Resistenzsituation bei Pneumokokken und A-Streptokokken regionale Daten, Besonderheit bei Kindern Dr. Irene Seegmüller & Prof. Dr.

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1 Resistenzsituation bei Pneumokokken und A-Streptokokken regionale Daten, Besonderheit bei Kindern Dr. Irene Seegmüller & Prof. Dr. Reinert Nationales Referenzzentrum für Streptokokken (NRZS)

2 Streptococcus pneumoniae Weltweit einer der wichtigsten bakteriellen Infektionserreger - Über 1 Million Todesfälle jährlich durch Pneumonie Große Unterschiede hinsichtlich der Inzidenz Altersgruppen mit höchstem Infektionsrisiko - Kinder: < 5 Jahre - Erwachsene: > 60 Jahre Wkly. Epidemiol. Rec. 1999

3 Erkrankungen durch Streptococcus pyogenes Fasciitis necroticans S. pyogenes emm 1 Stämme Letalität bis 70% Meleney, 1924

4 Streptokokken- Surveillance des NRZS in Europa S. pneumoniae, invasive Erkrankungen, bundesweite Studie bei Erwachsenen seit 1992 Reinert et al. CID 1995, Reinert et al. JAC 2002 S. pneumoniae, invasive Erkrankungen, bundesweite Studie bei Kindern (Populations-gestützt) seit 1997 Von Kries et al. CID 2000, Von Kries et al. PIDJ 2002 Von Kries et al. EJP 2002, Siedler et al PIDJ 2005 Pneumoworld-Studie ( Reinert et al. AAC 2005

5 Streptokokken- Surveillance des NRZS in Europa CAP Netz (BMBF) Van der Linden et al ECCMID 2005 Erfassung invasiver Pneumokokkeninfektionen bei Erwachsenen in NRW Reinert et al CMI 2005 S. pneumoniae und S. pyogenes, bundesweite Studie nicht invasiver Erkrankungen seit 1999 Reinert et al. JCM 2001, Reinert et al. ICAAC 2000, 2001, 2002, 2003 Reinert et al. AAC 2003, Reinert et al. AAC 2004 S. pyogenes, bundesweite/europaweite Studie invasiver Erkrankungen, seit 2003

6 Inzidenz von invasiven Pneumokokken-Infektionen in Deutschland Inzidenz pro >90 Alter (Jahre) Reinert et al. CMI 2005

7 Resistenzlage IPD Deuschland n=647 MIC range MIC90 (mg/l) % I % R Breakpoint I (NCCLS ) Breakpoint R (NCCLS ) Penicillin G 0, ,03 3,9 0,3 0, Amoxicillin 0, ,03 0,2 0,0 4 8 Cefotaxim 0, ,016 0,8 0,1 2 4 Clarithromycin 0, ,6 14,5 0,5 1 Clindamycin 0, ,06 0,2 3,9 0,5 1 Telithromycin 0,016-0,5 0,06 0,0 0,0 2 4 Tetrazyklin 0, ,0 0,3 6,8 4 8 Gatifloxacin 0, ,25 0,2 0,0 2 4 Ciprofloxacin 0,25-4 2,0 0,0 0,3-4 Vancomycin 0,06-1 0,5 0,0 0,0 - - Reinert et al. CMI 2005

8 Antibiotikaresistenz bei invasiven Pneumokokkeninfektionen (Kinder) in Deutschland (updaten) von Kries et al. CID 2000, von Kries et al. PIDJ 2002, von Kries EJP 2002 (aktualisiert) % Penicillin 25 Erythromycin Cefotaxim Jahr

9 Antibiotikaresistenz bei CAP in Deutschland n = 115 % non-sensitive 25,0 20,0 20,9 15,0 10,0 7,8 5,0 5,2 0, Penicillin Amoxicillin Cefotaxime Clarithromycin Clindamycin Levofloxacin Telithromycin CAPnetz: Projekt B4: Streptococcus pneumoniae

10 Zellmembran DNA Gyrase/ Topoisomerase Chinolone Zellwandsynthese Vancomycin, Penicillin Cephalosporine Monobactame ame Carbapeneme Folsäure Metabolismus Trimethoprim Sulfonamide Neu Science 1992 (aktualisiert) THFA DHFA PABA DNA Ribosomes 30S Inhibitoren Tetracycline Zellwand 50S Inhibitoren Makrolide Erythromycin Carbomycin A Tylosin Toleandomycin Ketolide Telithromycin Cethromycin Lincosamine

11 Makrolidresistenz bei Pneumokokken Efflux mef(e) erythromycin resistance methylase erm(b) Mutationen in der ribosomalen RNA (23S rrna) Mutationen in ribosomalen Proteinen L4 und L22

12 Mechanismen der Makrolidresistenz bei Streptokokken (erm) Protein Ribosom Protein Synthese Makrolid CH 3 Adenine (2058) Dimethylase (erm)

