Antibiotikatherapie Nicht ohne ABS

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1 Antibiotikatherapie Nicht ohne ABS Speyerer Hygienetag 24.November 2010 M. Holfelder Labor Limbach, Abt. Mikrobiologie 1

2 Risiken der Antibiotikatherapie Antibiotikum Erreger Organsystem (Dosis, Gewebespiegel, Therapiedauer) Resistenzentwicklung MRSA, VRE, ESBL, MBL, Panresistenz Selektion bestimmter Erreger Clostridium difficile Zunahme der Morbidität und Mortalität bei Infektionen mit multiresistenten Erregern Kostenaspekte, Vergütung von Infektionen im DRG-System und im EBM Antibiotic Stewardship Definition: Strategien zum rationalen Einsatz von Antiinfektiva und zur nosokomialen Infektionsprävention Aktuelle Situation: nosokomiale Infektionen / Jahr in Deutschland * 2008 **: primäre Septikämien (device-assoziiert) Ziel: Katheter-assoziierte Harnwegsinfekte postoperative Wundinfekte MRSA-Last: Fälle (Kolonisation und Infektion) ca nosokomiale Infektionen sind vermeidbar * * Gastmeier et al: DMW, Mai 2010 ** RKI Bulletin, KISS-Daten, September

3 MRSA in Europa Invasive Staphylococcus aureus Isolate 2008 EARSS (European Antimicrobial Resistance Surveillance System) Inzidenz der MRSA- Infektion in den USA 2005: 31.8 / Einwohner Mortalität durch MRSA in den USA: Todesfälle in US-Krankenhäusern Resistenzentwicklung S. aureus Krankenhäuser: Daten: Labor Limbach Anteil MRSA bezogen auf S. aureus 35 Oxacillin (%R) , , ,6 26,8 26, II 1996 I 1997 I 1997 I 1998 II 1998 I 1999 II 1999 I 2000 II 2000 I 2001 II 2001 I 2002 II 2002 I 2003 II 2003 I 2004 II 2004 I 2005 II 2005 I 2006 II 2006 I 2007 II 2007 I 2008 II 2008 I 2009 II 2009 (3099) (3360) (3360) (3586) (3883) (3832) (3813) (3431) (3826) (4479) (4431) (4115) (4115) (3626) (3832) (4077) (4673) (5205) (5086) (4951) (4771) (4608) (5304) (4944) (4864) (4752) (5163) n (S. aureus) MRSA 3

4 Escherichia coli und Klebsiella pneumoniae: Resistenz gegenüber 3.Gen.-Cephalosporinen (EARSS: European antimicrobial resistance surveillance system) Paul Ehrlich Gesellschaft (PEG) 2007: E. coli. ESBL pos: 10,3 % Paul Ehrlich Gesellschaft (PEG) 2007: K. pneumoniae ESBL pos: 11,4 % Resistenzstatistik : alle Materialien Krankenhäuser (K) / Arztpraxen (N) / Dialysen (D) E. coli: ESBL positiv (%) KH N D

5 Multiresistente Erreger in der Presse Emergence of a new antibiotic resistance mechanism in India, Pakistan, and the UK: a molecular, biological, and epidemiological study Kumarasamy KK et al: the Lancet, August 11, 2010 New Delhi metallo-ß-lactamase 1 (NDM-1) RKI: Auch in Deutschland!, in Labor Limbach NDM1-Stamm in Dezember 2009 nachgewiesen Europäischer Vergleich Antibiotikaanwendungsdichte im KH (DDD/100; Daten von 2004 und früher) Schweden (n = 80) 59 Dänemark (n = 66) 64 Niederlande (n = 86) 58 Deutschland (n = 184) 50 Europa (n = 139) 50 USA (n = 79) 79 5

