen Stand wiedergibt. Essenziell ist, dass diese Listen der Änderungskontrolle unterliegen und somit jederzeit einen vollständigen und aktuellen Überblick zu den Qualifizierungs- und Validierungsaktivitäten gewährleistet. Folglich kommen sie auch häufig im Rahmen einer GMP-Inspektion zum Einsatz, wenn sich der Inspektor einen Überblick über bestehende Systeme und Prozesse verschaffen möchte. Auch können solche Listen in separate Dokumente ausgegliedert werden. Ebenso keine explizite Forderung des Annexes 15 ist, das Preventive Maintenance System (Kalibrierung, vorbeugende Instandhaltung und Wartung) zu beschreiben. Dies ist aber ein essenzielles Element zur Aufrechterhaltung eines qualifizierten Zustandes im Lebenszyklus. Das Preventive Maintenance System kann aber auch vollständig außerhalb des VMP betrachtet werden. Forschung und Entwicklung (Research & Development) Nach dem revidierten Annex 15 bilden belastbare Daten aus der Produkt- und Prozessentwicklung die Basis für die darauf folgende Validierung des kommerziellen Herstellungsprozesses: It is implicit in this annex that a robust product development process is in place to enable successful process validation. Wie schon oben erwähnt, sollten auch die ICH Guidelines Q8 und Q11 ( Pharmaceutical Development und Development and Manufacturing of Drug Substances (Chemical Entities and Biotechnological/Biological Entities) Berücksichtigung finden. Dies gilt insbesondere, wenn F&E-Daten zur Prozessvalidierung zitiert und herangezogen werden oder diese sogar den Umfang der Validierungsaktivitäten reduzieren sollen. Dann sind solche F&E-Daten GMP-gerecht zu dokumentieren und vorzuhalten, um die Referenzier- und Rückführbarkeit sicherzustellen. Für solche GMP-kritischen Daten und Prozesse empfiehlt sich eine frühzeitige Einbindung der F&E-Aktivitäten in das pharmazeutische Qualitätssicherungssystem. Risikoanalyse Das Qualitätsrisikomanagement ist unbedingt unter der Prämisse des gesamten Produktlebenszyklus zu sehen. Ein Element des QRM ist eine initiale Risikoanalyse, die eventuell schon in der F&E-Phase durchgeführt wird. Spätestens vor oder im Rahmen der Erstellung des Validierungsplans ist eine GMP-gerechte Risikoanalyse gemäß ICH Q9 (Teil III des EU-GMP- Leitfadens) durchzuführen. Risikobasiert können die produktbezogenen Qualitätsattribute und Prozessparameter. nachvollziehbar identifiziert,. bezüglich ihrer Kritikalität bewertet, und. anschließend mittels Maßnahmen zur Risikominimierung gesteuert und kontrolliert werden: Pharmazeutika abfüllen und dosieren ViscoTec Pharma Dispenser VPHD: Für Pharmazeutika und BioTech Produkte. Besonders für hochviskose und schersensitive Medien geeignet! Perfekt gefüllt mit ViscoTec! Kleinstmengenabfüllungen ab 0,2 ml (Spritzen, Karpulen, Vials...) definierter Fadenabriss durch einstellbaren Rückzug für höchste Reinigungs- und Hygieneansprüche alle produktberührenden Teile autoklavierbar EHEDG-zertifiziert produktberührende Elastomere FDA-konform 3.1 Werkszeugnis Dosiertechnik in Perfektion! ECV. Editio Cantor Verlag, Aulendorf (Germany) Gnibl und Peither. Annex 15, Revision 1 was nun? 43

5 GMP-Regularien The basis by which process parameters and quality attributes were identified as being critical or non-critical should be clearly documented, taking into account the results of any risk assessment activities. Die Methodik der Risikoanalyse bleibt gemäß dem ICH Q9 also weiterhin dem Anwender überlassen. Die Risikoanalyse ist aber nicht als statisches Instrument zu sehen. Sie kann sich mit dem Lebenszyklus des Produktes verändern. Das Risikopotenzial bezüglich der initial identifizierten Risiken kann steigen oder sinken; außerdem können neue Risikofaktoren hinzukommen. Dies kann während der Validierungsphasen, im etablierten Routineprozess oder auch bei der Revalidierung erfolgen. Daher sind auch Abweichungen vom Validierungsplan und Abweichungen oder Änderungen im Routineprozess risikobasiert zu bewerten. Um die Rückverfolgbarkeit sicherzustellen und damit auch die Neubewertungen von Risiken zu erleichtern, kann eine einheitliche und durchgehende Nummerierung der initialen Risikoanalyse hilfreich sein. Diese kann sich über sämtliche Versionen der Risikoanalyse fortsetzen