13 Aufklärung der Interaktion zwischen Makroliden und Ribosom (50S) Deinococcus radiodurans Erythromycin Schluenzen et al. Nature 2001,

14 Ribosomal and riboprotein mutations L4 riboprotein (G95D) L22 riboprotein 23S rrna Domain V mutations (A2058G, A2059G, C2611G etc.) 23S rrna Domain II mutations

15 Untersuchungen von makrolidresistenten Streptokokken mit unbekannten Resistenzmechanismen Sequenzierung der L4 und L22 Riboprotein-Gene Sequenzierung der 23S rrna Gene (4 Kopien) in den Domänen V und II Adenin-(2058)-Methylierungs-Quantifizierung

16 Mutationen in der 23S rrna bei makrolidresistenten Pneumokokken P. Courvalin AAC 2002

17 Neue Mechanismen der Makrolidresistenz (bei 5 von Stämmen) Stamm Mutation in der 23S rrna L22 Mef(E) erm(b) L4 MLST Serotyp NRZ 288 A138G, T389C, A2058G Wt keine S20N, A197V F NRZ 796 PS 2938 A138G, A682G, A2059G G211A, T389C, A2937G Wt keine S20N Neu 7F Wt keine R95H Neu 15A PS 2909 T389C C117T keine diverse Neu 19F PW 555 A2937G, G2939T, C3096T Wt keine Wt 62 11A Reinert et al. AAC 2003

18 Makrolidresistenz bei Pneumokokken Efflux mef(e) erythromycin resistance methylase erm(b) Mutationen in der ribosomalen RNA (23S rrna) Mutationen in ribosomalen Proteinen L4 und L Erm Mef Erm + mef

19 Häufigkeit von Makrolidresistenz- Genotypen in Europa, % 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% ermb-, mefemefe ermb Spanien Schweiz Portugal Österreich Italien Frankreich Deutschland Belgien Reinert et al. ICAAC, Chicago, 2003

20 Multilocus sequence typing von makrolidresistenten Serotyp 14 Stämmen ST 124 ST 124 ST 124 wichtigster Meningitis-Klon in Nordeuropa Dieser erwirbt in Deutschland erst Makrolidresistenz- Gene Reinert et al. JCM 2005

21 Multilocus sequence typing von Makrolidund Penicillin-resistenten Pneumokokken Serotyp14, ST 124,ERY-R Serotyp 23F, ST 81, Pen-R Reinert et al. ICAAC 2002 & Reinert et al. JMM 2003

22 Makrolidresistenz bei Pneumokokken in Europa (n = 1753) Frankreich 43.7% Schweiz 16.7% Belgien 24.3% Deutschland 13.4% <10% 10 20% 20 30% 30 40% 40 50% >50% Keine Daten Portugal 9.8% Österreich 10% Reinert et al. AAC 2005 Spanien 42.3% Italien 33.3%

23 Penicillinresistenz bei Pneumokokken in Europa (n = 1753) Intermediär (MHK mg/l), resistent (MHK 2.0 mg/l) Frankreich 31.7%, 11.7% Schweiz 18.5%, 0% Belgien 11.5%, 0.7% Deutschland 6.7%, 0.3% <10% 10 20% 20 30% 30 40% 40 50% >50% Keine Daten Portugal 24.4%, 0% Österreich 4.4%, 0% Spanien 33.5%, 29.0% Italien 10.8%, 3.3% Reinert et al. AAC 2005

24 Makrolidresistenz bei Kindern - regionale Unterschiede (IPD) Alter vs West/Ost < 1Jr 1-2 Jr 3-4 Jr 5-15 Jr West Ost % Resistenz Siedler et al, Ped Infect Dis J, 2005

25 Resistenzunterschiede Erwachsene, Atemwegserkrankung, regionale Unterschiede N= Region Pen G I Pen G R Clari I Clari R Hamburg 49 N 6,1 0 6,1 8,2 Osnabrück 64 N 10,9 0 6,3 9,4 Bonn 47 C-W 6, ,3 Dillingen 43 C-W 14,0 0 9,3 11,6 Chemnitz 18 E 5, ,1 Berlin 33 E 12, ,2 Augsburg 89 S 3,4 0 1,1 1,1 Stuttgart 83 S 6,0 0 3,6 4,8 Reinert et al, JCM, 2001

26 Makrolidresistenz bei S. pyogenes in Europa < 5% 5-10% >10-15% 15-20% >20% Keine Daten R. R. Reinert: Journal of Antimicrobial Chemotherapy 2004

27 Makrolidresistenz bei S. pyogenes in Deutschland (n = 330) Resistenz in Deutschland - Erythromycin A: 13,7% Genotypen - 40,5% Efflux-Mechanismus mef(a), - 38,1% erm(a), induzierbar - 9,5% erm(b), konstitutiv, Ketolid-Resistenz emm Typisierung - Typ 4 (45,2%), Typ 77 (26,2%), Typ 12 (11,9%) Reinert et al. AAC 2003

