Update Multiples Myelom. Professor Donald Bunjes Abteilung Innere Medizin III Universität Ulm

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1 CURANDO Update Multiples Myelom UNIVERSITÄT ULM SCIENDO DOCENDO Professor Donald Bunjes Abteilung Innere Medizin III Universität Ulm

2 Definition (Monoklonale) Plasmazellen 10% und / oder histologischer Nachweis eines Plasmozytoms Monoklonales Protein (Serum/Urin)

3 Monoklonale Gammopathien Klassifikation MM Indolentes MM Solitäres PC MGUS Plasmazellen 10% 10% < 10% < 10% M-Protein vorhande n vorhanden (> MGUS) IgG < 30 g/l IgA < 20 g/l LK < 1 g/d IgG < 30 g/l IgA < 20 g/l LK < 1 g/d [C] Organschaden [R] [A] kein 1 Tumor kein [B] The International Myeloma Working Group, Br J Haematol 2003

4 Epidemiologie des Multiples Myelom I - 1% aller Krebserkrankungen - 10% aller hämatologischen Systemerkrankungen - Neuerkrankungen pro Jahr: 3-4/ Medianes Erkrankungsalter Jahre - 40% der Patienten unter 60 Jahre - 2% unter 40 Jahre

5 Epidemiologie des Multiples Myelom II - Männer : Frauen 1,2 1,5 :1 - Schwarze : Weiße 2 : 1 - Hohes Risiko bei AIDS Patienten - Bei 50 60% Vorgeschichte eines MGUS - Ätiologie: Ionisierende Strahlen, Pestizide. In der Mehrzahl der Fälle unbekannt

6 Pathogenese I Postkeimzentrums B - Zelle Transformierendes Ereignis Genetische Instabilität Verändertes Mikroenviro nment MGUS IgH Translokation Hypodiploid/ 13q- Medulläres Myelom Extramedulläres Myelom Plasmazelleukämie MGUS Hyperdiploid Multiple Trisomien Genetische Instabilität Genetische Instabilität Verändertes Mikroenviro nment Verändertes Mikroenviro nment

7 Pathogenese II Plasmazellen Stromazellen Osteoklasten Osteoblasten

8 Pathogenese III Die Interaktionen zwischen Myelomzellen und dem Knochenmarkstroma haben wichtige Konsequenzen Sichern das Überleben der Myelomzellen Kontrollieren die Proliferation der Myelomzellen Induzieren Resistenz gegenüber Zytostatika Induzieren osteolytische Knochenläsionen Induzieren Gefäßneubildung Beeinflussen Proliferation und Differenzierung hämopoetischer Stammzellen

9 Pathogenese der Knochenläsionen Gesteigerte Freisetzung von RANKL und Reduktion von Osteoprotegerin durch Interaktion von Myelomzellen mit dem Knochenmarkstroma : Gesteigerte Aktivierung und Vermehrung von Osteoklasten Vermehrte Freisetzung von DKK1 durch Interaktion von Myelomzellen mit dem Knochenmarkstroma : Verminderte Osteoblastenaktivität Osteolytische Knochenläsionen

10 Leitsymptome des multiplen Myeloms Knochenschmerzen Müdigkeit und Abgeschlagenheit Gehäufte Infektionen Symptome der Myelonkompression Symptome der Niereninsuffizienz Symptome der Hyperkalziämie Hyperviskositätssyndrom

11 Erforderliche Diagnostik Knochenmarkzytologie / Knochenmarkhistologie Zytogenetik (FISH) Skelettstatus (Röntgen/MRT/PET - CT) Immunglobuline quantitativ, Immunfixation, freie Leichtketten ECC, quantitative Eiweißausscheidung, freie Leichtketten im Urin β2 Mikroglobulin, CRP

12 Monoklonales Protein

13 Knochenmarkaspirat Diagnose PC-Anteil (%) Morphologie Genetik FACS Profiling

14 Pathologische Frakturen Rippenfraktur Wirbelkörper-Sinterung / Fraktur

15 PET-CT Röntgen unauffällig 20-30% MRT oder PET positiv Stadium I (Röntgen) 10-20% multifokale ossäre Läsionen

16 Monoklonale Gammopathie Immunfixations-Elektrophorese positiv MGUS Maligne Gammopathie lokalisiert generalisiert Plasmozytom Multiples Myelom symptomatisch asymptomatisch Watch & Wait Lokale Radiatio Chemotherapie Watch & Wait

