3. GMP Forum 2012 Kirchzarten/Freiburg i. Br. Prozessvalidierung. Änderungen in der Regelungslage, aktuelle Mängel oder Problempotentiale

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1 3. GMP Forum 2012 Kirchzarten/Freiburg i. Br. Prozessvalidierung Änderungen in der Regelungslage, aktuelle Mängel oder Problempotentiale Klaus Eichmüller c/o Regierung von Oberbayern - ZAB - Kirchzarten, 1 Ohne Worte Nicht die Dinge an sich beunruhigen die Menschen, sondern seine Sicht auf die Dinge Zugeschrieben Epiktet 2 1

2 INHALT I. Einführung wo kommen wir her? II. Aktuelle Regularien III. Alte und neue Trends IV. Aktuelle und künftige Änderungen: EMA Concept Paper, Kapitel 1 des EU - GMP Leitfadens, Annex 15 V. Inspektionsüberlegungen: aktuelle Mängel und Problempotentiale VI. Ausblick 3 Prozessbetrachtung Beobachtbare Unterschiede in der Betrachtung von Abweichungsdokumentationen Risikobewertungen Individueller Fehler Validierungsproblem Systemproblem 4 2

3 Einleitung Prozessvalidierung Validierung vs. QC-Testung Wissenschaftliche Rationale?? Challenging der kritischen IPC Parameter? DoE in der Entwicklung? Drei Ansätze in prospektiver Validierung? Ansätze in retrospektiver Validierung? Änderungen im Prozess Statistische Bedeutung von Daten Definitionen: Was ist Qualifizierung? 5 Beispiel:Verantwortlichkeit auf einen Blick?? Reagents API starting materials Reagents Global Raw materials Intermediates Suppliers Global product flow Global IT Contract manufacturers Konzern certifying-qp Contract manufacturers Europe Regionale QA Contract registration Reagents Suppliers Suppliers Contract lab reanalys API Non-APIs Bulk-MP Formulated MP Packing materials Packed MP Import Released MP China Klaus Eichmüller, Wolnzach India Europe 6 3

4 INHALT I. Einführung wo kommen wir her? II. Aktuelle Regularien III. Alte und neue Trends IV. Aktuelle und künftige Änderungen: EMA Concept Paper, Kapitel 1 des EU - GMP Leitfadens, Annex 15 V. Inspektionsüberlegungen: aktuelle Mängel und Problempotentiale VI. Ausblick 7 Regularien EU Leitfaden Teil I und II: Prozessvalidierung (Kap.5.21ff bzw. 12) Annex 16: Routinepflichten der sachkundigen Person Validierte Herstellungs- und Prüfmethoden (Nr. 8, 1c) Abweichungsmanagement (Nr. 8, 1d) Audits (Nr. 8, 1g) Berücksichtigung aller anderen relevanten Faktoren (Nr. 8, 1h) Aktuelles Wissen und Erfahrung über wissenschaftlichen Fortschritt und Entwicklungen in der QK (Nr. 8, 3) Annex 15: Validierung Annex 11: Validierung von computergestützten Systemen Neue Version gültig seit Annex 1: Validierung des aseptischen Prozesses S. a. Annex 17 parametrische Freigabe 8 4

5 Annex 15 Qualifizierung der Ausrüstung Qualifizierung der Räume Validierung des Prozesses U.a.: Identifizierung der kritischen Parameter Festlegung von Akzeptanzkriterien Validierung der verwendeten analytischen Verfahren Definition der erforderlichen Läufe: theoretische Betrachtung von Prozessvariablen und Trends >? DRÉI CHARGEN? Reinigungsvalidierung 9 Validierung im neuen Annex 11 Validierung: 4.1 Hersteller sollten in der Lage sein, ihre Standards, Pläne, Akzeptanzkriterien, Vorgehensweisen und Aufzeichnungen basierend auf ihrer Risikobewertung zu begründen. 4.4 Die Benutzeranforderungen sollten über den Lebenszyklus verfolgbar sein. Weitere Inhalte im dem Kap. 4 des Annex 11: Validierung über den gesamten System Lebenszyklus Risikomanagement: 1. Risikomanagement sollte über den gesamten Lebenszyklus des computergestützten Systems betrieben werden. Als Teil eines Risikomanagementsystems sollten Entscheidungen über den Umfang der Validierung auf einer begründeten und dokumentierten Risikobewertung des computergestützten Systems basieren. 10 5

