Aus dem Zentrum für Innere Medizin Klinik I für Innere Medizin Direktor: Universitätsprofessor Dr. med. M. Hallek

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1 Aus dem Zentrum für Innere Medizin Klinik I für Innere Medizin Direktor: Universitätsprofessor Dr. med. M. Hallek Untersuchungen zu Prävalenz und prognostischem Einfluss von Komorbidität bei Patienten mit fortgeschrittener therapiebedürftiger chronischer lymphatischer Leukämie Inaugural Dissertation zur Erlangung der Doktorwürde der Hohen Medizinischen Fakultät der Universität zu Köln vorgelegt von Paula Cramer aus Köln promoviert am 16. März 2011

2 Dekan: Universitätsprofessor Dr. med. J. Klosterkötter 1. Berichterstatter: Universitätsprofessor Dr. med. M. Hallek 2. Berichterstatter: Universitätsprofessor Dr. med. S. Herzig Erklärung: Ich erkläre hiermit, dass ich die vorliegende Dissertationsschrift ohne unzulässige Hilfe Dritter und ohne Benutzung anderer als der angegebenen Hilfsmittel angefertigt habe; die aus fremden Quellen direkt oder indirekt übernommenen Gedanken sind als solche kenntlich gemacht. Bei der Auswahl und Auswertung des Materials wurde ich von Frau Dipl.-Math. Raymonde Busch, Frau Dr. med. Barbara Eichhorst und Herrn Dr. med. Valentin Goede unterstützt. Bei der Herstellung des Manuskripts habe ich keine Unterstützungsleistungen in Anspruch genommen. Weitere Personen waren an der geistigen Herstellung der vorliegenden Arbeit nicht beteiligt. Insbesondere habe ich nicht die Hilfe einer Promotionsberaterin/eines Promotionsberaters in Anspruch genommen. Dritte haben von mir weder unmittelbar noch mittelbar geldwerte Leistungen für Arbeiten erhalten, die im Zusammenhang mit dem Inhalt der vorgelegten Dissertationsschrift stehen. Die Dissertationsschrift wurde von mir bisher weder im Inland noch im Ausland in gleicher oder ähnlicher Form einer anderen Prüfungsbehörde vorgelegt. Köln, den 2. Juli 2010

3 Die dieser Arbeit zugrunde liegenden Daten wurden in den verschiedenen Kliniken und Arztpraxen, die an der CLL4- und CLL5-Studie der Deutschen CLL Studiengruppe teilnahmen, erhoben. Die Dateneingabe erfolgte größtenteils am Institut für Medizinische Statistik der Technischen Universität in München, wurde aber von mir und weiteren Doktoranden der Klinik I für Innere Medizin unterstützt. Für die Auswertungen der vorliegenden Arbeit habe ich die Angaben zu den Begleiterkrankungen der Patienten aufbereitet und einem Schweregrad nach Charlson-Score zugeordnet, sowie Body-Mass-Index und Kreatinin-Clearance nach Cockcroft-Gault-Formel berechnet. Desweiteren habe ich bei den behandelnden Ärzten den aktuellen Überlebenstatus der Patienten erfragt und die Angaben zu Therapieabbruch und Todesursachen aufgearbeitet. Bei diesen Tätigkeiten haben mich Frau Dr. med. Barbara Eichhorst und Herr Dr. med. Valentin Goede supervidiert. Nach Rücksprache mit Herrn Dr. med. Valentin Goede habe ich sämtliche dieser Arbeit zugrunde liegenden Auswertungen durchgeführt, einzig die Multivariate Analyse zum Gesamtüberleben wurde von Frau Dipl.-Math. Raymonde Busch erstellt. Die Grafiken wurden von meinem Vater, Herrn Hellmut Cramer, nach meinen Wünschen umgesetzt.