17 Therapieelemente beim multiplen Myelom Das multiple Myelom erfordert in der Regel ein multimodales, interdisziplinäres Therapiekonzept. Zytoreduktive Chemotherapie Standardchemotherapie Hochdosischemotherapie Modulation der Myelom Stroma Interaktion Strahlentherapie Supportive Therapie Bisphosphonate Erythropoetin Schmerztherapie Operative Behandlung der Knochenläsionen Nierenersatztherapie

18 Therapeutisches Arsenal Historie Hochdosis-Melphalan VAD Allogene SCT Autologe SCT Melphalan Melphalan/Prednison Thalidomid Arsentrioxid Urethan Fast-track approval Revlimid EU-Zulassung Velcade

19 Ergebnisse der Standardchemotherapie Regime Melphalan Prednisolon Vincristin Carmustin Melpalan Cyclophosphamid Prednisolon HD Dexamethason Vincritin Adriamycin Dexamethason Ansprechrate Primärtherapie Ansprechrate Rezidivtherapie 50 55% - 60% 15% 45% 25 35% 55 65% 25 50%

20 Prognose Standardtherapie Unbehandelt medianes Überleben 6 9 Monate Medianes Überleben nach Standardtherapie 2,5 3 Jahre 5 Jahresüberleben 15% 10 Jahresüberleben 5%

21 Ergebnisse neue Subtanzen Regime Ansprechrate Ansprechrate Primärtherapie Rezidivtherapie Thalidomid 35% 25 45% Thalidomid/ Dexamethason 65 70% 50% Melphalan/Prednison/ Thalidomid Cyclophosphamid/Thalid omid/dexamethason 80% % Bortezomib % Bortezomib/Doxorubicin /Dexamethson 95% CR 24% - Revlimid - 25%

22 Therapeutisches Arsenal Zukunft Farnesyltransferase-Inhibitoren Antisense-Strategien Histondeacetylase-Inhibitoren ? 2004 VEGF-Inhibitoren MUC1-Inhibitoren vlimid IL-6-Antikörper ssung Velcade Rapamycin-Analoga

23 Melphalan Dosis (mg/qm KOF) Effekt Konventionelle Chemotherapie bis 100 ab 100 Grad / Dauer Myelosuppression, Wachstumsfaktoren notwendig Stammzelltransplantation notwendig, sonst TRM > 5% 200 Standarddosierung für Pat. 60 J Dosislimit (Mucositis)

24 Standard vs. Hochdosis Studie Therapie N mage mfu %CR mefs mos IFM 90 NEJM VMCP/BVAP (18) vs 100 vs 58 vs VMCP/BVAP (4-6) Attal Cy 1996 MEL 140/TBI 8 Gy p<.001 p=.01 p= vs 18 vs 44 vs MRC VII Child NEJM 2003 ABCM (4-12) vs CVAMP (3) Cy MEL vs vs vs vs vs 54 p<.001 p<.001 p=.04

25 Single vs. Tandem Studie Therapie N mage mfu %CR* mefs mos IFM 94 NEJM VAD (3-4) G-CSF 199 vs 52 vs Attal MEL140 MEL Gy 2003 MEL140 n.s. p<.03 p=.01 8 Gy vs * ncr 25 vs 10% vs 7yrs 48 vs 21% vs 7yrs

26 Benefit für alle Patienten? Remissionsqualität Prognose 100% 5 J.-Überleben 80% 60% 40% 20% 72% 39% 0% 0% CR PR <PR Attal et al., NEJM 1996

27 Prognostische Faktoren Plasmazell Labelling Index (PLI) Zytogenetik (13q-;17p-;t (4;14);t (14;16) ß2 Mikroglobulin LDH CRP Albumin RANKL /Osteoprotegerin Plasmoblastische Morphologie