6 Top 15 verordneten Substanzen im Krankenhaus und ihr jeweiliger Anteil [%] am Gesamtverbrauch laut Germap Parenterale Antibiotika (30,4%) Orale Antibiotika (55,7%) Cefuroxim 5.9 Cefuroximaxetil 7,9 Ceftriaxon 5,5 Cotrimoxazol 7,9 Cefazolin 2,5 Ciprofloxacin 6,0 Ampicillin/Sulb. 2,4 Amoxicillin 4,5 Piperacillin 1,7 Levofloxacin 4,4 Vancomycin 1,4 Amoxicillin/Clav. 4,0 Clindamycin 1,4 Cefaclor 2,0 Imipenem 1,4 Clarithromycin 2,0 Ciprofloxacin 1,4 Moxifloxacin 1,7 Piperacillin/Tazo. 1,1 Penicillin V 1,6 Levofloxacin 1,0 Staphylococcus aureus 6

7 camrsa (community acquired MRSA) 1) besitzt oft Determinanten luks-lukf für Panton-Valentin-Leukocidin (PVL) 2-Komponenten-Toxin, das Porenbildung in der Makrophagenmembran verursacht mit der Folge einer Zytokinausschüttung und Leukopenie. Folge: Furunkel, Abszesse, nekrotisierende Pneumonie u.a.m. 2) besitzt SCCmec Element vom Typ IV 3) Verbreitung als Kontaktinfektion (sexuelle Kontakte, Sport, Sauna, enges Zusammenleben [Soldaten, Matrosen]) 4) Oft intermediär empfindlich oder resistent gegenüber Fusidinsäure ist meist sensibler als nosokomialer MRSA gegenüber Nicht-Betalaktamantibiotika MRSA-Abszess 7

8 camrsa Infektion Therapie Therapie: Chirurgische Sanierung von Furunkeln und Abszessen des Haut-Weichteilgewebes. Gabe von Anitbiotikakombinationen Rifampicin + Co-trimoxazol für 5 Tage; bei Wiederholungsbefall 10 Tage Allgemeine Hygieneempfehlungen bei camrsa-besiedlung ca-mrsa Träger und deren Familienmitglieder grundsätzlich sanieren! Alle Körperpflegeutensilien vor Sanierung austauschen (Cremes, Deo, Zahnbürste, etc.). Kämme desinfizieren; Seife aus Spender verwenden. Tägl. Zahnbürste desinfizieren Brillen und Schmuck mit Händedesinfektionsmittel desinfizieren 8

9 Clostridium difficile Pathogenese der CDAD Aufnahme von C.difficile Auskeimung der Sporen (nach Sunenshine et al, 2006) Vermehrung von C.difficile, Toxinbildung und Toxinwirkungen im Colon Risikofaktoren für CDAD* Hohes Risiko: Mittleres Risiko: Clindamycin, II und III Generation Chephalosporin, Fluorchinolone, Ampicillin und Amoxicillin Trimethoprim, Tetrazyclin, Imipenem, Meropenem Niedriges Risiko: Aminoglykoside, Makrolide (bes. Clarithromycin u. Azithromycin) Mezlocillin, Piperacillin, Vancomycin Weitere Risikofaktoren: Intensivtherapie, Alter >65J, schwere Grunderkrankung, bes. gastrointestinal, PPI, H2 Rezeptor Antagonisten, zurückliegender Krankenhausaufenthalt * v. Eichel Streiber, J Lab Med 32: ,

