Revision Annex Was ist wirklich NEU - Dr. Rainer Gnibl. Testo - Revision Annex 15 - Rainer Gnibl

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1 Revision Annex 15 - Was ist wirklich NEU - Dr. Rainer Gnibl Testo - Revision Annex 15 - Rainer Gnibl

2 Dr. Rainer Gnibl Regierung von Oberfranken Ludwigstr Bayreuth Phone Fax Mail Die in diesem Vortrag vertretenen Ansichten stellen die persönliche Meinung des Referenten dar und repräsentieren nicht zwangsläufig die behördliche Meinung. Rechte und Pflichten Dritter lassen sich aus diesem Vortrag nicht ableiten. Rainer Gnibl Testo - Revision Annex 15 - Rainer Gnibl

3 Übersicht 1. Grundlagen 2. Aktuelle Anforderungen zur Prozessvalidierung (traditioneller Ansatz) 3. Was ist wirklich NEU im Annex 15? Testo - Revision Annex 15 - Rainer Gnibl

4 1. Grundlagen Grundsätzliche Begriffe Qualifizierung bezieht sich immer auf Objekte (z.b. Räume, Anlagen, Geräte), die so geplant, geliefert, installiert sind, dass effektiv und reproduzierbar innerhalb spezifizierter Leistungsparameter ordnungsgemäß funktionieren!!! Intention: Einsatz Ausrüstung in spezifischen Prozess, der zu Produkt gleichbleibender Qualität führen soll. Qualifizierte Ausrüstung Voraussetzung zur Validierung Qualifizierung muss vor Validierung erfolgreich abgeschlossen sein Qualifizierung sämtlicher für Produktqualität relevanter Ausrüstung Testo - Revision Annex 15 - Rainer Gnibl

5 1. Grundlagen - Grundsätzliche Begriffe - Validierung bezieht sich immer auf Prozesse, Verfahren, Methoden, Tätigkeiten bzgl. eines spezifischen Produktes, dass effektiv und reproduzierbar vorher festgelegte Akzeptanzkriterien/ Spezifikationen entsprechen muss!!! Intention: Produkt gleichbleibender Qualität - Patientensicherheit Testo - Revision Annex 15 - Rainer Gnibl

6 1. Grundlagen - Geltungsbereich - Geltungsbereich Validierungsarten - Prozessvalidierung Produktion, Mediensysteme, Technik Produkt Medien (z.b. pharm. Wasser, Luft) Aseptik - Methodenvalidierung QK, Umgebungs-/ Medienmonitoring Testmethode Probenahme - Reinigungsvalidierung Produktion - Computervalidierung gesamter GMP-Bereich QA (z.b. Dokumentationssysteme) Lager (z.b. Warenwirtschaftssystem) Produktion/ QK (z.b. Produktionsequipment, QK-Anwendungen, Mediensysteme) Versand (z.b. Distributionslogistik) Testo - Revision Annex 15 - Rainer Gnibl

8 2. Aktuelle Anforderungen zur Prozessvalidierung (traditionell) - Vorgaben des neuen Annex 15 bereits berücksichtigt - Grundvoraussetzungen Zentrale QS-Systeme implementiert - Quality Risk Management - Deviation-/ Change Management - OOS, OOT - CAPA funktionierende Schnittstellen zu angrenzenden Systemen Verknüpfung mit PQR Ziel PQR: Validierungsstatus überprüfen und bewerten Testo - Revision Annex 15 - Rainer Gnibl

9 2. Aktuelle Anforderungen zur Prozessvalidierung (traditioneller Ansatz) - Grundvoraussetzungen - Outsourcing von PV-Aktivitäten - Qualifizierung Lohnhersteller - Qualifizierung externer Prüfbetrieben - Technical Agreement (VAV) - Dokumentation der PV-Aktivitäten - Change-Kommunikation Systemisch kontrolliertes Outsourcing Regulatory Compliance sichergestellt Zulassungsrelevanz von PV-Aktivitäten prüfen GMP-Compliance von R&D-Aktivitäten Falls bei PV auf R&D-Daten zurückgegriffen wird Equipment-Train erfolgreich qualifiziert Testo - Revision Annex 15 - Rainer Gnibl

