Testo Fachwissen. Das GxP-Lexikon 1. Auflage. Definitionen rund um die Themen GxP und Qualitätssicherung

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1 Testo Fachwissen Das GxP-Lexikon 1. Auflage Definitionen rund um die Themen GxP und Qualitätssicherung

2 Hinweis: Einige der in diesem GxP-Lexikon enthaltenen Informationen gelten nicht gleichermaßen für alle Länder. Entsprechend der jeweiligen lokalen Gesetzesgrundlagen können für bestimmte Begriffe und Themen andere Definitionen gelten. Die betroffenen Abschnitte sind nicht gesondert gekennzeichnet. 2

3 Vorwort Wirksamkeit, Identität und Reinheit sind Qualitätsattribute, die an Produkte aus dem GMP-regulierten Umfeld gestellt werden. Mit dem Begriff Good Manufacturing Practice (dt.: Gute Herstellungspraxis) werden dabei die Qualitätssicherungsvorgaben aus nationalen und internationalen Regularien und Gesetzen zusammengefasst. Mittlerweile haben sich weitere GxP-Formen entwickelt, deren Geltungsbereich sich auch auf angrenzende Branchen wie Medical Devices und Life Sciences ausdehnt. Die komplexen Anforderungen der GMP-Compliance bringen eine Vielzahl von spezifischen Begrifflichkeiten und Abkürzungen hervor. Dieses GxP-Lexikon erläutert einen Großteil der Begriffe rund um die Themen GxP, Qualifizierung, Validierung und Qualitätssicherung. Es soll als kompaktes Nachschlagewerk und Arbeitshilfe für alle GMP- Tätigen dienen, wobei kein Anspruch auf Vollständigkeit erhoben wird. Ihre Testo SE & Co. KGaA 3

4 GxP-Lexikon Inhaltsverzeichnis Inhaltsverzeichnis 10 Begriffe und Definitionen CFR 210/ er A 11 Abweichung (Deviation) 11 Abweichungsmanagement (Deviation Management) 12 Active Pharmaceutical Ingredient (API) 12 ADI (Acceptable Daily Intake) 12 Aktionsgrenze 13 Änderungskontrolle (Change Control) 13 Annex 13 Annual Product Review (APR) 13 API 13 APR 13 Arbeitsanweisung 14 Audit 14 Audit trail B 15 Batch Record Review 15 Begleitende Validierung 15 Bulkware C 16 CAPA 16 CEP (Certificate of Suitability of Monographs of the European Pharmacopoeia) 16 CFR 16 cgmp 16 Challenge Test 17 Change Control 17 Charge 17 Chargendokumentation 18 Clean Corridor-Prinzip 18 Cleanroom-Prinzip 18 Compliance 18 Computer-System-/Software- Validierung (CSV) 19 Computervalidierung 19 Concurrent Validation 19 Containment (Bedienerschutz) 20 Continued Process Verification (CPV) 20 Corrective Action/Preventive Action (CAPA) 20 CPV 20 CSV 4

5 D 21 Datenreview 21 Desaster Recovery 22 Designqualifizierung (DQ) 23 Deviation Management 23 DMS 23 Dokumentenmanage mentsystem (DMS) 23 DQ E 24 EDMF 24 edms 24 EG-Richtlinie 24 EG-Verordnung 25 Eichen 25 EMA/EMEA 26 EMA-Leitlinie 26 EP 26 ETA 26 ETD 26 EU-GMP-Leitfaden 27 Europäische Pharmakopöe/ European Pharmacopoeia 27 Europäisches Arzneibuch (Ph. Eur./EP) 27 Event Tree Analysis F 28 Factory Acceptance Test (FAT) 28 Fault Tree Analysis 29 FDA 29 FDA Guidance for Industry Process Validation 30 Fischgrätendiagramm/-methode 31 FMEA (Failure Mode and Effects Analysis) 32 FMECA (Failure Mode, Effects and Criticality Analysis) 32 Formulierung 32 Fortlaufende Validierung 33 FTA 33 Funktionsqualifizierung (OQ) G 34 GAMP 34 GCP 34 GDP 34 GEP 34 GLP 35 GMP 35 GMP-konformes Anlagendesign 35 GSP 35 GxP 5

