Hypogonadotroper Hypogonadismus infolge mehrfacher leichter Schädel-Hirn-

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1 Hypogonadotroper Hypogonadismus infolge mehrfacher leichter Schädel-Hirn- Traumata bei einem professionellen Fußballspieler: Wie harmlos sind Kopfbälle? Matthias Auer 1, Günter K. Stalla 1 & Anastasia P. Athanasoulia 1 1 Abteilung für Innere Medizin, Endokrinologie und Diabetes, Max-Planck-Institut für Psychiatrie, München Korrespondenz: Dr. med. Matthias Auer Max Planck Institut für Psychiatrie Abteilung für Innere Medizin, Endokrinologie und Diabetes Kraepelinstr München Tel. 089/ Fax: 089/ mauer@mpipsykl.mpg.de Wörter: 1984 Zeichen: Schlüsselwörter: Sport, Schädel-Hirn-Trauma, Hypophyseninsuffizienz, Hypogonadismus Keywords: sports, traumatic brain injury, hypopituitarism, hypogonadism 1

2 Abstract: A case of isolated gonadotropic deficiency after multiple concussions in an adult professional high-level soccer player History and clinical presentation We present the case of a professional high-level adult male soccer player who developed isolated gonadotropic deficiency after ca. 10 years of professional soccer play. At the age of 27 he was admitted to our outpatient clinic with symptoms of libido loss, erectile dysfunction and fatigue. Further investigations revealed repeated mild head-trauma without conscious-loss in the history of the patient, mainly triggered by excessive header-training from the age of 7. Investigations Serum levels of testosterone and luteinizing hormone (LH) were low. By significant LH and FSH (follicle-stimulating hormone) responses evaluated by gonadotropin releasing hormone (GnRH) loading test, a pituitary gonadotropic insufficiency was rather unlikely. Further pituitary insufficiency of any other axis was also excluded by insulin hypoglycemia test (IHT). MRI of the brain revealed no significant abnormalities of the hypothalamic-pituitary unit. Treatment and course Transdermal following intramuscular testosterone substitution was initiated after approval of NADA (National Anti Doping Agency Germany). Four months after initiation of the therapy most of the symptoms were ceased. Conclusion Pituitary deficiency in the course of craniocerebral trauma is a frequent observation and may be a transient or permanent phenomenon, mostly affecting somatotropic or gonadotropic function. Nonetheless, hormonal imbalances may also be observed following mild but repeated trauma without conscious loss and should be considered in cases of isolated pituitary dysfunction, since such traumas may often occur in contacts sports such as boxing or intensive soccer play. 2

3 Zusammenfassung Anamnese und klinischer Befund Ein 27-jähriger Patient stellte sich bei uns mit zunehmender Erschöpfbarkeit, Libidoverlust und Erektionsstörungen vor. Die weitere Anamnese zeigte, dass der Patient, der von Beruf Fußballspieler in der Bundesliga ist, im Laufe seiner Karriere ab dem 7. Lebensjahr wiederholten, milden Schädel-Hirn-Trauma (SHT) ausgesetzt war, die insbesondere durch intensives Kopfballtraining und gelegentliche Zusammenstöße bedingt waren. Untersuchungen Bei dem Patienten ließen sich laborchemisch ein niedriges Testosteron- sowie ein niedriger LH (Lutenisierendes Hormon)-Wert im Sinne eines hypogonadotropen Hypogonadismus nachweisen. Ein darauffolgender GnRH (Gonadotropin-Releasing-Hormon)-Stimulationstest zeigte eine regelrechte Stimulierbarkeit der Gonadotropine, sodass eine hypophysäre Ursache unwahrscheinlich war. Weitere hormonelle Ausfälle wurden u.a. im Rahmen eines Insulin- Hypoglykämie-Tests ausgeschlossen. Eine MRT-Aufnahme des Schädels erbrachte keinen pathologischen Befund. Therapie und Verlauf Nach Rücksprache mit der Nationalen Anti-Doping-Agentur wurde eine Substitutionstherapie mit transdermalem Testosteron eingeleitet, die im Verlauf auf eine Langzeitsubstitution mit Testosteron-undecanoat umgestellt wurde. Vier Monate nach Therapiebeginn hatten sich die meisten der initial beklagten Symptome vollständig zurückgebildet. Folgerung Schädel-Hirn-Traumata sind eine häufige Ursache für isolierte Störungen der hypothalamischhypophysären Funktion. Dabei sollten auch wiederholte leichte Traumata ohne Bewusstseinsverlust, wie sie insbesondere bei körperbetonten Sportarten häufig auftreten können, in die differenzialdiagnostischen Erwägungen mit einbezogen werden. 3