10 2. Aktuelle Anforderungen zur Prozessvalidierung (traditioneller Ansatz) - Grundvoraussetzungen - Strukturelle Gliederung (Organisationsstruktur) R&D-Phase Plan, Rohdaten, Bericht L e b e n s z y k l u s Validierungsmasterplan Risikoanalyse PV-Plan PV-Chargenherstellung PV-Abschlussbericht Change Management Erneute Validierung - PQR & OPV Grundlegende Philosophie, Matrix Rohdaten Q R M Prozessstillegung Stilllegungsprotokoll Testo - Revision Annex 15 - Rainer Gnibl

11 2. Aktuelle Anforderungen zur Prozessvalidierung (traditioneller Ansatz) - Fachliche Durchführung - Fachliche Durchführung Validierungsmasterplan - Zusammenfassung der grundsätzl. Validierungspolitik Qualifizierung Validierung ggf. Preventive Maintenance (Kalibrierung, Wartung) - Strukturelle Gliederung (Organisationsstruktur) - Entscheidungskriterien zur Identifizierung kritischen Equipments/ Prozesse - Matrix Verzeichnis kritisches Equipment/ Systeme/ Prozesse Validierungs-/ Qualifizierungsumfang Art der Validierung (prospektiv, begleitend, retrospektiv) Zeitplan Aktueller Stand Testo - Revision Annex 15 - Rainer Gnibl

12 2. Aktuelle Anforderungen zur Prozessvalidierung (traditioneller Ansatz) - Fachliche Durchführung - - Entscheidungskriterien und Parameter zur begleitenden PV - Entscheidungskriterien und Parameter zur retrospektiven PV - Entscheidungskriterien zur Erfordernis einer Requalifizierung/ Neuvalidierung - Handling von Akzeptanzkriterien - Spezifikation der Materialien und Lieferantenqualifizierung - Verantwortlichkeiten - Resourcenfeststellung - Change-/ Deviation Management (Lebenszyklus) - Quality Risk Management (Lebemszyklus) - Dokumentationsformat Kritisches Equipment/ Prozesse bzgl. Qualitätsrelevanz für Produkt ausgewählt Referenzierung von Bezugsdokumenten (damit VMP nicht in der Luft hängt ) Testo - Revision Annex 15 - Rainer Gnibl

13 2. Aktuelle Anforderungen zur Prozessvalidierung (traditioneller Ansatz) - Fachliche Durchführung - ggf. separate VMPs bei großen Projekten Zertifizierende QP stellt sicher, dass erforderliche Validierungen durchgeführt wurden Grundsätzlich prospektive Validierung Begründete Ausnahme: Begleitende Validierung Testo - Revision Annex 15 - Rainer Gnibl

14 2. Aktuelle Anforderungen zur Prozessvalidierung (traditioneller Ansatz) - Fachliche Durchführung - R&D-Phase - Entwicklung ( Process Development ) Herstellungsprozess definieren - Optimierung ( Process Improvement ) Prozessparameter definieren - Scale-up Phase However the Pharmaceutical Quality System can extend to the pharmaceutical development lifecycle stage as described in ICH Q10, which while optional, should facilitate innovation and continual improvement and strengthen the link between pharmaceutical development and manufacturing activities. ICH Q10 is reproduced in Part III of the Guide and can be used to supplement the contents of this chapter. (EU-GMP Leitfaden Teil I, Kap. 1.2) R&D gem. ICH Q10 falls R&D-Daten zur PV herangezogen werden GMP-gerechte Dokumentation essentiell Testo - Revision Annex 15 - Rainer Gnibl