10 Aktuelle Epidemiologie Clostridium difficile in Deutschland* Erster Fall einer C. difficile Infektion Ribotyp 027 in Deutschland im April u wurden 817 Fälle einer schwer verlaufenden CDAD an das RKI übermittelt, davon 441 tödliche Verläufe, (insgesamt 7471, davon Sachsen:6350): Ribotyp 027: 114 (14%) Ribotyp 001: und schwerer Verlauf: 30, davon tödlich:14 Ribotyp 027: Saarland 38, Hessen 29, RP 17 Tod: 441 (54%) Kosten der CDAD 1 : Kosten / Pat. Tag: 1110,-, Verlust / Pat: 5996,- *RKI Bulletin, 15.März Vonberg et al, J Hosp Infect,2008 Therapie 1. u. 2. Th. 1 : Metronidazol oral: 4x 250 mg oder iv. 3x 500 mg für 10 Tag Rezidiv 1 : Vancomycin oral 4x mg + Saccharomyces (10-25%) boulardii; bei sehr schweren Fällen: Metronidazol iv. + Vancomycin via Sonde Empf. Referenzzentrum Mainz 2 : Stufentherapie bei Rezidiv 1. Woche: 4 x 125 mg Vancomycin 2. Woche: 3 x 125 mg Vancomycin 3. Woche: 2 x 125 mg Vancomycin 4. Woche: 1 x 125 mg Vancomycin zusätzlich ab 1. Woche Perenterol Daneben noch weitere Therapieformen (Vancomycin gepulst, mg jeden 2 3 Tag für 3 Wochen 3 ) 1 Schneider et al, Deutsches Ärzteblatt, Juni Eichel-Streiber v, C; J Lab Med Halsey, Am J Health-Syst Pharm,

11 Untersuchung auf Clostridium difficile Stufendiagnostik Labor Limbach Stuhlprobe 1. GDH-Test (2 x tägl.) Negativ 70% Endbefund Positiv 30% Teilbefund, wenn GDH-am Nachmittag 2.Toxin A/B-Test (2 x tägl.) Diskrepantes Ergebnis GDH-Test positiv C. difficile Toxin A/B-Nachweis negativ Endbefund Positiv Kulturelle Anlage Kultur positiv Toxin A/B von Kultur negativ. Kultur positiv Toxin A/B von Kultur positiv. Studie zur Clostridium difficile Diagnostik Ziel Stellenwert der PCR zum Toxinnachweis bei diskrepanten GDH und Toxin A+B- ELISA Ergebnissen. PCR als Ersatz der Kultur von C. difficile Einschluss von klinischen Daten Methode Untersuchung von stationären Pat. mit Diarrhoe und V.a. CDI aus 5 Kliniken Geplant ist die Untersuchung von ca 200 Patientenproben, pro Pat. nur 1 Probe 1. GDH-ELISA Toxin A+B-ELISA Kultur auf Cycloserin-Cefoxitin-Fructose-Agar PCR-Assay zum Toxinnachweis Typisierung der C. diff-isolate Resistenztestung der C. diff-isolate 2. Fragebogen zu Grunderkrankung, Antibiose, Diarrhoedauer, Eingriffen, Koloskopieergebniss 11

12 Studie zur Clostridium difficile Diagnostik Vorläufige Ergebnisse GeneOhm PCR ausgewertet n = 129 Stuhlproben; n GDH- Test Toxin-EIA-Stuhl Tox-Kultur GeneOhm- Stuhl GeneOhm Kultur 28 Pos Pos Pos Pos Pos 81 Neg Neg Kw Neg Kw 1 Pos Neg Cdiff / Tox0 Neg Cdiff / Tox0 9 Pos Neg Kw Neg Kw 5 Pos Neg Pos Pos Pos 3 Pos Neg Kw Pos Kw 1 Neg Pos Kw Neg Kw 1 Pos Neg Pos Neg Pos Aktuelle Therapieempfehlungen und Epidemiologie für die Antibiotikatherapie von Harnwegsinfektionen Epidemiologie: 20% aller Frauen erleiden im Laufe ihres Lebens eine HWI Indikationen: Harnwegsinfektion und Pyelonephritis Basis Aktuelle Empfehlungen der Fachgesellschaften (AWMF, PEG) Aktuelle Literatur 12