4 Einleitung Schädel-Hirn-Traumata wurden in jüngster Zeit zunehmend mit dem Auftreten von Hypophysenfunktionsstörungen in Verbindung gebracht [14]. Studienabhängig wird die Prävalenz bei schweren SHT bei hospitalisierten Patienten derzeit mit 15-50% angegeben [11,14], wobei zwischen transienten und permanenten Funktionsstörungen unterschieden werden muss [5,18]. Die genaue Pathophysiologie hierbei ist nicht vollständig geklärt. Insbesondere die Wachstumshormon- als auch die Gonadotropinsekretion scheinen hierbei am häufigsten beeinträchtigt zu sein [11,14]. Dies kann auch bei verhältnismäßig milden Traumata beobachtet werden [1,2]. So gibt es auch Hinweise darauf, dass bei bestimmten Kontaktsportarten, wie Boxen, neben neurologischen Ausfällen im Verlauf auch Beeinträchtigungen der hypophysären Funktion auftreten können [16,17]. Im vorliegenden Fall berichten wir über einen professionellen, kopfballstarken Fußballspieler aus der Bundesliga, bei dem nach zuvor unauffälligem Pubertätsverlauf ein ausgeprägter hypogonadotropen Hypogonadismus aufgetreten war. Kasuistik Anamnese Wir berichten über einen 27-jährigen Patienten, der sich bei uns aufgrund einer seit zwei bis drei Jahren langsam nachlassenden Belastbarkeit sowie zunehmendem Libido- und Potenzverlust vorstellte. Der Patient war professioneller Fußballspieler in der Bundesliga, sodass die beeinträchtigte körperliche Belastbarkeit auch zu zunehmenden Problemen im beruflichen Umfeld geführt hatte. Eine signifikante Verminderung des Bartwuchses war dem Patienten nicht erinnerlich gewesen. Weitere bekannte Vorerkrankungen bestanden nicht. Körperliche Untersuchungsbefunde Patient in leicht reduziertem Allgemeinzustand und gutem Ernährungszustand (Größe 189cm, Gewicht 82kg, BMI 23kg/m²). Bei der körperlichen Untersuchung fand sich zudem ein unauffälliger männlicher Habitus mit regelrechtem männlichem Genitale und beidseits geringgradig vermindertem Hodenvolumen von insgesamt 18ml (Normwert > 20 ml). Die Sekundärbehaarung war regelrecht. Die weitere körperliche Untersuchung erbrachte keine Auffälligkeiten. 4