15 2. Aktuelle Anforderungen zur Prozessvalidierung (traditioneller Ansatz) - Fachliche Durchführung - Risikoanalyse - Initiale Version ggf. schon in R&D-Phase Anpassung im Rahmen des PV-Projektes (Wissensmanagement) Aktualisierung über Life-Cycle Verknüpfung über Deviation-/ Change Management - Basis: SOP Quality-Risk-Management (QRM) gem. EU-GMP-Leitfaden Annex 20 - Angewendete Methodik optional HACCP-Konzept - Hazard Analysis Critical Control Points Fehlerbaum-Analyse - Fault Tree Analysis) Ishikawa-Methode - Fishbone- Analysis - Durchführung häufig nach FMEA-Model Prozess in Teilschritte untergliedern Identifikation möglicher Fehler Risikoidentifizierung Bewertung der Fehler bzgl. Auftretenswahrscheinlichkeit, Ausmaß, Entdeckungswahrscheinlichkeit Risikoanalyse Schlussfolgerung bzgl. Risiko Risikobewertung Akzeptanz oder Maßnahmen zur Reduktion Risikosteuerung Testo - Revision Annex 15 - Rainer Gnibl

16 2. Aktuelle Anforderungen zur Prozessvalidierung (traditioneller Ansatz) - Fachliche Durchführung - - Schlussfolgerungen und Maßnahmen Qualitative Beschreibung ( low, middle, high ) oder quantitative Schätzung ( numerischer Wahrscheinlichkeit ) der Risiken Identifizierung qualitätsrelevanter Prozessschritte/ Faktoren Festlegung Validierungsumfang und -tiefe Identifizierung kritischer Prozessparameter Basis für Kontrollstrategie Prüfung Ausgangsstoffe IPC Produkt Produktionsumgebung - Nummerierung der Teilschritte sinnvoll (ggf. schon aus PQ) Rückführbarkeit, Vollständigkeit, Konsistenz Testo - Revision Annex 15 - Rainer Gnibl

17 2. Aktuelle Anforderungen zur Prozessvalidierung (traditioneller Ansatz) - Fachliche Durchführung - PV-Plan - Verantwortlichkeit - Prospektive Schulung beteiligtes Personal - ggf. Zeitplan - Prozessbeschreibung - Spezifikationen Ausgangsstoffe - Festlegung Räume, Umgebungsbedingungen, Equipment - Qualifizierungsstatus Equipment - Validierungsstatus Reinigung - Validierungsstatus QK-Methoden - Prozessparameter und Akzeptanzbereich - Testbereich kritischer Prozessparameter (ggf. in R&D abgedeckt) - Challenge Tests - worst case - Process Robustness Testo - Revision Annex 15 - Rainer Gnibl

18 2. Aktuelle Anforderungen zur Prozessvalidierung (traditioneller Ansatz) - Fachliche Durchführung - - Herstellungsanweisung - Kontrollstrategie - Festlegung der Prüfmethode - Probenahmeplan - Akzeptanzkriterien - Dokumentation von Abweichungen - Anzahl Validierungschargen - Dokumentation - Verwendung/ Verkehrsstatus Validierungschargen - Autorisierung des PV-Plans durch verantwortliche Person PV deckt gesamten Herstellungsprozess ab Herstellung Primärverpackung Sekundärverpackung Testo - Revision Annex 15 - Rainer Gnibl

19 2. Aktuelle Anforderungen zur Prozessvalidierung (traditioneller Ansatz) - Fachliche Durchführung - PV beschränkt sich nicht nur auf Nachweis der Einhaltung der Produktspezifikation (erst im Routinebetrieb) Challenge-Tests begründen kritische Parameter belegen Prozessstabilität erleichtert Bewertung von Abweichungen, OOT-, OOS-Ergebnissen MBR/ MPR erst nach PV-Abschluss finalisieren Referenz zu mitgeltenden Dokumenten sinnvoll (Übersichtlichkeit) Testo - Revision Annex 15 - Rainer Gnibl