6 Computerized system (nach PIC/S Guidance PI 011-3, Chapter 6.2, modifiziert) Software Hardware Firmware Computer System (Kontrollsystem) Ausrüstung Herstellungsanweisung und Personal Kontrollierte(r) Funktion / Prozess Gesamtsystem(computerisiertes System) Betriebsumgebung Einschließlich Netzwerk, andere Systeme, Personal, Ausrüstung, Verfahren 11 EMA Guideline on Real Time Release Testing (formerly Guideline on Parametric release) : EMA/CHMP/QWP/811210/2009-Rev1 (final guideline) : EMA/CHMP/QWP/811210/2009 Rev 1 (draft) : EMEA/CHMP/QWP/569959/2008 (Concept paper) noch concept paper on parametric release Ausgangslage: Keine neuen Anforderungen Parametrische Freigabe von endsterilisierten Produkten ist Teil des Dokumentes Ferner RTR Testing and Specifications Anwendbarkeit von RTR Testing Biologische / Biotechnologische Produkte Beispiele Allgemeine Anforderungen und Dokumentation Falls ein Parameter die Spezifikation nicht erfüllt, gibt es keine testing into compliance Nächster Schritt: Concept paper zu Annex

7 EU-GMP-Leitfaden Teil I Kapitel I.5/ I.6 QRM Prinzipien des Qualitätsrisikomanagements : Risikoevaluierung auf der Basis von wissenschaftlicher Erkenntnis Anpassung der Maßnahmen an das Risikopotential Beispiel: Q9 13 Risk Communication ICH Q9 / Leitfaden Teil III ehemals Annex 20 (Quality Risk Management) Risk Management Process - Komponenten Risk assessment Risk Identification Risk Analysis Risk Evaluation Risk control Risk Reduction Risk Acceptance Output / Result of the Risk Management Process Risk Review: Review Events Risk Management Tools 14 7

8 Annex11: Risikomanagementkomponenten 1 Risikomanagement 6 Accuracy checks: Konsequenzen von Fehlern oder Fehleingaben sollte im Risikomanagement berücksichtigt werden 3.2 Lieferantenaudit: Notwendigkeit auf der Basis von Risikobewertungen (Risk assessment) 4.1 Validierung: Grundlagen auf der Basis von Risikobewertungen 4.4 Funktionen des Systems: Risikobewertungen 9 Audit trails: Risikobewertungen 15 EU-GMP Teil II Anforderungen Kapitel 12 Validierung Definitionen von API gemäß kritischer Charakteristiken (12.11) Identifikation von Prozessparametern - kritisch für die Qualität (12.11) PV ist der Beweis dass der Prozess zu APIs definierter Qualität führen wird Anm: PIC/S PI 006 und 007 sind gemäß Selbstverständnis gültig für Darreichungsformen und API 16 8

9 INHALT I. Einführung wo kommen wir her? II. Aktuelle Regularien III. Alte und neue Trends IV. Aktuelle und künftige Änderungen: EMA Concept Paper, Kapitel 1 des EU - GMP Leitfadens, Annex 15 V. Inspektionsüberlegungen: aktuelle Mängel und Problempotentiale VI. Ausblick 17 Trends Quality by Design (QbD) Process Analytical Technology (PAT) Und / oder Real Time Release (Testing) (RTR(T)) Kontinuierliche Verbesserung in Qualitätssystemen (s.a. Q 10) incl. Verbesserung von CAPA - Systemen US - FDA guidance for industry: Process Validation: General Principles and Practises EU- EMA concept paper on process validation => Guideline on process validation (Draft) Risikobasierter Ansatz in Inspektionen (PIC/S PI 011) Risikobasierte Inspektionsplanung seit 1998 in Deutschland als formalisiertes System implementiert; Vorgabe CoCP* * Compilation of Community Procedures Out of trend : PIC/S PI (Recommendations on Validation master plan, IQ, OQ, non sterile process validation, cleaning validation), Sept QP Declaration Documents EMA:GMP-Compliance of APIs 18 9

