Diagnosik und Therapie der Autoimmunthyreoiditis

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1 Diagnosik und Therapie der Autoimmunthyreoiditis 50. Bayerischer Internistenkongress 2011 Roland Gärtner Medizinische Klinik Innenstadt Universität München

2 35% Schilddrüsenknoten 16 % AIT mit Euthyreose 1,4% erhöhtes TSH 0,6% supprimiertes TSH

3 Autoimmunthyreoiditis Autoantikörper gegen SD-spezifische Antigene haben: 8% aller Frauen vor der Menopause 16 % nach der Menopause 2% der Männer 5 % Postpartum Thyreoiditis

4 Definition Hashimoto-Thyreoiditis Vergrößerte Schilddrüse Lymphozytäre Infiltration Hypothyreose Hashimoto Thyreoiditis Cave: erhöhte TPOAk mit Euthyreose: = Autoimmunthyreoiditis mit Euthyreose (AIT) Erhöhte TPOAk/TgAk mit subklinischer Funktionsstörung = autoimmune thyroid disease (AITD) Cave: nicht SD krank sondern Immunssystem! Assoziation mit anderen organspezifische Autoimmunerkrankungen (Vitiligo, Autoimmun-Gastritis, Typ I Diabetes, M. Addison, rheumatische Erkr. auch Allergien)

5 Organ-Manifestationen APS II Dittmar M & Kahaly GJ JCEM 2003

6 AITD Inzidenz mean values Hypothyreose (Hashimoto ) 80/ Männer/Jahr 350/ Frauen/Jahr Hyperthyreose (Graves ) 8/ Männer/Jahr 80/ Frauen/Jahr Depending on age, ethnic, country McGrogan A et al Clin Endocrinol 69 (2008)

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8 Prävalenz AIT bei PCOS Janssen O et al EJE 150; 2004 Prävalenz (%) Kontrollen PCOS N = TPO/Tg AK + Echoarmut kleine SD T4-Substitution

9 Spezifität der Antikörper TgAk wahrscheinlich unspezifisch TPOAk spezifisch sind assoziiert mit der Aktivität der AIT richten sich gegen spezifische Epitope, können Komplement aktivieren Induzieren die Antigen-Präsentation autoaggressiver T- Zellen aktivieren Killer-Zellen TRAk Stimulieren oder blockieren den TSH-R Oder: nur Bindung, keine Funktion Wheetman 2009, McLachlan 2007, Rodien 1996, Guo 2000)

10 Reihe1 Reihe TPOAK Assay Vergleich

11 Genetische Faktoren HLA-DR, DQ, CTLA-4, T-Zell Defekt Umweltfaktoren Sexualhormone, Jodid, Stress Selenmangel, Virusinfektion Autoimmunität Humorale und zelluläre Immunreaktion Stimulierend Blockierend Destruierend TSH-Rezeptor TSH-Rezeptor AK verm. Zytotox. stimulierende AK blockierende AK Zytotox. T-Lympho. Zytokine IFN-γ, IL-1, TNF-α TNF-ß M. Basedow Hashimoto Hyperthyreose Hypothyreose

12 Neuer oberer Normalbereich für das Subklinische Hyperthyreose basale TSH TSH Norm 0,4-4,0 µu/ml 0,5-2,5 95% Subklinische Hypothyreose Bei Normalwerten für freies Thyroxin (ft4) und Trijodthyronin (ft3), +/- Symptome!! Inzidenz von TPOAk erhöht

13 Morphologische Abklärung bei V.a. Schilddrüsenerkrankung Schilddrüsensonographie < 7,5 MHZ Lagerung: Kopf leicht nach hinten gelagert Wichtig standardisierte Einstellung des Gerätes Muskulatur nahezu schwarz, echoarm Bei Verwendung von CFDS: Muskulatur keine Perfusion, normale Schilddrüse nur gering perfundiert