5 Laborbefunde und hormonelle Funktionstestung Bei der initial durchgeführten endokrinologischen Diagnostik konnte ein deutlich erniedrigter Testosteronspiegel von 2,9nmol/l (Referenzbereich 12-22nmol/l) dokumentiert werden. Gleichzeitig fand sich ein ungewöhnlich niedriger LH-(Lutenisierendes Hormon)-Wert von 1,0 mu/ml (Referenzbereich 1,7-8,6mU/ml) bei normwertigem FSH (Follikelstimulierendes Hormon) von 8,4mU/ml (Referenzbereich 1,5-12,4mU/ml). Die weiteren hormonellen Parameter zeigten keine Auffälligkeiten. Somit konnte die Diagnose eines hypogonadotropen Hypogonadismus gestellt werden. Zur möglichen Unterscheidung einer hypothalamischen von einer hypophysären Ursache wurde daraufhin ein GnRH-Stimulationstest durchgeführt. Hierunter zeigte sich nach 30 Minuten ein suffizienter Anstieg des LH von 1,0mU/ml auf 18mU/ml und des FSH von 7,8mU/ml auf 13,3mU/ml. Eine Störung auf hypophysärer Ebene erschien somit weniger wahrscheinlich. Zur Erfassung weiterer hormoneller Achsenausfälle führten wir in der Folge einen Insulin-Hypoglykämie-Test durch. Hierbei zeigte sich ein suffizienter Anstieg des Wachstumshormons nach 90 Minuten auf maximal 6,43ng/ml (Ausschluss Wachstumshormonmangel > 3ng/ml), sowie von Cortisol nach 90Minuten auf 800nmol/l (Ausschluss Nebennierenrindeninsuffizienz > 500nmol/l). Im internistischen Routinelabor zeigte sich eine diskrete normochrome (MCH 33,9pg), normozytäre (MCV 99,5fl) Anämie von 13,8g/dl bei niedrig-normalem Eisenstatus (Eisen 76ug/dl, Ferritin 32ng/ml) als Folge des Hypogonadismus. Weitere bildgebende Diagnostik Bei einer daraufhin durchgeführten MRT-Aufnahme des Schädels fand sich ein regelrechter Befund mit allenfalls diskreten Perfusionsinhomogenitäten im Bereich des hypothalamischhypophysären Übergangs. Weitere Evaluation Da isolierte hormonelle Ausfälle bei Patienten mit Z.n. Schädel-Hirn-Traumata auftreten können, versuchten wir retrospektiv entsprechende Ereignisse in der Vorgeschichte des Patienten zu identifizieren. Während größere Traumata mit Bewusstseinsverlust nicht erinnerlich waren, wurde zunehmend deutlich, dass der Patient im Laufe seiner schon früh begonnenen Fussballkarriere immer wieder einer erhöhten Belastung des Schädels ausgesetzt war. Aufgrund der gut dokumentierten Trainingspläne der vergangenen 20 Jahre ließ sich zudem detailliert rekonstruieren, dass neben Ereignissen während des Wettkampfs, wie gelegentlichen Zusammenstößen, insbesondere innerhalb des intensiven Trainings 5

6 subklinische Traumata des Schädels vorgelegen haben könnten. Ab dem 7. Lebensjahr hatte der Patient an regelmäßigem Kopfballtraining teilgenommen. Während am Anfang ca. 50 Kopfbälle pro Woche trainiert wurden, hatte der Patient im Laufe der zunehmenden Professionalisierung bis zum 24. Lebensjahr eine wöchentliche Kopfballfrequenz von 500 erreicht. Die dadurch bedingte Belastung zeigte sich unter anderem in rezidivierenden Epistaxisepisoden. Therapie und Verlauf Wir entschieden nach Korrespondenz mit der nationalen Antidoping-Agentur und der Erteilung einer Ausnahmegenehmigung, den Patienten initial mit 50mg transdermalem Testosteron zu substituieren. Nach erneuter Reevaluation und guter Verträglichkeit wurde der Patient nach 2 Monaten dann auf eine intramuskuläre Langzeitsubstitution mit 1000mg Testosteron-undecanoat alle 12 Wochen umgestellt. Darunter zeigte sich bei Wiedervorstellung nach weiteren 2 Monaten eine deutliche klinische Besserung. Sowohl die Stimmung als auch der Antriebs waren auf Normalniveau gesteigert. Auch berichtete der Patient über eine Normalisierung der Libido und Rückbildung der erektilen Dysfunktion. Auch die leichte Anämie hatte sich im Verlauf bei zusätzlicher oraler Eisensubstitution zurückgebildet mit einem Hb-Wert von nunmehr 15,9g/dl. Diskussion Schädel-Hirn-Traumata stellen eine häufige Ursache für Hypophysenfunktionsstörungen dar, die häufig übersehen werden, da oft nicht eindeutig zwischen den direkten Folgen des Traumas und den Folgen eines Hormonmangels unterschieden werden kann [10,11,14]. Studienabhängig, d.h. bei Patienten, die wegen der Schwere des SHT länger hospitalisiert waren und methodenbedingt bestehen starke Schwankungen zwischen den berichteten Prävalenzangaben von 15-50% [11,14]. Insbesondere die Wachstumshormon- als auch die Gonadotropinsekretion sind hierbei am häufigsten beeinträchtigt [11,14]. Während transiente Veränderungen in erster Linie auf die akute Stressreaktion zurückzuführen sind [18], die mit dem Trauma einhergeht, sind die Ursachen von permanenten Funktionsstörungen noch nicht abschließend geklärt [5,18]. Diskutiert wird neben einer Trauma-bedingten Infarzierung der Hypophyse oder des Hypophysenstils[3], auch eine Zerstörung der hypothalamischhypophysären Integrität aufgrund des zugrundeliegenden Dezelerationstraumas und die dadurch entstehenden Scherkräfte [12]. Hierdurch können die vom Hypothalamus gebildeten Releasinghormone nicht mehr die Hypophyse erreichen. Vereinbar ist dies unter anderem mit 6