und so die Rückverfolgbarkeit über den gesamten Lebenszyklus hinweg sicherstellen (siehe auch URS). Lieferantenqualifizierung Neu ist auch die klare Forderung, dass Lieferanten kritischer Ausgangsmaterialien und Packmittel vor der Herstellung der Validierungschargen zu qualifizieren sind. Beispiele sind nicht explizit genannt, jedoch fallen darunter auf jeden Fall Lieferanten von Wirkstoffen und Primärpackmitteln. Ausnahmen müssen unter Zuhilfenahme von Risikobetrachtungen begründet werden. Anzahl und Größe der Validierungschargen Die Anzahl der Chargenläufe für eine erfolgreiche prospektive Prozessvalidierung ist nun deutlicher formuliert als bisher. Die Zahl der drei aufeinanderfolgenden Chargen wird erneut als Minimalanforderung genannt, dies ist jedoch risikobasiert zu begründen. Aus dem Kontext geht jetzt eindeutig hervor, dass diese initiale Chargenanzahl später im laufenden Routineprozess mit weiteren Daten zu unterlegen ist. In diesem Zusammenhang wird erstmals die Ongoing Process Verification ins Spiel gebracht. So wird weiter eine repräsentative Anzahl von Chargen im Sinne der Reproducibility gefordert. Damit kann belegt werden, dass der Prozess konstante Ergebnisse bezüglich der Produktqualität liefert. Die Variations und Trends müssen dazu innerhalb des festgelegten Normalbereiches liegen. Grundbedingung hierfür ist eine ausreichende Datenlage, um dies mathematisch objektiv bewerten zu können. Spätestens an dieser Stelle wird klar, dass die alleinige Herstellung von drei Validierungschargen den mathematischstatistischen Anforderungen nicht gerecht werden kann. Der Hersteller muss also die Anzahl der initial herzustellenden Validierungschargen risikobasiert festlegen. Das Ziel ist die Gewährleistung einer hohen Prozesssicherheit: Each manufacturer must determine and justify the number of batches necessary to demonstrate a high level of assurance that the process is capable of consistently delivering quality product. Die Chargengröße muss derjenigen der kommerziellen Produktion (Routineproduktion) entsprechen und mit dem Master Batch Record übereinstimmen. Jede Abweichung von der Routine-Chargengröße ist aus den GMP-Regularien zu begründen. Die EMA-Guideline on Process Validation for finished products information and data to be provided in regulatory submissions (EMA/CHMP/ CVMP/QWP/BWP/70278/2012-Rev1) ermöglicht zwar grundsätzlich Ausnahmen von der Routine-Chargengröße, schließt diese aber für besonders kritische Produktgruppen wieder aus. Diese Guideline ist jedoch nur auf Validierungschargen anwendbar, welche für Zulassungszwecke produziert werden. Anmerkung der Autoren: Im Rahmen von GMP-Inspektionen wird es jedoch schwierig sein, zu begründen, warum die Zulassungs-Batches anders produziert werden als spätere Validierungschargen. Begleitende Validierung ( Concurrent Validation ) Die Concurrent Validation ist nach dem neuen Annex 15 nur noch im Ausnahmefall und auf Basis einer Einzelfallentscheidung zulässig. Dabei ist allein das Nutzen-Risiko-Verhältnis aus Sicht des Patienten ausschlaggebend. Eine solche Entscheidung ist zu begründen und muss sich auch im Validierungsmasterplan wiederfinden. Eine Autorisierung durch das verantwortliche Personal wird vorausgesetzt. Hier ist wohl in erster Linie die Sachkundige Person (Qualified Person, QP) in der Pflicht. Denn die QP muss die Chargen zertifizieren, die während der begleitenden Validierung hergestellt werden. Sie müssen zertifiziert werden, da die Produkte in den Markt gehen, bevor die initiale Validierung abgeschlossen ist. Grundvoraussetzung zur begleitenden Validierung ist eine ausreichende Datenlage, welche gewährleistet, dass any given batch of product is uniform and meets the defined acceptance criteria. Es kann sich also nur um Prozesse handeln, für die bereits ein. tiefes Prozessverständnis,. eine vollständige Prozessbeherrschung und. ein aussagekräftiger Qualitätsrisikomanagement-Prozess vorhanden sind und dies mit entsprechenden Daten belegt werden kann. Der Ablauf und die Art der Dokumentation unterscheiden sich nicht von der prospektiven Prozessvalidierung:. Risikoanalyse. PV-Plan. PV-Chargenherstellung und -dokumentation. PV-Bericht 44 Gnibl und Peither. Annex 15, Revision 1 was nun? ECV. Editio Cantor Verlag, Aulendorf (Germany)