14 Dynamische Entwicklung einer AIT Echoarmut SD-Sono TPOAk TSH Spencer C. et al 2004

15 Homogen echoarme, kleine Schilddrüse (Vol 6 ml) Diagn.: AIT mit noch Euthyreose (TSH 3,5 µu/ml)

16 Ab welchem TSH Substitution mit L-Thyroxin? Erhöhtes TSH heute nicht mehr bei Jodmangel, meist nur bei AIT oder Zust. nach Strumaresektion Wenn TSH > 10 µu/ml (mehrfach kontrolliert) klare Indikation TSH zwischen 5 und 10 µu/ml (mehrfach kontrolliert) nur bei Symptomen Bei normalem TSH und erhöhten TPOAk keine Indikation, keine Evidenz für die Verhinderung einer Manifestation der AIT. Jährliche Kontrollen

17 Huber G, Staub JJ, Meier C, Mitrache C, Guglielmetti M, Huber P, Braverman Prospective study of the spontaneous course of subclinical hypothyroidism: prognostic value of thyrotropin, thyroid reserve, and thyroid antibodies. J Clin Endocrinol Metab (7):3221-6

18 Frühzeitige L-Thyroxin-Therapie Keine gesicherte Evidenz auf den TPOAk Verlauf Keinen Einfluß auf die Entwicklung einer manifesten Hypothyreose Nur in zwei unkontrollierten Studien mit kleiner Fallzahl Einfluß auf Immunzellen

19 Prävalenz der Frühaborte bei AIT Prummel & Wiesinga EJE 150, 2004

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21 Besonderheiten in SS und Kinderwunsch TSH-Screening bei Kinderwunsch empfohlen: Vor der SS und in der Woche Bei nicht erfülltem Kinderwunsch oder Frühabort zusätzlich TPOAk/TgAk, wenn erhöht L-Thyroxin Substitution Etwa 4 Monate nach Entbindung (Postpartum-Thyreoiditis) Bei AIT und/oder TSH > 2 mu/l : L-Thyroxin + Jodid ab der 12. SSW Fakultativ: zusätzlich 200 µg Selen

22 Die Glutathionperoxidasen (GPx) - schützen die Zelle vor oxidativem Stress und - tragen mit zur Regulation der Schilddrüsenhormonsynthese bei Selenmangel Selenium and endocrine systems Beckett GJ, Arthur JR J Endocrinol Mar;184(3):455-65

23 Empfohlener Selenspiegel im Serum Robert-Koch-Institut 2006

24 Selenaufnahme in Deutschland 0,67 (0.3-1,1) µg Se/kg/KG µg Se/Tag 47 µg pro Tag bei Männer 38 µg pro Tag bei Frauen suboptimal Junge Menschen ca 8-10 µg weniger (VERA-Studie 1995)

25 Köhrle J. Thyroid 2005

26 Prävalenz der Autoimmunthyreoiditis bei kombiniertem Jodund Selenmangel p<0,02 Alle Probanden euthyreot MK = Mischköstler VGT = Vegetarier Vg = Veganer 83/50 68/33 56/13 Selen/Jod (µg/l Plasma/Urin)

27 Zusammenfassung der bisherigen Studienergebnisse (nur kontrollierte Studien) SELEN TPO-KONZ. NACH 3 MONATEN (%) TPO-KONZ. NACH 6 MONATEN (%) SIGNIFIKAN Z REFERENZ Na-Selenit 200 µg/d - 37,4-43,4 p = 0,013 Gärtner 2002 Selenmethionin 200 µg/d ,5 P < 0,01 Duntas 2003 Selenmethionin 100 µg/d -3,6 n.d. n.s. Tuker 2006 Selenmethionin 200 µg/d -26,2-49,9 p < 0,01 Tuker 2006 Selenmethionin 200 µg/d P<0,0001 Mazopakis 2007

28 SF12 Quality of life unter Selensubstititon bei AIT 30 number of patients Verum Placebo 0 better equal worse (Chi-square-Test p < ) Gärtner et al 2002

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30 Selenium Supplementation in the Treatment of Hashimoto's Thyroiditis: A Systematic Review and a Meta-analysis Toulis AK et al. Thyroid 2010, 20: Signifikante Reduktion der TPO Ak Konzentrationen: p < 0,001 Einfluss auf L-Thyroxingabe bzw, TSH Verlauf ungenügend dokumentiert Signifikanten auf Verbesserung von QL (3 Studien): p< 0,016