28 Benefit für alle Patienten? -13/13q- Prognose % CR % CCR % EFS 5J. % EFS 7J. Niedrigrisiko keine CA 13 Hochrisiko -13/13q Desikan et al. 2000, Tricot et al. 2002

29 Hochdosis-Therapie Alter der Kollektive 29% 1% 3% 4% 9% 15% 18% 21% Attal et al. (NEJM 1996) Child et al. (NEJM 2003) Palumbo et al. (Blood 2004) Alter

30 MEL 100 (50-70 Jahre) MEL MEL DAV DAV Cy 4 g/qm G-CSF 10 µg 100 mg/qm 100 mg/qm Tag Apherese Randomisation vs. 6 Zyklen MP Palumbo et al., Blood 2004

31 MEL 100 (50-70 Jahre) 100% 80% CR CR 60% 40% PR PR 20% NR NR 0% < 65 J > 65 J MEL100 Palumbo et al., Blood 2004

32 MEL 100 (50-70 Jahre) 1 Gesamtüberleben 0,9 0,8 0,7 MEL100 0,6 0,5 0,4 0,3 MP 0,2 p<0.005 n=194 0, Monate Palumbo et al., Blood 2004

33 Heilung durch Hochdosistherapie? Regime 9 Jahre OS 9 Jahre EFS Standard-Chemotherapie <5% <1% MEL 140 Cunningham 1994 MEL 140/TBI Cunningham % 3% 20% 9% Regime 7 Jahre OS 7 Jahre EFS MEL MEL 140/TBI Attal 2003 Little Rock % 20% 35% (low risk)

34 Argumente für die allogene SZT Es gibt einen potenten Graft versus Myeloma Effekt ( 60% RR, 30% CR) nach Spenderlymphozytengabe Nur nach allogener SZT erreicht ein signifikanter Anteil der Patienten eine molekulare Remission (30 50%) Nur die Überlebenskurven nach allogener SZT weisen ein Plateau auf ( 30 40% )

35 Probleme der allogenen SZT Höheres Durchschnittsalter der Patienten mit erhöhter Organtoxizität Höheres GvHD Risiko wegen Alter Schwerer Immundefekt schon vor SZT (Krankheit, Therapie) Folge dieser Faktoren : Hohe TRM, %, % Mäßige CR Rate 50 60% Hohe Rezidivrate 50%

36 Konzept der DSGMM Risikostratifizierung nach Zytogenetik ( 13q -) Doppeltransplantation Auto / Mini Allo Spender : HLA id. Fam. und FS Konditionierung Allo Fludara 90mg / m 2, Melphalan 140mg / m 2, ATG 30mg / m 2 GvHD Prophylaxe : CyA / Mtx od. MMF Präemptiver Einsatz von SpenderlymphozytenEinsatz von SLT

37 Ergebnisse Auto / Mini - Allo Studie Zahl Auto Miniallo CR NRM CCR Maloney 54 Mel 200mg /m2 Kröger 47 Mel 200mg /m2 TBI 2Gy Flu Flu Mel ATG 52% 15% 55% 55% 15% 54%

38 Danksagung Dr.Peter Liebisch Dr.Christiane Wendl Dr. Stephanie von Harsdorf Prof. Dr. H. Döhner DSGMM ( Prof.Einsele, PD. Dr. Straka)

39 Therapeutisches Arsenal Historie Hochdosis-Melphalan VAD Allogene SCT Autologe SCT Melphalan Melphalan/Prednison Thalidomid Arsentrioxid Urethan Fast-track approval Revlimid EU-Zulassung Velcade

40 Multiples Myelom Therapieindikation Stadium I Stadium II Stadium III Keine Therapie Therapie bei Progress Therapie Asymptomatisches MM Keine Therapie Symptomatisches MM Therapie Knochenläsionen Niereninsuffizienz Hyperkalziämie Anämie

41 Typischer Krankheitsverlauf a T1 T2 T3 T4 R1 R2 R3 t

42 Therapieoptimierung Option 1 a T t

43 Therapieoptimierung Option 1 a T Allogene Stammzell-Transplantation signifikante therapieassoziierte Mortalität 80% der Patienten > 60 Jahre eingeschränkte Spenderverfügbarkeit t