6 GxP-Lexikon Inhaltsverzeichnis I 36 ICH 36 Informationsbeauftragter 37 Inprozesskontrolle 37 Installationsqualifizierung (IQ) 37 IPC 37 IQ 37 Ishikawa-Diagramm/-Methode 38 ISO ISO ISPE K 40 Kalibrierung 40 Kapazitätstest 41 KBE (Koloniebildende Einheit) 41 Konformität 41 Kontamination 41 Kontinuierliche Validierung/ Verifikation 41 Korrektur- und Vorbeugemaßnahmen L 42 Lastenheft 42 Lebenszyklusmodell 42 Leistungsqualifizierung (PQ) 43 Leiter der Herstellung 43 Leiter der Qualitätskontrolle 43 Lieferantenaudit 44 Life-Cycle-Approach 44 Logbuch M 45 Major change 45 Materialfluss 46 Matrixing 46 Methodenvalidierung (analytisch) 46 Minor change 46 Monitoring N 47 NOAEL 47 NOEL 6

7 O 48 OOS 48 OOT 48 Operational Qualification (OQ) 48 OQ 48 Out-of-Specification (OOS) 48 Out-of-Trend (OOT) P 49 Parenteralia 49 Partikelmonitoring 49 Personalfluss 50 Pflichtenheft 50 Ph. Eur. 50 Pharmakologie 50 Pharmazeutischer Hilfsstoff 51 PIC/S 51 Postalisches Audit 51 PPQ 51 PQ 52 PQR 52 Primärpackmittel 52 Process Performance Qualification (PPQ) 52 Process Validation 53 Product Quality Review (PQR) 53 Produktqualitätsüberprüfung 53 Produktspezifikation 53 Prospektive Qualifizierung 53 Prospektive Validierung 54 Prozess 54 Prozessfähigkeit 55 Prozessfähigkeitsuntersuchung 55 Prozessvalidierung (PV) 55 Prüfplan 55 PV (Process Validation) Q 56 QA 56 QbD 56 QP 56 Qualified Person (QP) 56 Qualifizierung 56 Qualifizierungsbericht 56 Qualifizierungsmasterplan 57 Qualifizierungsplan 57 Qualifizierungsreport 58 Qualitätsmanagementhandbuch 58 Qualitätsrisikomanagement (QRM) 59 Qualitätssicherung (QS/QA) 59 Quality Assurance (QA) 59 Quality by Design (QbD) 7

8 GxP-Lexikon Inhaltsverzeichnis R 60 RABS 60 Reinigungsvalidierung 60 Reinraum 61 Reinraumklassen 62 Reproduzierbarkeit 62 Requalifizierung 62 Restricted Access Barrier System (RABS) 63 Retoure 63 Retrospektive Qualifizierung 63 Revalidierung 63 Risikoanalyse (RA) 64 Risikobasierte Qualifizierungssysteme 64 Risikobeurteilung 65 Risikokommunikation 65 Risikokontrolle 65 Risikomanagement 65 Risikoprioritätszahl (RPZ) 66 Risikoreduktion 66 Risikosteuerung 67 Risikoüberprüfung 67 Risikoüberwachung 67 Robustheit 68 Rückführbarkeit 68 Rückstellmuster 68 Rückverfolgbarkeit (Traceability) S 69 Sachkundige Person/ Qualified Person (QP) 70 Schleusenkonzept 70 Sekundärkontamination 70 Sekundärpackmittel 70 Selbstinspektion 71 Sicherheitswerkbank (SWB) 72 Site Acceptance Test (SAT) 72 Site Master File (SMF) 73 SOP (Standard Operating Procedure) 73 Spezifikation 74 Sterilität 74 Sterilisation 74 Stresstest 75 Stufenplanbeauftragter T 76 Third-Party Audits 76 Traceability 76 Tracematrix/Traceability Matrix 77 Track & Trace U 78 URS (User Requirement Specification) 8

9 V 79 Validierung 79 Validierungsbericht 80 Validierungsmasterplan (VMP) 80 Validierungsmatrix 81 Validierungsplan 81 Verantwortungsabgrenzungsvertrag (VAV) 82 V-Modell 86 GxP-Regularien und Guidelines 87 Notizen W 83 Warngrenze 83 Warning Letter 84 WHO 84 Worst-Case-Szenario Z 85 ZLG 85 Zulassung 9