20 2. Aktuelle Anforderungen zur Prozessvalidierung (traditioneller Ansatz) - Fachliche Durchführung - PV-Chargenherstellung - Gemäß Herstellungsanweisung des PV-Plans - Anzahl PV-Chargen (Annex 15, Kap. 4.17) Repräsentativen Anzahl bzgl. Reproducibility Ausreichend um normales Ausmaß an Variationen/ Trends festzustellen Ausreichende Datenlage zu objektiver Bewertung Festlegung auf QRM-Basis Prozessvariabilität Prozess-/ Produktkomplexität Erfahrung des Herstellers Without prejudice to 4.17, it is generally considered acceptable that a minimum of three consecutive batches would constitute a validation of the process although an alternative number of batches may be justified taking into account whether standard methods of manufacture are used and whether similar products or processes are already used at the site. An initial validation exercise with three batches may need to be supplemented with further data obtained from subsequent batches as part of an ongoing process verification exercise. (Annex 15, Kap. 4.18) Testo - Revision Annex 15 - Rainer Gnibl

21 2. Aktuelle Anforderungen zur Prozessvalidierung (traditioneller Ansatz) - Fachliche Durchführung - Grundsätzllich mind. 3 aufeinanderfolgende Chargen mit finalen Prozessparametern Initiale Validierung mit 3 Chargen zusätzlich absichern durch weitere Chargen im Routinebetrieb ( on-going process verification )! < 3 Chargen erscheinen kaum zu rechtfertigen (ev. Bracketing gemeint) - Kontrollstrategie/ Testumfang höher als im Routineprozess - Grundsätzlich Chargengröße gem. Routineprozess EMA Guideline on Process Validation Kap. 6 i.v.m. Anhang II ( Zulassung) Reduzierte Chargengröße nur auf QRM-Basis Mindestanforderung: 10% der Routinechargengröße Review/ Neubewertung Validierungsstatus nach scale-up im Routineprozess Keine Ausnahme möglich bei Specialised pharmaceutical dose forms Incorporation of some new technology into a conventional process (Highly-) Specialised processes involving new technologies or likely complex established process Non-standard methods of sterilisation Testo - Revision Annex 15 - Rainer Gnibl

22 2. Aktuelle Anforderungen zur Prozessvalidierung (traditioneller Ansatz) - Fachliche Durchführung - - Abweichungen Rohdaten sichern Umfassende Datenlage Basis für Ursachenanalyse Klassifizierung und Bewertung in PV-Bericht nur bei ausreichender Datenlage möglich Direkter Einfluss auf Validierungserfolg Sorgfältige Dokumentation, Untersuchung, Bewertung von Abweichungen essentiell für Inspektor PV immer Site-spezifisch durchzuführen PV-Chargen könne erst nach erfolgreichem Abschluss der PV in Verkehr gebracht werden Testo - Revision Annex 15 - Rainer Gnibl

23 2. Aktuelle Anforderungen zur Prozessvalidierung (traditioneller Ansatz) - Fachliche Durchführung - PV-Bericht - Kongruent mit PV-Plan Jede Vorgabe des Plans muss im Bericht abgeprüft werden - Review Herstellungs-, Prüfung- und Verpackungsdokumentation - Review sämtlicher IPC, Endprodukt Testergebnisse bzgl. Akzeptanzkriterien - Klassifizierung und Bewertung von Abweichungen - Verwendungsvermerk PV-Chargen - QP-Zertifizierung zum Inverkehrbringen erforderlich! - Festlegung der finalen Routineparameter - Prozessparameter - Kontrollstrategie und Akzeptanzkriterien - Finalisierung MBR - Formale finale Freigabe/ Zurückweisung der PV Testo - Revision Annex 15 - Rainer Gnibl