44 Therapieoptimierung Option 2 a T1 T2 R1 t

45 Therapieoptimierung Option 2 a T1 T2 Hochdosis-Chemotherapie & Autologe Stammzelltransplantation R1 Effektive Rezidivtherapie t

46 ???? Effektivität im Vergleich zur konventionellen Chemotherapie... allogenen Transplantation... Therapie mit novel drugs? Anzahl der Transplantationen? Altersgrenze? Effektivität bei aggressiver Erkrankung? Kuratives Potential? Kosteneffektivität

47 Standard vs. Hochdosis Studie Therapie N mage mfu %CR mefs mos IFM 90 NEJM VMCP/BVAP (18) vs 100 vs 58 vs VMCP/BVAP (4-6) Attal Cy 1996 MEL 140/TBI 8 Gy p<.001 p=.01 p= vs 18 vs 44 vs

48 Standard vs. Hochdosis Progressionsfreies Überleben p< Hochdosistherapie 25 0 Standardtherapie 20 Monate Child et al., NEJM 2003

49 Standard vs. Hochdosis 100 Gesamtüberleben Standardtherapie p=0.04 Hochdosistherapie 0 20 Monate Child et al., NEJM

50 Benefit für alle Patienten? Deletion 13q14 (FISH) Prognose p<.0001 Facon et al., Blood 2001

51 DSMM V (bis 60 Jahre) Hochrisiko: 13q- Induktion Mobilisierung MEL 200 Standardrisiko: keine 13q- HLA-id. Spender? MEL 200 ja nein Randomisierung Mini-Allo MEL 200 E 1 E 2

52 MEL 100 (50-70 Jahre) MEL 100 MP L < 0.5/nl (Median) 4 Tage 0 Tage EK-Transfusionen 30% 3% TK-Transfusionen 43% 3% Palumbo et al., Blood 2004

53 MEL 100 (50-70 Jahre) MEL 100 MP p Mucositis 16% 1%.0005 Fieber >38 C 35% 1% Infektionen 5% 1%.09 Frühtodesfälle 4% 1%.11 Palumbo et al., Blood 2004

54 DSMM II (60-70 Jahre) R Induktion DEX + C DEX + C DEX + C DEX + C DEX IEV 75% IEV 75% MEL 140 MEL 140 MEL 140 MEL 140

55 Velcade (Bortezomib) SUMMIT Multizentrische Phase II-Studie n=202, 2 Vorbehandlungen CR / PR / MR = 35% Stable disease = 24% Ansprechen unabhängig von: Chromosom 13-Status ß2-Mikroglobulin-Spiegel CR PR MR SD mttp = 12.7 Monate mos = 17.2 Monate Richardson et al., NEJM 2003 & Update EHA

56 Monoklonale Gammopathien

57 Plasmazellneoplasien WHO-Klassifikation Plasma cell myeloma/multiple myeloma Non-secretory myeloma Indolent myeloma ( asymptomatic, smouldering ) Plasma cell leukemia Plasmacytoma Solitary plasmacytoma of bone Extramedullary plasmacytoma Immunoglobulin deposition diseases Osteosclerotic myeloma (POEMS-Syndrome) Heavy chain diseases

58 Monoklonale Gammopathie Immunfixations-Elektrophorese positiv MGUS Maligne Gammopathie Watch & Wait

59 MGUS Transformation Kyle et al. NEJM 2002

60 Maligne Transformation 10 Jahres-Risiko 40% 35% 34% 30% 25% 20% 20% 24% 15% 10% 5% 6% 7% 11% 0% 5 g/l 10 g/l 15 g/l 20 g/l 25 g/l 30 g/l Kyle et al. NEJM 2002

61 Monoklonale Gammopathie Immunfixations-Elektrophorese positiv MGUS Maligne Gammopathie Watch & Wait

62 Monoklonale Gammopathie Immunfixations-Elektrophorese positiv MGUS Maligne Gammopathie lokalisiert generalisiert Plasmozytom Multiples Myelom Watch & Wait

63 Monoklonale Gammopathie Immunfixations-Elektrophorese positiv MGUS Maligne Gammopathie lokalisiert generalisiert Plasmozytom Multiples Myelom Watch & Wait Lokale Radiatio

64 Monoklonale Gammopathie Immunfixations-Elektrophorese positiv MGUS Maligne Gammopathie lokalisiert generalisiert Plasmozytom Multiples Myelom? Watch & Wait Lokale Radiatio?