10 GxP-Lexikon Begriffe und Definitionen Begriffe und Definitionen CFR 210/211 CFR: Code of Federal Regulations Bundesrichtlinien der USA Title 21: Food and Drugs beinhaltet die regulativen Vorgaben für den Bereich Lebens- und Arzneimittel. Part 210: current Good Manufacturing Practice (siehe cgmp, S.16) in manufacturing, processing, packing, or holding of Drugs; General Part 211: current Good Manufacturing Practice (siehe cgmp, S.16) for finished Pharmaceuticals 21 CFR 210/211: Enthält in sehr detaillierter Form die GMP-Richtlinien für die USA. Part 210 bezieht sich dabei auf den Herstellungs- und Verpackungsprozess von Arznei- und Lebensmitteln, während Part 211 vor allem die Regularien für fertige Pharmaprodukte beinhaltet. 483er Als 483er wird der Mängelbericht bezeichnet, welcher von FDA-Inspektoren (siehe FDA, S.29) ausgestellt wird und der die bei einer Inspektion auftretenden Beanstandungen dokumentiert. Die Bezeichnung leitet sich von Formular Nr. 483 ab, das zur Erstellung des Kurzberichts verwendet wird. Ein 483er wird grundsätzlich veröffentlicht, jedoch ohne Nennung der betreffenden Firmen- und Produktnamen. Je nach Relevanz der dokumentierten Mängel wird auf Grundlage des 483er ein Warning Letter erstellt. Siehe Warning Letter, S

11 A Abweichung (Deviation) Generell lässt sich eine Abweichung als ein Ergebnis oder eine Situation innerhalb eines Prozesses beschreiben, welche/s nicht mit der Planung bzw. Erwartungshaltung oder auch einer ganz konkreten, darauf bezogenen Vorschrift übereinstimmt. Beispiele hierfür sind Abweichungen im Rahmen der Qualitätskontrolle, des Monitorings oder der Produktspezifikationen. Abweichungsmanagement (Deviation Management) Abweichungsmanagement ist der standardisierte und kontrollierte Umgang mit einer Abweichung. Hierzu gehört das Erkennen, Analysieren bzw. Überwachen sowie das Beheben einer Abweichung. Sowohl die Ursachen einer Abweichung als auch die betreffenden Auswirkungen müssen aufgezeichnet und klassifiziert werden. Dieses Vorgehen gewährleistet eine effiziente Bereinigung von Fehlern und deren Auswirkungen und ermöglicht zukünftig ein frühzeitiges Erkennen kritischer Situationen sowie die Einleitung entsprechender Gegenmaßnahmen. 0-9 A 11

12 GxP-Lexikon Begriffe und Definitionen Active Pharmaceutical Ingredient (API) = Wirkstoff: Der arzneilich (pharmakologisch) wirksame Bestandteil eines Arzneimittels. ADI (Acceptable Daily Intake) = Erlaubte Tagesdosis (siehe ETD, S. 26): Der ADI gibt an, welche Menge eines bestimmten Stoffes, z. B. eines Arzneimittelwirkstoffes, gesundheitlich unbedenklich ist, unter der Annahme, dass eine Person dieser ein Leben lang täglich ausgesetzt ist. Aktionsgrenze Ein Grenzwert, festgelegt durch Gesetze, Richtlinien oder unternehmens interne Vorgaben, bei dessen Überschreitung unmittelbar mit Korrektur maßnahmen sowie der Fehleranalyse und Ursachenbe hebung begonnen werden muss. 12

13 A Änderungskontrolle (Change Control) Formales System zur Aufrechterhaltung des definierten Status, z. B. des Validierungsstatus. Es erfolgt eine systematische, risikobasierte Bewertung, welche Maßnahmen durch eine beabsichtigte oder tatsächliche Änderung notwendig werden, um die GMP-Konformität und z. B. die Spezifikation zu wahren. Bewertet werden diese Maßnahmen durch qualifizierte Vertreter des entsprechenden Fachbereichs. Annual Product Review (APR) Eine von der FDA für in den USA hergestellte oder dorthin eingeführte Produkte verpflichtend geforderte, rückwärtige Betrachtung der Historie eines Arzneimittels im Umfang von einem Jahr. API Siehe Active Pharmaceutical Ingredient, S.12. APR Siehe Annual Product Review, oben. Annex Die Annexe sind verschiedene Anhänge des EU-GMP-Leitfadens. Derzeit gibt es Annex 1 bis Annex 19, wobei es keinen Annex 18 mehr gibt. Annex 18 wurde 2005 als EU-GMP-Leitfaden Teil II veröffentlicht. Arbeitsanweisung Siehe SOP, S