7 der Beobachtung im vorliegenden Patienten, bei dem eine regelrechte hypophysäre Stimulation im Rahmen des GnRH-Tests beobachtet werden konnte. Meist sind diese mikroskopischen Verletzungsmuster mit den gängigen bildgebenden Verfahren nicht darstellbar. Während in einer Vielzahl von Studien gezeigt werden konnte, dass mit zunehmender Schwere des Traumas die Wahrscheinlichkeit für eine hormonelle Störung steigt, gibt es auch Berichte darüber, dass wiederholte milde Traumata zu isolierten hormonellen Ausfällen führen können [1]. Insbesondere beim Boxen, das naturgemäß mit rezidivierenden Erschütterungen des Schädels verbunden ist, konnten eine hohe Prävalenz von isoliertem Wachstumshormonmangel nachgewiesen werden [16,17], wobei auch Veränderungen innerhalb weiterer hormoneller Achsen beschrieben sind [15]. Während bei professionellen Boxern abhängig von der jeweiligen Gewichtsklasse bei einem Kopftreffer enorme Kräfte von über 3000 Newton(N) auf den Schädel einwirken [19], sind diese bei einem Kopfball zwar ungleich geringer (ca. 900N) [8], aber auf lange Sicht möglicherweise nicht minder gefährlich. Erst kürzlich konnte in einer Studie gezeigt werden, dass bei professionellen [9], als auch bei Fußballspielern aus dem Amateurbereich [7], axonale Schädigungsmuster auftreten, die auf eine zugrundeliegende Demyelinisierung hinweisend sein können. Während solche hirnstrukturellen Auffälligkeiten bei neuroradiologischen Standardtechniken meist nicht darstellbar sind, können sie im Rahmen neueren Verfahren wie der sogenannten Diffusion Tensor Imaging (DTI)-Technik deutlich zutage treten. Neben der morphologischen Komponente, konnte zusätzlich gezeigt werden, dass diese Schädigungsmuster wiederum mit der jährlichen Kopfballfrequenz korrelieren [7]. Dies macht deutlich, dass auch kleine Traumata, die jedoch in repetitiver Art und Weise erfolgen, auf Organebene zu mikrostrukturellen Schädigungen führen können. Somit ist auch denkbar, dass eine vergleichbare axonale Pathologie auch im Bereich des hypothalmo-hypophysären Übergangs zu finden ist, wenngleich entsprechenden Studien bisher noch ausstehen. Neben einer axonalen Komponente, wurde in diesem Zusammenhang auch diskutiert, dass es im Rahmen wiederholter leichter Traumata zur Bildung von hypothalamischen und hypophysären Autoantikörpern kommen kann, wenngleich deren Bedeutung bisher unklar ist [13]. Neben dem Boxen können wiederholte milde SHT aber auch bei bestimmten Mannschaftsportarten mit vermehrtem Körperkontakt auftreten, ohne dass sich die Spieler dessen im Nachhinein bewusst sein müssen [4]. 7

8 Bisher findet sich ein Bericht in der Literatur, der bei einem jugendlichen Fußballspieler mit wiederholter Commotio ein multipler Hormonausfall mit Wachstumsstop dokumentiert wurde [6]. Zwar besteht kein definitiver Beweis, dass auch im vorliegenden Fall die wiederholten milden SHT zum Ausfall der gonadotropen Achse geführt haben, das offenbar auch klinisch apparente, späte Auftreten nach regelrecht verlaufender Pubertät, und die gut dokumentierten Belastungen im Rahmen der sportlichen Karriere, legen einen kausalen Zusammenhang jedoch nahe. Neben gelegentlichen Zusammenstößen während des Zweikampfs werden je nach Spielsituation und insbesondere innerhalb der Trainingsumgebung Ballgeschwindigkeiten von bis zu 140km/h erreicht, die im Moment des Kopfballs zu einer enormen Krafteinwirkung führen können. Konsequenz für Klinik und Praxis: Bei Verdacht auf eine Hypophysenfunktionsstörung sollten nicht nur schwere Traumata anamnestisch erfragt werden. Auch wenn vielen Patienten Episoden einer milden Gehirnerschütterung nicht aktiv erinnern, sollte insbesondere bei körperbetonten Sportarten, bei denen es leicht zu wiederholten Traumata kommen kann, diese als mögliche Ursache in Betracht gezogen werden. Bei Hochrisikosportarten wie Boxen oder Kickboxen sollte innerhalb des klinischen Kontexts besondere Aufmerksamkeit auf Zeichen einer Hypophysenfunktionsstörung gelegt werden. 8