24 2. Aktuelle Anforderungen zur Prozessvalidierung (traditioneller Ansatz) - Fachliche Durchführung - Erneute Validierung The VMP should be a summary document which is brief, concise, clear and contain data on at least the following: j) The ongoing validation strategy, including revalidation and / qualification, where applicable. (Annex 15, Kap. 1.5) - Kritische Änderungen Neuvalidierung des von Änderung betroffenen Prozesses/ Prozessabschnitts - Keine kritischen Änderungen Periodische Bewertung vorhandener Prozess-/ Produktdaten um Validierungsstatus zu bestätigen Wissenschaftliche/ skalierbare Datenauswertung (z.b. Prozessindizes, Statistik, Trend) Verknüpfung mit Product Quality Review möglich (siehe auch Kap. 5 Ongoing Process Verification ) Erneute Validierung - PQR & OPV Testo - Revision Annex 15 - Rainer Gnibl

25 2. Aktuelle Anforderungen zur Prozessvalidierung (traditioneller Ansatz) - Fachliche Durchführung - Begleitende Validierung - Nur als begründete Ausnahme zulässig Einzelfallentscheidung - Grundvoraussetzungen Grundlagen erfüllt (siehe Kap. 2 Grundvoraussetzungen ) Prozesserfahrung und -beherrschung Detailliertes, aussagekräftiges QRM begründet Entscheidung Erschöpfende R&D-Daten R&D-Daten essentiell und besonders im Fokus des Inspektors - Strukturelle Gliederung, fachliche Durchführung, Dokumentation entspr. prospektiver PV R&D-Phase Risikoanalyse PV-Plan PV-Chargenherstellung PV-Bericht Testo - Revision Annex 15 - Rainer Gnibl

26 2. Aktuelle Anforderungen zur Prozessvalidierung (traditioneller Ansatz) - Fachliche Durchführung - - Mögliche Beispiele (gem. PIC/S PI 006-3, Kap und 6.4.2) Site-Shift eines bereits prospektiv validierten Prozesses Geringfügige Modifikation eines bereits prospektiv validierten Prozesses (z.b. andere Stärke, Tablettenform) - Unzulässig bei nicht-standard Produkte/ Prozessen Specialised pharmaceutical dose forms Incorporation of some new technology into a conventional process (Highly-) Specialised processes involving new technologies or likely complex established process Non-standard methods of sterilisation siehe EMA Guideline on Process Validation Anhang II Testo - Revision Annex 15 - Rainer Gnibl

27 2. Aktuelle Anforderungen zur Prozessvalidierung (traditioneller Ansatz) - Fachliche Durchführung - ( - Retrospektive Validierung - ) - Betr. Altprozesse Keine initiale prospektive oder begleitende Validierung - Voraussetzung (Betrachtungszeitraum) Keine Änderung von Prozess, Equipment, Prüfmethode Keine Änderung der Produktzusammensetzung Keine ungeklärten Deviations und Trends - Basis: Aussagekräftige, belastbare historische Daten z.b. Chargendokumentation (Herstellung und QK) IPCs Umgebungsmonitoring Logbücher Stabilitätsprogramm Trendanalysen Prozesskontrollindices Testo - Revision Annex 15 - Rainer Gnibl

28 2. Aktuelle Anforderungen zur Prozessvalidierung (traditioneller Ansatz) - Fachliche Durchführung - Personalwechsel Personalschulung Fokus: Prozesssicherheit - Daten decken aktuelle Betriebsparameter ab - Repräsentative Daten Mind aufeinanderfolgende Chargen - Struktureller Aufbau Prospektiver Plan Harte Akzeptanzkriterien Datenauswertung Bericht und Abschlussbeurteilung Retrospektive Validierung im revidierten Annex 15 nicht mehr berücksichtigt, da davon ausgegangen wird, dass keine nicht validierten Altprozesse mehr vorhanden sein sollten Testo - Revision Annex 15 - Rainer Gnibl

30 3. Was ist wirklich NEU? Table of Contents Page Principle 04 General Organising and Planning for Qualification and Validation Documentation including VMP Qualification stages for equipment,facilities and Utilities Process Validation 07 General 07 Concurrent validation 09 Traditional Approach 09 Continuous process verification 10 Ongoing process verification Verification of Transportation Validation of Packaging Qualification of Utilities Validation of Test methods Cleaning validation Re-qualification Change Control Glossary Testo - Revision Annex 15 - Rainer Gnibl

