Rolle des Immunglobulin E

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2 1.3 Begriff der Atopie 7 samen hereditären Einfluss zurückzuführen sind und bei denen atopische Reagine oft nachweisbar sind (Coca 1943). Rolle des Immunglobulin E Nach der Entdeckung von Immunglobulin E (IgE) als Träger der Überempfindlichkeit vom Soforttyp durch die Arbeitsgruppen Ishizaka (Ishizaka und Ishizaka 1967) und Johansson (Johansson 1967) war für viele die Gleichsetzung von Atopie mit IgE-vermittelter Erkrankung üblich (Juhlin et al. 1969, Ohmann und Johansson 1974). Bald konnte man jedoch feststellen, dass dies zu sehr simplifizierte. Es gibt Individuen, die IgEvermittelte Krankheitsbilder zeigen, ohne dass der familiäre Hintergrund und das Auftreten der klassischen oben genannten Krankheiten dazu gehören, wenn wir z. B. an IgE-vermittelte Penizillinallergie oder Insektengiftanaphylaxie denken (Ring 2005). In den 80er Jahren war es J. Pepys, der darauf hinwies, dass alle Menschen unter bestimmten Bedingungen IgE-Antikörper gegen Proteinallergene entwickeln können, wenn sie mit diesen in besonders starker Exposition in Kontakt kommen, während sich Atopie dadurch auszeichnet, dass sich IgE-Antikörper gegen Umweltallergene bei üblicher Exposition in normalen Konzentrationen bilden (Pepys 1975). Definition von Untergruppen. Der normale Bezug von Atopie zu IgE-Antikörpern wurde durch neue Definitionen von Untergruppen allergischer Krankheitsbilder, z. B. als atopisches Asthma, d. h. mit IgE-Nachweis, gegenüber dem nicht atopischen Asthma, verstärkt. Es war klinische Erfahrung, dass dieselbe Krankheitsausprägung von Asthma bronchiale oder nicht infektiöser Rhinokonjunktivitis bei vielen Patienten auch ohne Nachweis von IgE-vermittelten Reaktionen zu beobachten war. Hierfür waren die Begriffe intrinsisch (= ohne Nachweis von IgE-Antikörpern) gegenüber extrinsisch (= IgE-assoziiert) üblich geworden. Wüthrich hatte diese Begriffe auch in die Pathophysiologie der Neurodermitis als extrinsische versus intrinsische Variante eingebracht (Wüthrich 1983). Definitionen der EAACI und WAO. Die neuen Überlegungen der Subgruppierung in atopisch versus nicht atopisch in Bezug auf den Nachweis von IgE-Antikörpern führten bei der Hautmanifestation der Atopie zu so skurrilen Begriffen wie nicht atopisches atopisches Ekzem oder hätten dazu geführt, wenn diese Nomenklatur übernommen worden wäre. Tatsächlich waren dies jedoch eher polemische Diskussionsbei träge, um einer neuen Atopie-Definition den Weg zu bereiten. Diese erfolgte dann auch in einer Task Force zunächst der Europäischen Akademie für Allergologie und Klinische Immunologie (EAACI) und später der World Allergy Organiza tion (WAO) mit der folgenden Definition: Atopie ist eine persönliche oder familiäre Tendenz, üblicherweise in der Kindheit und Jugend, sich zu sensibilisieren und IgE-Antikörper zu produzieren auf normale Exposition gegenüber Allergenen, üblicherweise Proteinen. In der Folge können diese Personen typische Symptome wie Asthma, Rhinokonjunktivitis oder Ekzem entwickeln. ( Atopy is a personal and/or familial tendency, usually in childhood or adolescence, to become sensitized and produce IgE antibodies in response to ordinary exposure to allergens, usually proteins. As a consequence, these persons can develop typical symptoms of asthma, rhinoconjunctivitis or eczema. ) (Johansson et al. 2004). Nach dieser Definition wären alle Patienten mit Asthma, Rhinokonjunktivitis oder Ekzem ohne nachweisbare IgE-Antikörper nicht länger als atopisch zu betrachten. Folgerichtig hätte die Terminologie dann ein atopisches versus nicht atopisches atopisches Ekzem fordern müssen. Es war deshalb nötig, hierfür d. h. für die Hautmanifestation der Atopie einen neuen Namen zu finden. Er wurde zunächst in der Definition der EAACI als atopic eczema dermatitis syndrome AEDS vorgeschlagen, was aber auf heftige Kritik und wenig Gegenliebe stieß, nicht zuletzt wegen der fehlenden inneren Logik, da ja wieder das Adjektiv atopic in die Krankheitsdefinition eingegangen war und darüber hinaus eine Assoziation mit dem Immundefizienzsyndrom AIDS anklang. Deshalb einigte sich die Task Force der WAO schließlich auf die Neudefinition und Trennung der Begriffe Dermatitis und Ekzem dahingehend, dass der Begriff Ekzem der Krankheit vorbehalten sein sollte, die bislang als atopi-