10 Anmerkung: PI Inhaltlich identisch zu PI vom und PR1/99-2 vom Ziffer (Introduction): ongoing programm erforderlich; Validation can not be considered once-off exercises Ziffer / (VMP ): A rationale for extent of validation should be included General statment on key acceptance criteria 19 Anmerkung: PI Ziffer 6 (non sterile process validation) 6.2.1: Faktoren, die die Qualität beeinflussen können will be identified during development 6.2.3: regelmäßiges Revalidierungsprogramm ist essentiell 6.3.1: Jeder Schritt der Validierung soll auf Basis von Erfahrung und theoretischen Überlegungen bewertet werden 6.3.3: Planung von Validierungsversuchen soll u.a. statistische Auswertung beeinhalten 6.3.5/6: Reihenfolge Etablierung eines Prozesses Validierung ggf. Reduzierung von IPC 6.6.2: Revalidierung enthält: Änderungskontrolle und regelmäßige Intervalle 20 10

11 Trends FDA process validation guide Teilschritte: Process design (dort neu) Process performance qualification als Teil der Process qualification Continued process verification Offen: Anzahl der Chargen für Validierungszwecke (keine wirkliche Aussage) Mängel in warning letters: Bisher meistens traditionelle Aspekte (wie Identifizierung von kritischen Parametern, Validierung der kritischen Prozessparameter, Änderungskontrolle) 21 Trends Ziel: Prozessverständnis Wissenschaftlicher Ansatz um die Prozessrisiken und Qualitätsrisiken zu identifizieren Reale Prozesskontrolle Prozesslebenszyklusansatz (vgl. Annex 11 Systemlebenszyklusansatz) Offen: Interaktion EMA US - FDA seit die FDA PIC/S Mitglied wurde (Ende 2010)? 22 11

12 INHALT I. Einführung wo kommen wir her? II. Aktuelle Regularien III. Alte und neue Trends IV. Aktuelle und künftige Änderungen: EMA Concept Paper, Kapitel 1 des EU - GMP Leitfadens, Annex 15 V. Inspektionsüberlegungen: aktuelle Mängel und Problempotentiale VI. Ausblick 23 EMA Concept Paper on the revision of the Guideline on Process Validation EMA/CHMP/CVMP/QWP/809114/2009 Ziel: Implementierung von Q8-Q10 Konzepten Incl. PAT, QbD, und RTRT Problemdiskussion: Main objective of process validation remains that a process design yields a product meeting its pre-defined quality criteria Verwendung von Q8(R2), Q9 and Q 10 zur Definition von kritischen Kontrollattributen, design space, Herstellungsprozessen und Überwachungsstrategie Kontinuierliche Prozessverifizierung (Continous process verification) als alternativer Ansatz zur traditionellen Prozessvalidierung Kontinuierliche Verbesserungsprozess während des gesamten Prozesslebenszyklus Harmonised approach mit der FDA- guidance on process validation 24 12

13 EMA Concept Paper on the revision of the Guideline on Process Validation* EMA/CHMP/CVMP/QWP/809114/2009, published 03/03/2010 Empfehlung (Recommendation): Neue note for guidance incl. Konzepte von Q8 Q10 Keine zusätzlichen Anforderungen (s.a. Annex 20, 21) Vorteile aus QRM und QMS Ziel u.a. Erhöhung der Flexibilität Zeitrahmen: Kommentierungsphase bis 05/2010; Draft guideline für 09/2010 (angekündigt) Finalisierung nach öffentlicher Konsultation 12/2011?? *Dokument für Marketing Authorisation Dossier Anm: nicht Abschaffung der Anforderungen 25 Positionspapier der EFPIA zur Process Validation, Okt Process Design an Development Process knowledge Risikobasierte Identifizierung kritischer Kontrollattribute und kritischer Prozessparameter Etablierung von (Prozess-)Steuerungsstragien Process Verification Implementierung von Prozess-Steuerungsstrategien (traditioneller oder alternativer Ansatz) Continued Process Verification Beweisführung, dass der Prozess im validierten Status verbleibt, u.a. unter Berücksichtigung der Robustheit 26 13