31 3. Was ist wirklich NEU im Annex 15 - Allgemeines - Allgemeines Life-Cycle-Approach - Qualifizierung/ Validierung - QRM R&D - Qualifizierung - Validierung Computerized System Validierung gem. Annex 11 Outsourcing Qualifizierung der Dienstleister/ Aktivitäten Detailliertere Vorgaben zur Dokumentation Testo - Revision Annex 15 - Rainer Gnibl

32 3. Was ist wirklich NEU im Annex 15? - Qualifizierung - Qualifizierung Eindeutige QRM-basierte URS gefordert - URS Referenzpunkt für gesamten Life-Cycle Eindeutige Nummerierung zur Referenzierung sinnvoll Bislang nur DQ genannt FAT/ SAT - FAT besonders für neue oder komplexe Technik gefordert - URS bereits beim FAT zu überprüfen - Ggf. Tests bereits beim FAT durchführen ohne diese at-site zu wiederholen (Voraussetzung: Keine Beeinflussung durch Transport ) - SAT optional Bislang FAT/ SAT nicht genannt Testo - Revision Annex 15 - Rainer Gnibl

33 3. Was ist wirklich NEU im Annex 15? - Qualifizierung - IQ/ OQ können ggf. kombiniert durchgeführt werden Bislang getrennte Durchführung Testo - Revision Annex 15 - Rainer Gnibl

34 3. Was ist wirklich NEU im Annex 15? - Prozessvalidierung - Prozessvalidierung Verweis auf Verbindlichkeit der EMA Guideline on Process Validation Damit EMA Guideline on Process Validation rechtsverbindlich Verweis auf ICH Q8 Development of Drug Substances Verweis auf ICH Q 11 Pharm. Development Bereits R&D im GMP-Fokus, falls validierungsrelevant Erweiterung der VMP-Inhalte (siehe Vortrag Kap. 3) Produktionspersonal an Validierungschargen beteiligt Risikominimierung und Erleichterung der Routineproduktion Lieferanten kritischer Materialien - Vor PV-Beginn zu qualifizieren - Ausnahmen sind QRM-basiert zu begründen Testo - Revision Annex 15 - Rainer Gnibl

35 3. Was ist wirklich NEU im Annex 15? - Prozessvalidierung - Bracketing Approach A validation scheme/protocol designed such that only batches on the extremes of certain predetermined and justified design factors, e.g., strength, batch size, pack size are tested during process validation. This approach assumes that validation of any intermediate levels is represented by the extremes validated. Where a range of strengths is to be validated, bracketing could be applicable if the strengths are identical or very closely related in composition (e.g., for a tablet range made with different compression weights of a similar basic granulation, or a capsule range made by filling different plug fill weights of the same basic composition into different size capsule shells). Bracketing can be applied to different container sizes or different fills in the same container closure system. - Bei neuem Produkt PV für jede Stärke gefordert - Bracketing nur bei Prozesstransfer (Site-shift) zulässig Validierung Site-spezifisch durchzuführen Kein Bracketing bei initialer PV zulässig Voraussetzungen Ausreichendes Prozesswissen inkl. initiale PV Testo - Revision Annex 15 - Rainer Gnibl

36 3. Was ist wirklich NEU im Annex 15? - Prozessvalidierung - Repräsentativität für gesamten Prozess sichergestellt Prospektiv festgelegte und begründete Paramater z.b. unterschiedl. Stärke, Chargengröße, Packungsgröße Zulassungskonformität Beispiele Unterschiedl. Tablettenstärken aus identischem Basisgranulat über Variation der Füllmenge Unterschiedl. Kapselstärken durch Variation der Füllmenge identischen Füllmaterials in versch. Kapselgrößen Unterschiedl. Behältnisgrößen Unterschiedl. Abfüllungen in gleiches Behältnissystem Testo - Revision Annex 15 - Rainer Gnibl