31 Patientengruppen Placebo (n=42) L-Thyroxin (n=42): 0,5 µg wenn TSH < 1 mu/l 0,75 µg wenn TSH 1-2 mu/l 1,0 µg wenn TSH > 2 mu/l Selenometh.(n=43) 200 µg Kombination (n=42) 200 µg + L-Thyroxin Therapiedauer: 6 Monate LPS-stimulierte Zytokinfreisetzung nach 3 und 6 Monaten

32 Monozyten

33 Lymphozyten

34 Correlation between TPOAb and LPS stimulated monocyte derived cytokines and CRP in patients treated with selenomethionine

35 Prospektive, doppelblinde, multizentische, randomisierte klinische Studie mit 3 Studienarmen: Plazebo: 2x/day Selenium (Selenit): 100 μg 2x/Tag = Tagesdosis 200 μg Pentoxifyllin: 600 mg 2x/Tag = Tagesdosis 1200 mg Intervention 6 Monate, follow-up 6 Monate Einschlusskriterien: milde EO, nicht älter als 18 Monate, keine Vortherapie

36 Baseline characteristics Parameter Placebo Selenium Pentoxifylline P (n=49) (n=50) (n=46) Aktuelle Schilddrüsentherapie 31/9/9 34/9/7 34/10/ (ATD/L-T4/none) Dauer der EO (Monate) 5.9± ± ± TSH (mu/l) 1.2± ±16 1.5± TRAb +ve (%) Raucher (%) CAS 3.2± ± ± Proptosis (mm) 19.8 ± ± ± Diplopia absent Soft tissue involvement (%) absent mild moderate marked 0 2 2

37 Overall GO response (vs baseline) Improved No change Worsened 6 months 12 months 70 P= P=0.03 Percent of patients Placebo Selenium Pentoxifylline 0 Placebo Selenium Pentoxifylline Response: Lidspalte/Proptosis 2mm, Motilität 8, Entzündung wenigstens 1 Parameter an einem Auge besser, andere unverändert

38 Overall GO-QoL response(vs baseline) Improved No change Worsened 6 months 12 months 80 P= P= Percent of patients Placebo Selenium Pentoxifylline 0 Placebo Selenium Pentoxifylline Besserung = Zunahme in 6 oder mehr Punkten in einer oder beider GO-QoL scales Verschechterung = Abnahme in 6 oder mehr Punkten in einer der 2 GO-QoL scales

39 Schlussfolgerung Eine Selensubstition (200 µg/d) - verhindert eine oxidative Schädigung der Thyreozyten - vermindert die intrathyreoidale Entzündungsreaktion - eine längere Substitution (> 6 Monate) scheint notwendig zu sein, um die Entzündungsreaktion weiter zu dämpfen

40 Selen versus L-Thyroxin bei AIT Für eine frühzeitige L-Thyroxin Substitution gibt es keine Evidenz für eine Verzögerung des Verlaufes (Evidenz Grad IV) Für Selen spricht die signifikante Reduktion der entzündlichen Aktivität und Verhinderung insbesondere postpartaler Funktionsstörungen (Evidenz Grad IIa), hierfür gibt es keine Evidenz für L-Thyroxin Selen hat möglicherweise auch protektive Wirkung auf Begleiterkrankungen (Allergien) und Verbesserung der QaL, hierfür gibt es ebenfalls keine Studien zu L-Thyroxin

41 Indikation für Selen bei AIT Patienten mit hohen TPOAk und Euthyreose Frauen mit TPOAk und Euthyreose in der Schwangerschaft und 9 Monate danach Patienten mit subklinischer Hypothyreose infolge einer AIT Bei manifester Hypothyreose in Kombination mit Thyroxin, wenn Schilddrüsenvolumen noch ausreichend groß Bei endokriner Orbitopathie Patienten mit M. Basedow?

42 Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit Fragen? Anmerkungen?