14 GxP-Lexikon Begriffe und Definitionen Audit Begehung bzw. Besichtigung einer Örtlichkeit (z. B. eines Unternehmens, einer Produktionsstätte) zum Zweck der Überprüfung der Entsprechung der an sie gestellten Anforderungen und Auflagen (hier: Einhaltung der GMP-Regularien und deren Vorgaben). Ein Audit kann von verschiedenen Stellen durchgeführt werden (z. B. von Vertretern von Auftraggebern oder Behördenvertretern anderer als der zuständigen Aufsichtsbehörde wie etwa der FDA) und ist begrifflich von einer Inspektion getrennt, welche ausschließlich durch die zuständige Aufsichtsbehörde, also den Inspektoren der Landesbehörden, durchgeführt werden darf. Audit trail (= Prüfpfad) dient der lückenlosen Rückverfolgbarkeit aller Aktivitäten, Handlungen und Systemzustände durch das Aufzeichnen von Spuren, die angeben, wann, durch wen bzw. was, ein Einwirken auf einen Prozess erfolgte. In der Regel handelt es sich hierbei um Aufzeichnungen von Computer- und Softwaresystemen und wird regulatorisch vom 21 CFR Part 11 sowie vom Annex 11 (EU GMP) gefordert. 14

15 B Batch Record Review Batch Record Review bezeichnet ein System, in dem alle Informationen zur Chargenzertifizierung zusammengetragen werden. Hierzu zählen z. B. die Chargenherstellungs- und Prüfprotokolle sowie alle Aufzeichnungen über Abweichungen und OOS-Berichte (siehe OOS, S.48). Diese Informationen dienen der QP (Qualified Person) als Entscheidungsgrundlage für die Freigabe einer Charge (Chargenfreigabe). Begleitende Validierung Die Validierung findet statt, während die Herstellung der zum späteren Verkauf bestimmten Produkte bereits läuft. Ein Beginn der routinemäßigen Produktion vor Abschluss des Validierungsprozesses muss begründet, dokumentiert und von befugtem Personal genehmigt werden. Die Validierungscharge wird erst nach erfolgreich abgeschlossener Validierung für den Handel freigegeben. A B Bulkware = Jedes Produkt, das außer der Endverpackung alle Verarbeitungsstufen durchlaufen hat. 15

16 GxP-Lexikon Begriffe und Definitionen C CAPA Siehe Corrective Action/Preventive Action, S.20. CEP (Certificate of Suitability of Monographs of the European Pharmacopoeia) Das Zertifikat, das bestätigt, dass ein Arzneistoff den Monographien des Europäischen Arzneibuches entsprechend hergestellt wurde. CFR = Code of Federal Regulations: Bundesrichtlinien der USA. Beispiel: 21 CFR 210 und 211. cgmp = current Good Manufacturing Practice: Da die US-amerikanischen GMP-Richtlinien permanent überarbeitet werden, lautet die korrekte Bezeichnung dort cgmp (current = aktuell). In Europa werden die Richtlinien hingegen nur nach Bedarf aktualisiert, so dass auf das c (current) verzichtet wird. Die Bezeichnung lautet hier somit nur GMP. Challenge Test Challenge Test bezeichnet einen Qualifizierungs- oder Validierungstest unter Worst-Case-Bedingungen. Häufig wird diese Methode durch das absichtliche Herbeiführen von Fehlern ergänzt, um zu beweisen, dass diese durch die getroffenen Maßnahmen entdeckt und behoben oder verhindert werden können. 16

17 Change Control Siehe Änderungskontrolle, S.13. Charge Eine in einem Arbeitsgang oder in einer Reihe von Arbeitsgängen gefertigte, homogene und definierte Menge Ausgangsmaterial, Arzneimittel oder Verpackungsmaterial. Chargendokumentation Die Chargendokumentation umfasst Anweisungen und Protokolle zu Herstellungs- und Verpackungsverfahren sowie das Prüfprotokoll. So lässt sich die gesamte Historie einer Charge lückenlos nachvollziehen. Die Chargendokumentation dient als Grundlage für die Chargenfreigabe und ist besonders dann von großer Bedeutung, wenn zu einem späteren Zeitpunkt Qualitätsmängel bekannt werden, die zum Zeitpunkt der Freigabe nicht erkennbar waren. C 17