14 Qualitätsmanagementsystem / Qualitätsrisikomanagementsystem QMS QSS GMP PQR QRM QK 27 PQR Nutzen Trenderkennung Feedbackmechanismen KVP (vgl. Q 10) 28 14

15 EMA Guideline on Process Validation (Draft) EMA/CHMP/CVMP/QWP/70278/2012-Rev 1 Summary: continous process verification als Alternative Einleitung: Alternative nur wissensbasiert Validierung kein once off event (vgl. PR 1/99) Scope: Dokument für Dossiererstellung Allgemeines: Zulässigkeit von concurrent validation unabhängig von traditionellen oder alternativen Ansatz Alternativer Ansatz erfordert Produkt- und Prozesskenntnis, ist möglicher Beitrag zur Prozessverbesserung Prozessvalidierung: Traditionell, Alternativ (continous) oder Hybrid Continued process validation: Sicherstellung der Prozesskontrolle, Änderungswesen, regelmäßige Überprüfungen Scale up Änderungskontrolle Standartmethoden (aus Zulassungssicht, nicht identisch GMP Sicht) 29 EMA Guideline on Process Validation (Draft) Traditioneller Ansatz Vervollständigung der Daten aus Dossier im Produktionsmassstab nach Einreichung Begründung für Validierungsansatz Chargenanzahl abhängig von Prozessvariabilität Wenn Design space verwendet, Nachweis der Gültigkeit im Produktionsmaßstab Alternativer Ansatz Kontinuierliche Überwachung und Auswertung Wissenschafts- und risikobasierter Ansatz Kontrollstrategie für kritische Kontrollatrribute PAT und Multivariable statistische Prozesskontrolle als Werkzeuge Prozessverständnis Überprüfung im Produktionsmassstab Wenn Design space verwendet, Nachweis der Gültigkeit über den gesamten Lebenszyklus Chargenanzahl abhängig von Prozessvariabillität 30 15

16 Änderungen im Kapitel 1 zum , SANCO/AM/sl/ddg1.d.6(2012) (undatiert) Mehr QMS, Terminologie jetzt gem. Q 10 Pharmaceutical Quality System Lebenszyklusansatz für die GMP Anforderungen GMP weiterhin echte Teilmenge von QM QK und production weiterhin echte Teilmengen von GMP Systeme zur Überwachung und Steuerung wie Management Review incl. KVP Management procedures und Verantwortlichkeiten an mehren Stellen Zunahme von PQR Anforderungen: Rückverfolgbarkeit der Lieferkette Vertrag zu PQR erforderlich, wenn Inverkehrbringer nicht der Hersteller ist U.a. Produkt- und Prozessverbesserungen im Focus 31 Regelmäßige Bewertung von Systemen Regelmäßige Beurteilung von Risiken erforderlich S. Q 9 / Annex 20 / Teil III: Risk Review: Review Events Periodische Überprüfungen S. Kapitel 1 EU GMP Leitfaden und Annex 15 S. GAMP 5 Att. M3: Evaluierung von Risiken / Überprüfung der Steuerungsmaßnahmen (check of controls) Wissensbasiertes Qualitätsmanagement: Überprüfung der Tiefe des QRM in der periodischen Überprüfung 32 16

17 Feedback Nutzung Rückkopplungsmechanismen Effektivität von (CA)PAs (PQR, GAMP ) QRM: Review Events - Annex 20 Überprüfung des Schulungserfolges Q 10 incl. KVP (kontinuierlicher Verbesserungsprozess) 33 Annex 15 Zeitablauf: Vgl. Annex 17 Concept Paper EMA Guideline 2010 Draft EMA Guideline 2012?? EMA Guideline?? Concept Paper on Annex 15 Problemumfeld: Q8 Q 10 Neuere Technologien und Instrumentarien: PAT, RTR, Neuere Regularien (PQR, QRM, Annex 11 ) EMA-Guideline Andere Entwicklungen 34 17