65 Monoklonale Gammopathie Immunfixations-Elektrophorese positiv MGUS Maligne Gammopathie lokalisiert generalisiert Plasmozytom Multiples Myelom symptomatisch Watch & Wait Lokale Radiatio Chemotherapie

66 Multiples Myelom (symptomatisch) 1. (Monoklonale) Plasmazellen 10% und / oder histologischer Nachweis eines Plasmozytoms 2. Monoklonales Protein (Serum/Urin) 3. Myelominduzierte [C] Hyperkalziämie oder [R] Niereninsuffizienz (Krea > 173 mmol/l) oder [A] Anämie (Hb < 10 g/dl od. 2 g/dl < Norm) oder [B] Osteolyse(n) oder Osteoporose Singuläre Osteolyse: PC (KM) 30% gefordert Osteoporose: Kompressionsfraktur gefordert

67 Stadieneinteilung (Salmon & Durie 1975) Stadium I alle Kriterien Stadium III mind. ein Kriterium Hämoglobin >10 g/dl <8.5 g/dl Serum-Ca ++ normal >3 mg/dl Osteolysen maximal eine fortgeschritten IgG <50 g/l >70 g/l IgA <30 g/l >50 g/l Leichtketten (Urin) <4 g/24h >12 g/24h A = normale Nierenfunktion (Krea <2.0 mg/dl) B = Nierenfunktionsstörung (Krea >2.0 mg/dl) Stadium II: weder Stadium I, noch Stadium III

68 Goldstandard Röntgen Skelettstatus ( Pariser Schema ) - Achsenskelett - Extremitätenskelett Cave: Osteoporose

69 Skelettbefall - Wirbelsäule 69% - Rippen 59% - Schädel 40% - Becken 40% - Femur/Humerus 20% - Klavikula/Skapula 14%

70 Knochenmarkaspirat Diagnose PC-Anteil (%) Morphologie

71 Knochenmarkstanze

72 Knochenmarkstanze Proteindiagnostik Immunhistochemie ( high-throughput )

73 MGUS 1. (Monoklonale) Plasmazellen < 10% 2. Wenig monoklonales Protein im Serum/Urin IgG < 30 g/l, IgA < 20 g/l κ-/λ-leichtketten (Urin) < 1 g/d 3. Kein Organschaden: [C] Keine Hyperkalziämie [R] Keine Nierenfunktionsstörung [A] Keine Anämie [B] Keine Osteolysen/Osteoporose CT und MRT normal, sofern durchgeführt

74 Indolentes Multiples Myelom smouldering myeloma, asymptomatisches Myelom, IA 1. Monoklonale Plasmazellen / histologischer Nachweis Plasmozytoms 2. Monoklonales Protein (Serum/Urin) 3. Erfüllt nicht Kriterien für: MGUS Symptomatisches Multiples Myelom Solitäres Plasmozytom

75 Paraprotein -Quantifizierung

76 Freie Leichtketten im Serum FREELITE - Indikation: Verlaufsbeurteilung Leichtketten-Myelom Asekretorisches Myelom - Kürzere Halbwertszeit Therapieansprechen - Höhere Sensitivität Minimale Resterkrankung

77 Freie Leichtketten im Serum FREELITE Sensitivität Eiweisselektrophorese Sensitivität Immunfixation

78 Freie Leichtketten im Serum FREELITE

79 Klassifikation Neue Aspekte Sensitivere Bildgebung MRT, PET, PET-CT... Zytogenetik & Molekularzytogenetik Ploidiestatus, Deletion 13q, Deletion 17p, Translokation t(4;14)... Genexpressionsanalysen Osteolytisches vs. Nicht-Osteolytisches MM...