13 Therapie der akuten unkomplizierten Cystitis bei prämenopausalen, nicht schwangeren Frauen - Trimethoprim/Sulfametoxazol 2x 160/800mg / 3d - Trimethoprim 2 x 200 mg/5d - Ciprofloxacin 2x 250mg/3d od. 1x 500mg/3d - Norfloxacin 2x 400mg/3d - Nitrofurantoin 2x 100 mg / 5-d - Fosfomycintrometamol 1x 3000mg/1d - Cefpodoxim 2x 100mg/3d Supportivtherapie: Harnwegsanalgetika Phenazopyridin (nicht in D erhältlich) Flüssigkeitstherapie in seiner Wirksamkeit nicht belegt Kontrolle nur bei Schwangeren und vor Instrumentalisierung AWMF-Empfehlung 1. Wahl; S3 Leitlinie Harnwegsinfektionen; März 2010 AWMF-Empfehlung 1. Wahl, wenn E. coli Resistenz <20% AWMF-Empfehlung 2. Wahl Therapie der akuten unkomplizierten Pyelonephritis bei gesunden, prämenopausalen Frauen bei E.coli Resistenz <10% für Chinolone: Ciprofloxacin (1. Wahl AWMF) 2x mg / 7-10d Levofloxacin (1. Wahl AWMF) 1x (250)-500mg/7-10d oder 1 x 750 mg / 5d 2. Wahl: Cefpodoximproxetil 2x 200mg/10d Ceftibuten 1 x 400 mg/10d Bei bekannter Erregerempfindlichkeit: Cotrimoxazol(nicht zur empirischen Therapie) 2 x 160/800mg/14d Amoxicillin/Clavulansäure 3 x 500/1250mg/14d 13

14 Prophylaxe der rezidivierenden HWI der Frau - Trinkmenge - Ernährung (Fruchtsäfte; Cranberrysaft 300ml/d [ ml]; Moos-,Preisel-, Blaubeeren) Proanthozyanidin u. Fruktuose senken die Bindungsfähigkeit von E. coli mit Typ-1-Fimbrien an die Urothelzelle - Intravaginale Probiotika, Laktobazillen - postkoitale Miktion, häufige Miktion - Probiotika/Prebiotika (kein sicherer Effekt) - lokale Hormonsubstitution (Estriol), postmenopausal wirksam - Impfung: nach oraler oder i.m. Gabe von Bakterienfragmenten stieg der IgA-Gehalt im Harn nach 2-6 monatiger Behandlung (z. T. aber widersprüchliche Ergebnisse) - Reinigung des Afters von vorn nach hinten - Meiden von desinfizierenden Substanzen Pneumonie - Epidemiologie Pat mit CAP* werden pro Jahr stationär behandelt Gesamthäufigkeit der CAP: Pat / Jahr Letalität der CAP: ambulant < 1%, stationär 13 14% % der hospitalisierten Patienten entwickeln eine NAP % aller intensivpflichtigen Patienten erleiden eine NAP Letalität der NAP % (häufigste tödlich verlaufende Krankenhausinfektion) *CAP = Community-acquired Pneumonia (ambulant erworbene Pneumonie) + NAP = Nosokomiale Pneumonie 14

15 Häufiges ist häufig... Erreger CAP* CAP HAP* ATS++ S. pneumoniae 40-60% 9-20% 3% Hämophilus influenzae 4-15% 7% Staph. aureus 2-10% 20% Häufigkeit der CAP-Erreger laut CAPNETZ: Enterobacteriazeae < 5% 60% Pseudomonas spp. < 1% 20% and. 40 Nonfermenter 50% S. pneumoniae < 1% 10% Chlamydia 5 10% pneumoniae H. influenzae, 4-15% M. pneumoniae, 17%? Chlam. trachomatis Enterobacteriaceae,? RS-Viren,? Mycoplasma pneumoniae Adenoviren, 2-18% Influenza 13-37%? Legionella < 5% spp. Legionella 1-5% spp., S. aureus, 0,7-13% C. pneumoniae Ausbrüche Moraxella 20 25% catarrhalis Erreger ungeklärt < 5% < 5% Viren (Influenza, Adeno, 5-20% 36% 10% RS, Rarainfluenza, Entero, Echo-Viren) Mycobacterium tuberculosis < 1% < 1% *Tabelle aus MiQ 7, DGHM, Urban u. Fischer ++American Thoracic Society; Guidlines.. Management of Adults with Community-acquired Pneumonia, 2001 Therapieempfehlung ambulant erworbene Pneumonie (AWMF ) Therapie oral, Therapieende 48-72h nach Besserung, frühestens nach 5d Pat. ohne Risikofaktoren Kalkulierte Therapieempfehlung Amoxicillin 3 x 1 g, 5 7 d Azithromycin 1 x 500 mg, 3d Clarithromycin 2 x 500 mg, 5 7 d Roxithromycin 1 x 300 mg, 5 7 d Doxycyclin 1 x 200 mg 5 7 d Pat. Amoxicillin/Clavulansre 2 x 875/125 mg, 5 7d mit Risikofaktoren Sultamicillin 2 x 0,75 g, 5 7 d Antibiotikath. in letzten 3 Monaten, evtl. + Makrolid Pflegeheim, chron. Erkrankung Levofloxacin 1 x 500 mg, 5 7d (Herzinsuff., Leberzirrhose, Moxifloxacin 1 x 400 mg, 5 7d terminale Niereninsuffizienz, Schlaganfall mit Defektsyndrom) 15