18 Weitere anstehende Änderungen im EU - GMP Leitfaden Kapitel 1 verabschiedet, in Kraft ab Annex 15 Ziel: Aufnahme von Ideen aus Q 8 bis Q 10 Neuer Ansatz zur Prozessvalidierung? Beginn vor oder nach Finalisierung der EMA Guideline? Kapitel 2 (Q 10 / Annex 16) Kapitel 3 / 5 (dedicated facilities) Kapitel 5 (Lieferantenbewertung, s.a. ICH Q 11 (development and manufacture of drug substances ) Kapitel 6 (Methodentransfer) Kapitel 7 ( outsourced activities ) verabschiedet, in Kraft ab Annex 17 (real time release) Annex 16 (QP) Annex 2 (biologische Arzneimittel) verabschiedet, in Kraft ab Anm: Jüngste Änderung: Kap. 4, Annex INHALT I. Einführung wo kommen wir her? II. Aktuelle Regularien III. Alte und neue Trends IV. Aktuelle und künftige Änderungen: EMA Concept Paper, Kapitel 1 des EU - GMP Leitfadens, Annex 15 V. Inspektionsüberlegungen: aktuelle Mängel und Problempotentiale VI. Ausblick 36 18

19 Generelle Überlegungen Wiederholung einer Bewertung von Risiken nach Risikoreduzierenden Maßnahmen z.b. FMEA> x Punkte, Maßnahmen, und dann?? Rationale für Bewertungen Z.B. Rationale für Bewertungszahlen der Auftretenswahrscheinlichkeit Regelmäßige Bewertung von Risiken review events (bei Investigations, interner oder externer Genese) Nutzung von Feedback-Mechanismen Säulen der Validierung: Entwicklungsberichte Qualität der Ausgangsstoffe Periodische Beurteilungen PQR Annex 15 Annex 11 oder spezifischer z.b. GAMP 5 37 Beispiele Nutzung kritischer Parameter: Ermittlung in der Entwicklung Durchführung von Scale up und Validierungsansätzen auf Basis kritischer Parameter nach Risikoanalysen Identifizierte kritische Prozessparameter aus Entwicklungsbericht vergessen Moving Targets Basis-Risikoanalyse eines neuen Prozesses mit neuen Anlagen Änderungen im Anlagendesign sowie notwendigerweise in der Prozesssteuerung während der Projektphase Keine erneute Bewertung der Risiken nach Änderung von URS und FS 38 19

20 Beispiel: Qualifizierung eines Mischers und Validierung des Mischprozesses (2011) Verifizierung vs. Qualifizierung Feststellung: Softwarechange vor Beginn der offiziellen Verifizierung (als Qualifizierung) Erklärung: weil der Prozess nicht funktionierte PV sieht nach der Qualifizierung nur zwei Chargen vor. Begründung: Verwendung von QbD. Problem: es ist aber keinerlei Datenmodell (zum Design space ) vorhanden 39 Beispiel: Sollwerteinstellung von Anlagen (2011) Beispiel: Siegeltemperaturen an Blisterstation Keine schriftlichen Vorgaben zur Vorgehensweise bei der Einstellung Unsinnige Erklärungen von QA und Leitung H Techniker der Linie kennt plausible Vorgehensweise => Reale Vorgehensweise vollständig außerhalb der Q-Systeme! => Sinnhaftigkeit der vorhandenen Dokumentation? => Prozess validierbar? 40 20