80 PET-CT

81 PET-CT

82 Interphase-Zytogenetik (FISH) λ κ

83 Deletion 13q14 (FISH) Hochdosistherapie p<.0001 Facon et al., Blood 2001

84 Chromosom 13 (Bänderung) % CR % CCR % EFS 5J. % EFS 7J. Niedrigrisiko keine CA Hochrisiko -13/13q Desikan et al. 2000, Tricot et al. 2002

85 DSMM V Induktion Hochrisiko: 13q- Mobilisierung MEL 200 Standardrisiko: keine 13q- HLA-identer Spender? MEL 200 ja nein Randomisierung Mini-Allo MEL 200 E 1 E 2

86 FISH Prognose Event-free survival Overall survival 13q14 loss p= q34 gain p=.002 9q34 gain p= q14 loss p= q25 gain p=.10 11q25 gain p=.08 17p13 loss p=.12 Age p=.42 1q21 gain p=.25 ß2-MG p=.50 LDH p=.26 17p13 loss p=.72 ß2-MG p=.32 1q21 gain p=.80 Age p=.73 LDH p=.81 Albumin p=.83 Albumin p=.84

87 Trisomie 9q & Deletion 13q Event-free survival Overall survival q and 13q- (20%) no +9q, no 13q- (20%) +9q or 13q- (60%) q and 13q- no +9q, no 13q- +9q or 13q Time since 1st ASCT (months) Time since 1st ASCT (months)

88 Therapeutisches Arsenal Historie Hochdosis-Melphalan VAD Allogene SCT Autologe SCT Melphalan Melphalan/Prednison Thalidomid Arsentrioxid Urethan Fast-track approval Revlimid EU-Zulassung Velcade

89 Therapeutisches Arsenal Zukunft? Farnesyltransferase-Inhibitoren Antisense-Strategien Histondeacetylase-Inhibitoren ? VEGF-Inhibitoren 2004 MUC1-Inhibitoren vlimid IL-6-Antikörper ssung Velcade Rapamycin-Analoga

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91 Pathogenese Plasma zelle MGUS MGUS MGUS MGUS Immortalisierung Primäre 14q32-Translokation

92 Pathogenese MGUS 50-60% Multiplem Myelom 55-70% Übersicht bei Kuehl & Bergsagel, 2002

93 Pathogenese Plasma zelle MGUS MGUS MGUS MGUS MM medullär MM extramedullär PCL Immortalisierung Primäre 14q32-Translokation Genetische Instabilität Chromosomale Imbalancen Sekundäre Translokationen Genmutationen

94 Zusammenfassung Hochdosis-Chemotherapie & autologe SCT beim MM: Verlängerung des Gesamtüberlebens im Vergleich zur konventionellen Chemotherapie um ca. 1 Jahr Akzeptable Verträglichkeit und geringe Mortalität auch bei Patienten im Alter > 60 Jahre Dosisreduktion auf 140 mg/qm Melphalan bei Niereninsuffizienz oder Alter > 60 Jahre MM = häufigste Indikation für Hochdosis-Chemotherapie & autologe SCT bei überzeugendster Datenlage (Stadtmauer EA, Editorial NEJM 12/2003)

95 Zusammenfassung? Effektivität im Vergleich zur konventionellen Chemotherapie überlegen... allogenen Transplantation laufende Studien... Therapie mit novel drugs offen? Anzahl der Transplantationen zwei? Altersgrenze 70 J. (biologisch)? Effektivität bei aggressiver Erkrankung beschränkt? Kuratives Potential wahrscheinlich? Kosteneffektivität ja

96

97 Prävalenz & Alter Prävalenz (pro ) Alter (Jahre)

98 Diagnostik Normaler Knochen Osteolysen Osteoporose

99 Skelettbefall Verteilung Wirbelsäule 69% Rippen 59% Schädel 40% Becken 40% Femur/Humerus 20% Klavikula/Skapula 14%

100 Osteolysen

101 Diagnostik

102 Diagnostik Normaler Knochen Osteolysen Osteoporose