9 Literatur 1. Aimaretti G, Ambrosio MR, Di Somma C, et al. Traumatic brain injury and subarachnoid haemorrhage are conditions at high risk for hypopituitarism: screening study at 3 months after the brain injury. Clinical Endocrinology 2004;61: Benvenga S, Campenni A, Ruggeri RM, Trimarchi F. Clinical review Hypopituitarism secondary to head trauma. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 2000;85: Daniel PM, Prichard MML, Treip CS. Traumatic Infarction of the Anterior Lobe of the Pituitary Gland. Lancet 1959;2: Delaney TS, Lacroix VJ, Leclerc S, Johnston KM. Concussions among university football and soccer players. Clinical Journal of Sport Medicine 2002;12: Iglesias P, Gomez-Pan A, Diez JJ. Spontaneous recovery from post-traumatic hypopituitarism. J Endocrinol Invest 1996;19: Ives JC, Alderman M, Stred SE. Hypopituitarism after multiple concussions: A retrospective case study in an adolescent male. Journal of Athletic Training 2007;42: Kim N BC, Gulko E, et al. Making soccer safer for the brain: DTI-defined exposure thresholds for white matter injury due to soccer heading.. Radiological Society of North America 2011 annual meeting, Chicago; 30 November Kirkendall DT, Garrett WE, Jr. Heading in Soccer: Integral Skill or Grounds for Cognitive Dysfunction? J Athl Train 2001;36: Koerte IK, Ertl-Wagner B, Reiser M, Zafonte R, Shenton ME. White Matter Integrity in the Brains of Professional Soccer Players Without a Symptomatic Concussion. Jama-Journal of the American Medical Association 2012;308: Popovic V, Pekic S, Pavlovic D, et al. Hypopituitarism as a consequence of traumatic brain injury (TBI) and its possible relation with cognitive disabilities and mental distress. Journal of Endocrinological Investigation 2004;27: Schneider HJ, Kreitschmann-Andermahr I, Ghigo E, Stalla GK, Agha A. Hypothalamopituitary dysfunction following traumatic brain injury and aneurysmal subarachnoid hemorrhage: a systematic review. JAMA 2007;298: Schneider M, Schneider HJ, Stalla GK. Anterior pituitary hormone abnormalities following traumatic brain injury. Journal of Neurotrauma 2005;22: Tanriverdi F, De Bellis A, Battaglia M, et al. Investigation of antihypothalamus and antipituitary antibodies in amateur boxers: is chronic repetitive head trauma-induced pituitary dysfunction associated with autoimmunity? European Journal of Endocrinology;162: Tanriverdi F, Senyurek H, Unluhizarci K, et al. High risk of hypopituitarism after traumatic brain injury: a prospective investigation of anterior pituitary function in the acute phase and 12 months after trauma. J Clin Endocrinol Metab 2006;91: Tanriverdi F, Taheri S, Ulutabanca H, et al. Apolipoprotein E3/E3 Genotype Decreases the Risk of Pituitary Dysfunction after Traumatic Brain Injury due to Various Causes: Preliminary Data. Journal of Neurotrauma 2008;25: Tanriverdi F, Unluhizarci K, Coksevim B, et al. Kickboxing sport as a new cause of traumatic brain injury-mediated hypopituitarism. Clinical Endocrinology 2007;66: Tanriverdi F, Unluhizarci K, Karaca Z, Casanueva FF, Kelestimur F. Hypopituitarism due to sports related head trauma and the effects of growth hormone replacement in retired amateur boxers. Pituitary 2010;13:

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