21 Beispiel: Validierung weltweit genutzter DV Systeme für CAPAs (verschiedene Betriebe, 2011) Keine Kontrolle der Server und deren Administratoren beim verantwortlichen Unternehmer Keine hinreichende Kenntnis über Core Validierung beim verantwortlichen Unternehmer Tlw. Worthülsen Tlw. zweckfreie Qualifizierungspläne auf 500 Seiten Bsp: 9 Seiten Beschreibung der Testdokumentation Auf 9. Seite: Beschreibung gilt nur für GAMP - Kat 5 Systeme Keinerlei Vorgaben für Kat. 4 und niedriger Es handelte sich um ein als Kat. 4 eingestuftes System Konsequenterweise keinerlei nachvollziehbare Testdokumentation Bsp: Weitgehende Wegdiskussion von Anforderungen ohne wissenschaftliche Rationale 41 Beispiel: Lüftungsqualifizierung Aseptikbetrieb (2011) PQ-Messungen vor Genehmigung IQ Plan Messdaten ohne Kenntnis der Lüftungseinstellungen Reale Lüftungseinstellungen im operativen Betrieb unterschiedlich von allen Angaben der sog. Qualifizierungen => Sinnhaftigkeit von Dokumenten?? => Kontrolle der Systeme?? => im voraus festgelegte Spezifikationen?? 42 21

22 INHALT I. Einführung wo kommen wir her? II. Aktuelle Regularien III. Alte und neue Trends IV. Aktuelle und künftige Änderungen: EMA Concept Paper, Kapitel 1 des EU - GMP Leitfadens, Annex 15 V. Inspektionsüberlegungen: aktuelle Mängel und Problempotentiale VI. Ausblick 43 Prozessvalidierung: kontinuierliche Kontrolle des Prozesses? Entwicklung gemäß Q8 Alternative Ansätze Zur Prozessvalidierung PQR, Revalidierung, QRM, Kontinuierliche Verbesserung 44 22

23 Fehlerauswirkungen im Projekt - vgl. a. GAMP 5, Kap. 5.2: Beseitigung von Risiken durch Entwurf Konzept Design- Phase IQ / OQ - Phase Laufender Betrieb 45 Zukunft der Prozessvalidierung Was sein könnte Prozesskenntnis Design spaces Kontinuierlicher Validierungsansatz Kontinuierliche Verbesserung implementiert Moderne Strategien Was nicht sein sollte Spärlich dokumentierte Prozessentwicklung Kein hinreichenden Daten oder Datenmodell verfügbar Verifizierung anstelle von Qualifizierung ohne Datenbasis Modernes wording sprich Worthülsen anstelle inhaltlicher Validierungsansatz Ein Chargenansatz der alles abdecken soll 46 23

24 Globale Harmonisierung? Neuer Ansatz zur Prozessvalidierung? US-FDA: neue Vorgabe Zukunft EU- EMA: alternativer Ansatz EU Annex 15??. Umsetzung in der Industrie?? Verbesserung? Rückfall in die 80er und 90er Jahre mit Verbesserung des Versteckspiels? 47 Apell Wenn der alternative Ansatz zulässig wird und sich dieser auf Prozesskenntnis gründet, dann bitte => den alternativen Ansatz nicht als Deckmantel benutzen, um weniger oder nichts zu tun, sondern => den alternativen Ansatz als Chance begreifen, um auf wissenschaftlicher Grundlage den Prozess zu beherrschen, das zu dokumentieren und dann begründet in Teilbereichen weniger zu tun 48 24

25 Apell 2 Nutzen Sie die Möglichkeit, Dokumente zu kommentieren Bsp aus Draft Kap. 4 (2008) Fußnote Note: Where a validated process is continuously monitored and controlled, then automatically generated reports may be limited to compliance summaries and exception/ out-of-specification (OOS) data reports as required by specifications derived from process analytical technologies detailed in approved marketing authorisations 49 Schlusswort Quality can be managed out of a project with bad practices, whereas good management practices alone will never bring quality in ( Keith Powell-Evans, Quasi- Validation or Good Validation Practise?, Pharmaceutical Technology Europe, September 2002) 50 25

26 Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit Haben Sie schon Antworten? 51 Disclaimer Die in diesem Vortrag vertretenen Ansichten sind die persönliche Meinung des Autors und entsprechen nicht zwangsläufig der Meinung von Behörden oder Inspektoren. Rechte oder Pflichten Dritter lassen sich aus diesem Vortrag nicht ableiten. Eine Gewähr für die Richtigkeit der Zitate kann nicht übernommen werden. Kein Teil dieser Veröffentlichung darf ohne die Zustimmung der Verfassers reproduziert werden oder auf andere Weise weitergegeben werden. Die enthaltenen Informationen unterliegen Veränderungen