6 Bracketing Approach Im Glossar zum neuen Annex 15 ist Bracketing Approach wie folgt definiert: A science and risk based validation approach such that only batches on the extremes of certain predetermined and justified design factors, e. g., strength, batch size, pack size are tested during process validation. The design assumes that validation of any intermediate levels is represented by validation of the extremes. Where a range of strengths is to be validated, bracketing could be applicable if the strengths are identical or very closely related in composition (e. g., for a tablet range made with different compression weights of a similar basic granulation, or a capsule range made by filling different plug fill weights of the same basic composition into different size capsule shells). Bracketing can be applied to different container sizes or different fills in the same container closure system. Die Validierung neuer Produkte sollte für jede Produktstärke und jede Betriebsstätte durchgeführt werden. Ausnahmen sind nur zulässig, wenn aus der Entwicklungsphase ein breites und tief gehendes Prozesswissen vorhanden ist und sich ein angemessenes Ongoing-Process- Verification-Programm (siehe Teil 2 dieses Beitrags) anschließt. Die Konformität mit der aktuellen Produktzulassung ist sicherzustellen. Aber selbst dann wird noch auf eine identische oder zumindest sehr ähnliche Zusammensetzung abgestellt, so dass z. B. bei Tabletten oder Kapseln der nahezu einzige Unterschied noch in der eingesetzten Füllmenge besteht. Ähnlich stringent auszulegen ist dies für unterschiedliche Chargengrößen oder Packungsgrößen bei identischem Produkt. Ein weiteres Beispiel wäre die unterschiedliche Befüllung desselben Containersystems. Auch für einen Prozesstransfer innerhalb einer Betriebsstätte oder zu einer weiteren Betriebsstätte kann mittels Bracketing die Anzahl der Validierungschargen reduziert werden. Dies gilt insbesondere dann, wenn eine vollständige initiale Validierung verfügbar und ausreichendes Prozesswissen vorhanden sind. Die Möglichkeiten zum Bracketing wurden vom Gesetzgeber bewusst eingeschränkt und bei dessen Anwendung stark reglementiert. Die Grundvoraussetzungen können wie folgt zusammengefasst werden:. vollständige initiale Prozessvalidierung (bei Site-Shift). ausreichendes Prozesswissen aus Entwicklungsphase. Repräsentativität für sämtliche Prozesse sichergestellt. angepasstes und angemessenes Ongoing-Process-Verification-Programm. prospektiv festgelegte und begründete Parameter (z. B. unterschiedliche Stärke, Chargengröße, Packungsgröße). Zulassungskonformität Retrospektive Validierung ist nicht mehr zulässig Zu diesem Thema ist der neue Annex 15 eindeutig: Retrospective validation is no longer an acceptable approach. Hier bleibt also nur die Neuvalidierung (prospektive Prozessvalidierung) von bestehenden und nicht initial validierten Prozessen. Ausblick Im zweiten Teil dieses Beitrags im nächsten Heft dieser Zeitschrift werden die folgenden Änderungen und Neuerungen im Annex 15 erläutert: 4. Continuous Process Verification ist das Konzept der Zukunft. 5. Ongoing Process Verification ersetzt die Revalidierung. 6. Der Annex 15 harmonisiert auch US-FDA-Anforderungen. Weiterführende Literatur EU-GMP-Leitfaden, Annex 15 Qualification & Validation (Entwurf), Februar 2014 EU-GMP-Leitfaden, Annex 15 Qualification & Validation, Juli 2001 US-FDA Guidance for Industry: Process Validation: General Principles and Practices, Januar 2011 ICH-Guidelines ICH Q8 Pharmaceutical Development, Juni 2009, Genf ICH-Guideline ICH Q9 Quality Risk Management, November 2005, Genf ICH Guideline ICH Q10 Pharmaceutical Quality Systems, Juni 2008, Genf ICH Guideline ICH Q11 Development and Manufacturing of Drug Substances (Chemical Entities and Biotechnological/Biological Entities), Mai 2012, Genf EMA-Guideline: Guideline on process validation for finished products information and data to be provided in regulatory submissions (EMA/CHMP/CVMP/QWP/BWP/70278/2012- Rev1), Februar 2014 GMP-BERATER, Maas & Peither AG, GMP- Verlag, Schopfheim ECV. Editio Cantor Verlag, Aulendorf (Germany) Gnibl und Peither. Annex 15, Revision 1 was nun? 45