28 Makrolidgenotyp vs Makrolidphänotyp (S. pyogenes; n=379) Phänotyp vs Genotyp M-Phänotyp imls cmls mef erm(a) erm(b) Grivea et al, AAC, 2006 (verändert)

29 Genetische Heterogenität von mef(a)- positiven makrolidresistenten emm1 S. pyogenes-stämmen MHK (mg/l) MLST Allele: Stamm Ort ERY TEL emm gki gtr murl muts recp xpt yqil MLST 18 Dillingen, T 1 0, Plön, T 16 0, Neukirchen, W 16 0, V1 331 Weiden, T 8 0, V 4 28-V2 332 Weiden, T 16 0, V 4 28-V2 699 Weiden, T V 4 28-V2 Reinert et al. AAC 2004

30 Prävention Pneumokokkenimpfstoffe 23-valenter Kapselpolysaccharidimpfstoff - Zulassung in Deutschland valenter Pneumokokken-Konjugat-Impfstoff - Zulassung in der Europäischen Union am 2. Feb. 2001

31 Rückgang invasiver Pneumokokken- Infektionen in den USA nach Einführung eines Pneumokokken-Konjugat-Impfstoffes als Regelimmunisierung USA Deutschland Inzidenz p ro Jahr Sepsis Meningitis Whitney et al. NEJM 2003 and NRZS 2003, unpublished data

32 Status des 7-valenten Pneumokokkenimpfstoffs in Europa Empfehlung Portugal 9.8% France 43.7% Belgium 24.3% Germany 13.4% Austria 10% Keine Daten Risikogruppen 30 40% Weitreichende Empfehlung Risikogruppen mit regionalen Unterschieden Spain Reinert, 42.3% IJMM 2005 (updated) Italy 33.3% Reinert et al. ICAAC 2002

33 Penicillin Resistance in S. pneumoniae United States vaccine Intermediate Sentinel ABCs Perecent of isolates Fully Resistant : CDC Sentinel Surveillance Network Year : CDC Active Bacterial Core Surveillance (ABCs) /Emerging Infections Program

34 Korrelation zwischen Makrolid-Verbrauch und Zunahme der Resistenz in Deutschland Resistance [%] Consuption [Units] all Macrolides Clindamycin Year 0 Erythromycin Newer Macrolides Resistance Reinert et al. JAC

35 Erythromycin resistance in pneumococcal lower respiratory tract infection Sanchez C et al. (Lancet 1992; 339:988) Therapy with erythromycin failed for two patients with deteriorating pneumonia Lonks J & Medeiros A. (AAC 1993; 37: ) A young man taking oral erythromycin presented to hospital with bacteremia due to erythromycin-resistant pneumococcus. Fogarty C et al. (CID 2000; 31: ) breakthrough of pneumococcal bacteremia in three patients on azithromycin Kelley MA et al. (CID 2000; 31: ) breakthrough of pneumococcal bacteremia in three patients on azithromycin and one patient on clarithromycin

36 Antibacterial resistance and mortality Case reports suggest an association between bacterial resistance (penicillin, macrolides, fluoroquinolones) in isolates of S. pneumoniae and treatment failure in patients with LRTIs 7 controlled studies have examined mortality in adults with (predominantly) RTIs due to PenS and PenR S. pneumoniae Relative risk of death from CAP (PenI/R vs PenS infections) Pneumococcal bacteraemia Pneumococcal bacteraemia Invasive pneumococcal 7.1 pneumonia 3 Only 3 reported a significant impact of resistance on mortality 1 Pallares et al, 1997; 2 Turrett et al, 1999; 3 Feiken et al, 2000

37 Zusammenfassung Breite Datenbasis bei der Epidemiologie von Streptokokken- Infektionen Zunahme der Makrolidresistenz bei Pneumokokken und S. pyogenes in Europa Stämme mit neuen Makrolid-Resistenzmechanismen in Deutschland (L4, L22, 23S rrna) MLST erlaubt die zeitnahe Analyse der klonalen Ausbreitung (Frühwarnsysteme) Pneumokokken: Serotyp 14, Sequenztyp: 124, 9 S. pyogenes: emm 4, 77, 12, 1 Sequenztyp: 28 Die Infektionsprävention durch Impfung findet in Deutschland zu wenig Beachtung

38 Mitarbeiter der Arbeitsgruppe Leitung der Arbeitsgruppe Ralf Rene Reinert Wissenschaftler Adnan Al-Lahham Mark v. d. Linden Irene Seegmüller MTA Christiane Heeg Nelli Neuberger Studentische Hilfskräfte Murat Cil Doktoranden Stefani Muckel Adrian Ringelstein Christoph Tenholte Ingrid Breuer Sandra Barbosa Reda Derrar Smiliana Simic Angela Wild S. Haupts