3 8 1 Allgemeine Einführung und Epidemiologie sches Ekzem bezeichnet wurde, und das Adjektiv atopisch nur dann gegeben werden sollte, wenn der Nachweis von IgE-Antikörpern erfolgte (Johansson et al. 2004) (Tab. 1.1). Es würde demnach ein atopisches versus nicht atopisches Ekzem ähnlich der von Wüthrich vorgeschlagenen extrinsischen und intrinsischen Variante der Neurodermitis geben. Ob diese Definition von praktizierenden Dermatologen angenommen wird, muss die Zukunft zeigen (Bos 2002, Wüthrich 1999a). Pathophysiologische versus klinische Betrachtungsweise Das ganze Problem liegt darin begründet, dass man mit dem Begriff Atopie zur gleichen Zeit versucht, sowohl klinische Krankheitsbilder als auch pathophysiologische Mechanismen zu definieren: Die WAO-Definition (s. oben) geht vom Laborbefund des IgE-Nachweises aus und schließt dann erst die typischen Krankheitsbilder ein. Unsere ursprüngliche Definition beginnt mit der klinischen Symptomatik der Krankheit, mit der ein Patient den Arzt aufsucht, und schließt dann die Messung der IgE-Antikörper mit ein. Atopie ist eine familiär auftretende Tendenz zur Entwicklung bestimmter Krankheiten (Rhinokonjunktivitis, Asthma bronchiale, Ekzem) auf der Abb. 1.5 Atopie als Untergruppe von IgE-vermittelten Allergien. Basis einer Überempfindlichkeit von Haut und Schleimhäuten gegen Umweltstoffe, assoziiert mit erhöhter IgE-Produktion und/oder veränderter unspezifischer Reaktivität (Ring 1991a). Atopie ist also auch eine Untergruppe der IgEvermittelten Erkrankungen (Abb. 1.5). Mit dieser Definition gelingt es auch, Übergangsstadien besser zu beschreiben, die in der Art einer Gauß- Verteilung von atopischen Erkrankungen bzw. IgE-vermittelten Reaktionen beobachtet werden, wenn man die zwei Dimensionen vermehrte IgE- Produktion und veränderte unspezifische Reaktivität gegeneinander aufträgt (Abb. 1.6). Wo die Abb. 1.6 Gauß-Verteilung atopischer Reaktivität.

4 1.4 Epidemiologie des atopischen Ekzems 9 beiden Parameter sich überlappen, steht es außer Zweifel, dass es sich um atopische Erkrankungen handelt. Auf den beiden Seiten der Kurve aber kommen wir zu zunehmend unschärferen Entitäten bis hin zu latenter Atopie (lediglich Nachweis positiver Hauttests oder Antikörper im Serum ohne klinische Symptome). Auf der anderen Seite finden sich die sog. intrinsischen Formen der atopischen Erkrankungen (Ring 1982a, 2005). Eine Lösung des Dilemmas wird sich erst ergeben, wenn es gelingt, die Begriffe intrinsisch oder nicht atopisch nicht nur negativ durch Ausschluss, sondern positiv durch Nachweis von charakteristischen Markern zu definieren. Bis dahin erscheint uns die letztgenannte Atopie-Definition für die klinische Praxis am geeignetsten. Zusammenfassung Der Begriff Atopie wurde 1923 von Coca und Cooke geprägt und hat seither verschiedene Bedeutungen erfahren. Das Problem ist das Fehlen eines eindeutigen Biomarkers. Wenn man Immunglobulin E als Marker verwendet, gibt es klar IgE-assoziierte Erkrankungen, die nicht zur Atopie gehören, wie z. B. Insektengiftanaphylaxie. Auf der anderen Seite gibt es die atopischen Krankheitsbilder Asthma, Rhinokonjunktivitis und Ekzem auch ohne IgE-Erhöhung. Deshalb ist die von der World Allergy Organization (WAO) zuletzt in einem Konsensus gegebene Definition, die ganz auf dem Nachweis von IgE basiert, in der Klinik manchmal wenig hilfreich. Sie schließt die klinisch identischen Krankheitsbilder ohne IgE-Assoziation (= intrinsisch ) aus. Der Autor ist mit vielen anderen der Meinung, dass nicht nur die Neigung zur IgE-Bildung, sondern auch die veränderte unspezifische Reaktivität von Haut und Schleimhäuten ein Grundcharakteristikum der Atopie darstellt. 1.4 Epidemiologie des atopischen Ekzems Es besteht Einigkeit darüber, dass das atopische Ekzem seit den 60er Jahren des 20. Jahrhunderts erheblich an Häufigkeit in der Allgemeinbevölkerung zugenommen hat (Kuehr 1999, Marsh 1981, Ring 1991b, Ring et al. 2001a, Schäfer et al. 2003, Schultz Larsen 1993, Schultz Larsen und Holm 1985, Wahn und Wichmann 2000, Williams 2000). Dabei bestehen große Unterschiede in den erhobenen Zahlen, die sich nur zum Teil durch methodische Differenzen erklären lassen. Einzelne Studien beschreiben schlicht die Häufigkeit der Erkrankung im Patientengut einer Klinik, andere benutzen für populationsbezogene Studien Fragebogenangaben, wieder andere setzen dafür die Diagnose eines Arztes (Facharztes) ein. Andere populationsbezogene Studien wurden mit aktueller dermatologischer Untersuchung und Befunderhebung durchgeführt (Schäfer et al. 1996). Die meisten dieser Untersuchungen beschreiben Erhebungen im Kindesalter, es gibt sehr wenige Zahlen zur Häufigkeit von atopischem Ekzem im Erwachsenenalter (Möhrenschlager in prep.). Klinische Untersuchungen geben üblicherweise eine Punktprävalenz an, während mit Fragebögen eine kumulative Prävalenz über die Lebenszeit erfasst werden kann. Schätzungen zufolge sind ca. 3 % der Erwachsenen und 12 % der Vorschulkinder betroffen, wobei die Angaben für die Allgemeinbevölkerung zwischen 1 % und 25 % variieren (Ring et al. Weißbuch Allergie in Deutschland. 3. überarbeitete Aufl., Springer, Urban & Vogel GmbH, München, 2010). Prävalenz des atopischen Ekzems im Kindesalter Es steht fest, dass das atopische Ekzem die häufigste chronisch-entzündliche Hautkrankheit im Kindesalter ist. Anstieg der Prävalenz. Frühe Untersuchungen aus verschiedenen Ländern in den Jahren geben eine Häufigkeit von 1,1 3,1 % in verschiedenen Populationen an (Ring 1991b, Wüthrich 2001). Studien, die zwischen 1980 und 2005 durchgeführt wurden, zeigen wesentlich höhere Zahlen von bis zu 26 % für fragebogenbasierte und 32 % für Untersuchungen mit dermatologischer Befunderhebung (Ring et al. 2010). Die höchsten Zahlen wurden in der International Study of Allergy and Asthma in Childhood (Asher et al. 2006, ISAAC 1998) zusammengetragen, wo in 90 Zentren Kinder im Alter von 6 bis 7 Jahren und in 151 Zentren Kinder im Alter von 13 bis 14 Jahren in insge-