37 3. Was ist wirklich NEU im Annex 15? - Prozessvalidierung - Continuous Process Verification - CPV An alternative approach to process validation in which manufacturing process performance is continuously monitored and evaluated. (ICH Q8) - Leistungsparamater des Prozesses chargenbezogen fortlaufend überwacht und bewertet (Real Time Approach) und gesteuert (Process Analytic Technology, PAT) klassischer IPC!!! - Nur für Quality by Design entwickelte Produkte zulässig!!! Quality by Design: A systematic approach that begins with predefined objectives and emphasises product and process understanding and process control, based on sound science and quality risk management. (Annex 15 DRAFT Glossar) Wissenschaftlicher Nachweis, dass Routineprozesskontrolle mit hoher Sicherheit Produktqualität sicherstellt Basis: Neue Technologie und QRM Prozess- und Produktentwicklung im Fokus Schlagwörter: Design Space, PAT, multivariante Datenanalyse, Multivariant Testo - Revision Annex 15 - Rainer Gnibl

38 3. Was ist wirklich NEU im Annex 15? - Prozessvalidierung - Statistic Process Control (MSPC), Design of Experiment (DoE), Tiefes Prozessverständnis erforderlich (Erfahrung mit ähnlichen Prozesen) Extensives in-/ on-/ at-line Kontrollen der CQAs und CPPs Trendbewertung Process-Robustness essentiell - Voraussetzungen Ausreichendes Prozesswissen Risikobasierte und wissenschaftlich harte Datenlage Continuous Process Verification Strategie/ System eindeutig definiert Wissenschaftl. begründete Kontrollstrategie der Akzeptanzkriterien für - Eingehende Materialien - Bulkprodukte - Fertigprodukt - Critical Quality Attributes (CQA) - Critical Process Parameters (CPP) - Regelmäßige Evaluation der Kontrollstrategie Mögliche Werkzeuge: PAT, MSPC Testo - Revision Annex 15 - Rainer Gnibl

39 3. Was ist wirklich NEU im Annex 15? - Prozessvalidierung - - Design Space The multidimensional combination and interaction of input variables (e.g., material attributes) and process parameters that have been demonstrated to provide assurance of quality. Working within the design space is not considered as a change. Movement out of the design space is considered to be a change and would normally initiate a regulatory post approval change process. Design space is proposed by the applicant and is subject to regulatory assessment and approval. (ICH Q8) (Annex 15 DRAFT Glossar) Prozesswissen zur Rechtfertigung des Design Space verfügbar Prozesswissen zur Entwicklung mathematischer Modelle zum Nachweis des State of Control verfügbar Out of Design Space Change Prozess Post-Approval-Change-Prozess bei Zulassungsbehörde Design Space vom Antragsteller definiert Genehmigung durch Zulassungsbehörde Wird im Rahmen der Zulassung geprüft Zulassungscompliance über Life-cycle sicherstellen Testo - Revision Annex 15 - Rainer Gnibl

40 3. Was ist wirklich NEU im Annex 15? - Prozessvalidierung - Design Space Verification (gem. EMA-Guideline) Entwicklung Design Space auf laboratory- oder pilot-scale Ebene Routineprozess wird dann in spezifischem Design Space Bereich validiert ( target Intervall oder Normal Operatin Range (NOR) ) Änderung des NOR innerhalb Product Life-cycle ggf. Design Space erneut bzgl. kritischer Qualitätsattribute zu bewerten und zu bestätigen (Design Space Verification) Initiale PV erfolgte traditionell und Parameter bei Design Space Entwicklung nicht scale-unabhängig Design Space Verification erforderlich! Bei CPV Design Space Verification Strategie Bestandteil der CPV-Startegie Zulassungsrelevanz bei NOR-Änderung beachten! Ggf. Kontrollen für QA und PP zusätzlich zu Routineparameter bei Design Space Verification implementieren (abhängig von Ausmaß der Änderung innerhalb des Design Space); z.b. für scale- oder equipment abhängige Parameter Nicht gesamter Designe Space Bereich ist zu verifizieren, wenn schrittweise einzelne Designe Space Bereiche geändert werden. - Chargenanzahl bzgl. konsistenter Produktqualität vom Hersteller festzulegen und zu begründen - Grundlegende PV-Anforderungen (Annex 15, Kap ) gelten weiter Testo - Revision Annex 15 - Rainer Gnibl