16 Therapieempfehlung Hospitalisierte Pat. mit schwerer ambulant erworbener Pneumonie (AWMF , PEG Update 2010) Therapie intravenös, Therapiedauer 8 10d, bzw. 5d nach Entfieberung Kalkulierte Therapieempfehlung ohne Hinweis auf P. aeruginosa oder Piperacillin/Tazobactam 3 x 4,5g, 8 10d Ceftriaxon 1 x 2g, 8-10 d Cefotaxim 3 x 2g, 8 10d Ertapenem 1 x 1g, 8 10d mit Makrolid Levofloxacin 2 x 500mg, 8-10d Moxifloxacin 1 x 400mg, 8-10d bei sept. Schock, Beatmung: Kombination mit Beta-Lactam Antibiotische Therapie Antibiotic Stewardship Cycling vrs. Mixing Martinez, 2006:..a strategy of monthly rotation of anti-pseudomonas ß-Lactams and Ciprofloxacin may perform better than a strategy of mixing in the acquisition of P. aeruginosa resistant to selected ß-lactams. No differences in the rate of acquisition of potentially resistant Gram-negative bacilli.were observed.,dass Cycling-Strategien zur Minimierung von Resistenzentwicklungen eher weniger geeignet sind als eine Antibiotika-Diversivität, also der gleichzeitige Einsatz Fishman, unterschiedlicher 2006:..systematic antimikrobieller review of studies..examining Therapien im Sinne the eines antibiotic heterogenen Verordnungsprinzips cycling.concluded auf that der the evidence gleichen is Station too weak to support the advocacy of this intervention as a means of reducing antibiotic resistance rates. Empfehlungen zur kalkulierten parenteralen Initialtherapie bakterieller Erkrankungen Bei Merz, Erwachsenen 2006:.antibiotic Update cycling 2010was not associated with significant changes in the receipt of appropriate empirical antimicrobial therapy for the treatment of ICU infections PEG, 10;2010 Sandiumenge, 2006: Antibiotic prescription patterns balancing the use of different antimicrobials should be promoted to reduce the selection pressure that aids the development of resistance. 16

17 Intens. Mikrobiologischer Befund und Therapie-Ergebnis 2 Welten.. Präanalytik Testung nicht relevanter Erreger synergistische Wirkung von Kombinationen trotz Resistenz einzelner Antibiotika Antagonismus von Antibiotikakombination zu geringe Konzentration am Ort des Geschehens Fehler bei der Applikation Resistenzentwicklung unter Therapie, Erregerwechsel Mangelnde compliance Immundefekte, schwere Grunderkrankung Spontanheilung Zusammenfassung Zunahme der Nebenwirkungen der Antibiotikatherapie (Multiresistente Erreger, Selektion best. Erreger) antibiotic-stewardship hilft die Nebenwirkungen zu reduzieren Echte Neuentwicklungen auf dem Feld der Antibiotika lassen auf sich warten Einsatz neuer Technologien in der Mikrobiologie helfen frühzeitig eine spezifische Therapie zu initiieren m/z 17

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