5 10 1 Allgemeine Einführung und Epidemiologie samt 56 Ländern untersucht wurden (Abb. 1.7 und Abb. 1.8). In dieser Studie ergab sich weltweit eine erhebliche Variation mit sehr niedrigen Zahlen in Albanien und Iran (unter 1 %) und über 20 % im Vereinigten Königreich (UK). Insgesamt scheint die Häufigkeit des atopischen Ekzems in Australien und Nordeuropa deutlich höher zu sein als in Asien und Osteuropa. Zahlen aus Deutschland finden sich in der KiGGS-Studie (Schlaud et al. 2007) (Abb. 1.9). Anders als Heuschnupfen und Asthma (von Mutius et al. 1994, 1998) wies das atopische Ekzem in Ostdeutschland eine höhere Prävalenz als im Westen auf (Tab. 1.3). Nur wenige Studien haben die Prävalenzen über längere Zeitperioden unter Beibehaltung derselben Methodologie verfolgt; die meisten davon zeigten deutliche Anstiege der Prävalenzraten (Abb. 1.10) (Schäfer et al. 1996). Die meisten dieser Studien wurden in Europa durchgeführt. Ursachen. Die Ursachen für die Zunahme der Häufigkeit dieser Erkrankung sind immer noch weitgehend unklar. Es gibt jedoch Hypothesen, die allgemein die Allergiezunahme erklären könnten (Tab. 1.4). Neben der genetischen Disposition, die sich immunologisch und organspezifisch auswirkt, sind es vor allen Dingen Umweltfaktoren, die die Allergieentwicklung verstärkend oder abschwächend beeinflussen können (Behrendt et al. 1999, Abb. 1.7 ISAAC-Studie: Prävalenz der allergischen Rhinitis weltweit bei 13- bis 14-Jährigen (Quelle: ISAAC 1997).

6 1.4 Epidemiologie des atopischen Ekzems 11 Abb. 1.8 Symptomprävalenz allergischer Erkrankungen einschließlich atopisches Ekzem in der ISAAC- Studie bei 14-Jährigen (Quelle: ISAAC 1998). Tabelle 1.3 Prävalenz von atopischem Ekzem in Ost- und Westdeutschland (n = 1404 Kinder) (Quelle: Schäfer und Ring 2000). Orte Westdeutschland Prävalenz (%) Orte Ostdeutschland Prävalenz (%) Essen 3,4 Osterburg 7,1 Duisburg N 4,1 Gardelegen 8,4 Borken 4,9 Halle 11,2 Duisburg S 6,2 Salzwedel 11,7 Magdeburg 13,8 Tabelle 1.4 Hypothesen, die den Anstieg atopischer Erkrankungen erklären könnten. Gesteigerte Aufmerksamkeit und verbesserte Diagnostik Psychosoziale Einflüsse Allergenexposition Fehlende Stimulation des Immunsystems ( Urwald - oder Hygiene -Hypothese) Iatrogen (Medikation) Umweltverschmutzung Klimawandel