41 3. Was ist wirklich NEU im Annex 15? - Prozessvalidierung - Fazit: Continuous Process Verification kann traditionellen PV-Ansatz ergänzen oder ersetzen zu jedem Life-cycle Zeitpunkt implementiert werden ggf. zulassungsrelevant sein Testo - Revision Annex 15 - Rainer Gnibl

42 3. Was ist wirklich NEU im Annex 15? - Prozessvalidierung - Hybrid Approach (CPV - traditioneller Ansatz) - Verschiedene Prozessschritte unterschiedl. validieren - CPV zur PV nach Changes oder zur Ongoing Process Verification möglich, auch wenn initiale PV nach traditionellem Ansatz Voraussetzung: - Substanzielles Produkt- und Prozesswissen/ -verständnis - Ausreichend Erfahrung - Ausreichend historische Chargendaten CPV auch bei Altprozessen (initial traditioneller PV-Ansatz) möglich Ongoing Process Verification - OPV (Life-cycle) - Neu? - Monitoring der Produktqualität State of Control erhalten Trends bewerten - Review von OPV-Umfang und -Frequenz ggf. Anpassung - Statistische Auswertung bzgl. Variabilität und Leistungsfähigkeit Testo - Revision Annex 15 - Rainer Gnibl

43 3. Was ist wirklich NEU im Annex 15? - Prozessvalidierung - - Dokumentation: Plan, Bericht - Zweck # Unterstützung PQR * Zunehmende Changes bzgl. zusätzlicher zeitnaher Maßnahmen bewerten (z.b. erhöhte Probenahme) - * Anwendung OPV, wenn z.b. einzelne oder aufeinanderfolgende Changes Einfluss auf Validierungsstatus haben könnten OPV-Intention: Instrument zur schnellen Gegensteuerung, da Daten kontinuierlich vorliegen Problem: PQR nicht zeitnah (i.d.r. jährlich) Mögliche Lösung OPV in bestehende Systeme integrieren # PQR ggf. um zusätzliche Parameter erweitern (u.a. Prozessvariabilität und - leistungsfähigkeit) # OPV-spezifische PQR-Parameter in kürzerer Frequenz bewerten * OPV-Daten mit Change-Control-, CAPA-System verknüpfen Testo - Revision Annex 15 - Rainer Gnibl

44 3. Was ist wirklich NEU im Annex 15? - Transportvalidierung - Transportvalidierung Nicht wirklich neu siehe EU-GDP Leitfaden Stand von Wissenschaft und Technik z.b. Kühlkette bei labilen Produkten, Over-Sea Transport Testo - Revision Annex 15 - Rainer Gnibl

45 3. Was ist wirklich NEU im Annex 15? - Validierung Mediensysteme - Validierung Mediensysteme Nicht wirklich neu siehe EU-GMP Leitfaden Stand von Wissenschaft und Technik Qualifizierung gem. Annex 15, Kap. 3 z.b. Luft, Wasser, Dampf, Gase Testo - Revision Annex 15 - Rainer Gnibl

46 3. Was ist wirklich NEU im Annex 15? - Reinigungsvalidierung - Reinigungsvalidierung Detailliertere Vorgaben im revidierten Annex 15 Anpassung aufgrund 1) Revision EU-GMP Leitfaden Teil I Kap. 3 und 5 Dedicated Facilities/ Shared Facilities und 2) neuer EMA Guideline on setting health based exposure limits for use in risk identification in the manufacture of different medicinal products in shared facilities erforderlich. gesonderter Vortrag Testo - Revision Annex 15 - Rainer Gnibl

47 Geschafft! Testo - Revision Annex 15 - Rainer Gnibl