18 GxP-Lexikon Begriffe und Definitionen Clean Corridor-Prinzip Schutzkonzept zur Vermeidung von Kreuz kontaminationen. Hierbei ist eine Raumanordnung gegeben, bei welcher der Flur, von dem verschiedene Prozess räume abgehen, der Raum mit dem höchsten Druck ist. Dadurch erfolgt die Überströmung in Richtung der Produktionsräume, wodurch der Austritt eines Produkts in einen anderen Bereich verhindert wird. Cleanroom-Prinzip Das Cleanroom-Prinzip ist ein Schutzkonzept, das durch ein Schalenmodell mit Überdruck zu angrenzenden Bereichen niedriger Luftreinheit arbeitet. Die Überströmung erfolgt so vom Reinraum weg und verhindert damit ein Eindringen unreiner Luft in den Reinraum. Compliance Übereinstimmung von Gegebenheiten mit Normen und Vorgaben. GMP- Compliance ist demnach die Einhaltung der GMP-Regularien, d. h. der entsprechenden Gesetze, Richtlinien und Leitfäden (z. B. EU-GMP-Leitfaden). Computer-System-/Software- Validierung (CSV) Siehe Computervalidierung, S

19 Computervalidierung = Validierung computergestützter Systeme: Laut EU-GMP Leitfaden besteht ein Computer aus einer Zu sammenstellung von Hardwarekomponenten und der assoziierten Software, die entworfen und zusammengefügt wurde, um eine spezifische Funktion oder eine Gruppe von Funktionen auszuführen. Bei der Com putervalidierung wird die Eignung dieser Hardware-Software-Konzeption zur Erreichung der gewünschten Funktionsweise überprüft und die Ergebnisse dokumentiert. concurrent validation Siehe Begleitende Validierung, S.15. Containment (Bedienerschutz) Einschluss eines biologischen Agens oder anderen Stoffes innerhalb eines definierten Raumes. Primäres Containment: Verhindert das Entweichen in die unmittelbare Arbeitsumgebung (z. B. durch geschlossene Behälter). Sekundäres Containment: Verhindert das Entweichen nach außen bzw. in andere Arbeitsumgebungen (z. B. durch Räume mit speziellen Belüftungssystemen/Schleusen). C 19

20 GxP-Lexikon Begriffe und Definitionen Continued Process Verification (CPV) Siehe fortlaufende Validierung, S.32. CPV = continued process verification (Siehe fortlaufende Validierung, S.32). Corrective Action/Preventive Action (CAPA) Systematischer Ansatz, der sowohl Korrektur- als auch Vorbeugemaßnahmen einschließt. Korrekturmaßnahme (Corrective Action): Maßnahme, um die Fehlerursache einer erkannten, unerwünschten Situation zu beheben und ein Wiederauftreten auch in anderen Bereichen oder in einem anderen Ablauf mit hoher Wahrscheinlichkeit zu verhindern. Vorbeugemaßnahme (Preventive Action): Maßnahme, um die Ursache eines potentiell eintretenden Fehlers proaktiv zu vermeiden. Dies geschieht häufig unter Zuhilfenahme von Risikoanalysen. CSV = Computer-System-Validierung/ Computer-und Software-Validierung (Siehe Computervalidierung, S.19). 20

21 D Datenreview Ein Datenreview kann, gesetzt den Fall, dass seit der Validierung keine kritischen Veränderungen am Prozess vorgenommen wurden, eine praktische Revalidierung ersetzen. Es reicht dann aus, die Prozess- und Produktdaten des vergangenen Zeitraums auszuwerten; eine Überprüfung des validierten Status an eigens dafür vorgesehen Chargen entfällt. Desaster Recovery = Notfallwiederherstellung nach einem IT-Blackout; hierzu gehört sowohl die Wiederherstellung wichtiger Daten als auch die Reparatur bzw. der Ersatz zerstörter Hardwarekomponenten. C D Wollen Sie weiterlesen? Dann laden Sie sich gleich das vollständige GxP-Lexikon herunter. Kostenlos und unverbindlich. Es dauert nur 1 Minute und Sie erfahren das Wichtigste zu qualitätsrelevanten Themen wie GAMP, Kalibrierung, PPQ oder der WHO. Das alles und noch viel mehr jetzt im vollständigen Testo GxP-Lexikon. Zum Download 21