4 Danksagung: Herrn Universitätsprofessor Dr. med. Michael Hallek danke ich für die Überlassung des Themas. Frau Dr. med. Barbara Eichhorst und Herrn Dr. med. Valentin Goede danke ich für die Unterstützung bei der Datenaufbereitung, Auswertung und Interpretation der Ergebnisse, sowie für die Möglichkeit, die Ergebnisse auf zwei Kongressen vorstellen zu dürfen. Frau Dipl.-Math. Raymonde Busch von der Technischen Universität in München danke ich für die Multivariate Analyse. Die sorgfältige Korrektur und wertvollen Verbesserungsvorschläge verdanke ich Herrn Dr. med. Valentin Goede, sowie meiner Freundin Nadine Lang und meiner Mutter. Meinem Vater danke ich für die Erstellung der Abbildungen, meinem Freund Tobias Fritzsch für die Unterstützung und das entgegengebrachte Verständnis.

5 Inhaltsverzeichnis 1. Einleitung Chronische lymphatische Leukämie Epidemiologie, Pathogenese und klinische Symptome Diagnosestellung, Stadieneinteilung und Prognosefaktoren Therapie Maligne Erkrankungen, Alter und Komorbidität Maligne Erkrankungen und Alter Alter und Komorbidität Komorbidität und maligne Erkrankungen Fragestellung Patienten und Methoden CLL4- und CLL5-Studie CLL4-Studie CLL5-Studie Nachträgliche Ausschlüsse von Patienten Komorbidität Angaben zur Komorbidität Klassifikation von Komorbidität Statistik Ergebnisse Patientenkollektiv Prävalenz, Anzahl und Schweregrad der Komorbidität Prävalenz von Komorbidität Anzahl und Schweregrad der Komorbiditäten Krankheitsstadium, Therapiearm und Komorbidität Einfluss von Komorbidität auf Therapieverlauf und wirkung Toxizität Dosisreduktion Therapiedauer und Therapieabbruch Gründe der vorzeitigen Therapieabbrüche Ansprechen Progressionsfreies Überleben Einfluss von Komorbidität auf Überleben und Tod Gesamtüberleben Todesursachen 58

6 4. Diskussion Patienten und Methoden Datenerhebung Patientenkollektiv Prävalenz, Anzahl und Schweregrad der Komorbidität Prävalenz von Komorbidität Anzahl und Schweregrad der Komorbiditäten Einfluss von Komorbidität auf den Therapieverlauf Toxizität Dosisreduktion und Therapieabbruch Einfluss von Komorbidität auf die Wirksamkeit der Therapie Ansprechen und progressionsfreies Überleben Gesamtüberleben Todesursachen Schlussfolgerungen und Ausblick Zusammenfassung Literaturverzeichnis Vorabveröffentlichung von Ergebnissen Curriculum vitae 106

7 1.: Einleitung 1.1: Chronische lymphatische Leukämie 1.1.1: Epidemiologie, Pathogenese und klinische Symptome Die chronische lymphatische Leukämie (CLL) ist ein leukämisch verlaufendes, niedrig malignes Non-Hodgkin-Lymphom und betrifft v.a. das höhere Lebensalter. Das mediane Alter bei Diagnosestellung wird mit 67 bis 72 Jahren angegeben, und es sind etwas häufiger Männer als Frauen (1,7:1) betroffen [134, 139, 201]. Der Anteil jüngerer Patienten mit CLL im frühen Stadium nimmt aufgrund häufigerer Blutbildkontrollen in der Routinediagnostik zu [130]. Mit einer altersadaptierten Inzidenz von 4,1/ Einwohnern in den USA handelt es sich um die häufigste Leukämieform der westlichen Länder; so wurden für das Jahr 2009 in den Vereinigten Staaten über Neuerkrankungen und etwa Todesfälle durch CLL erwartet [104, 143]. Da die CLL ebenso wie viele weitere Krebserkrankungen eine altersabhängige Inzidenzrate [139] aufweist, ist aufgrund des demografischen Wandels für die kommenden Jahrzehnte von einer weiteren Zunahme der Prävalenz und Mortalität auszugehen. Die Pathogenese der chronischen lymphatischen Leukämie ist derzeit nicht geklärt; es wurde zunächst vermutet, dass die CLL von naϊven B-Zellen ohne somatische Mutation der IGHV-Gene (Gene der schweren oder leichten Immunglobuline) oder von B-Zellen mit somatischen Mutationen nach Antigenkontakt ausgehen kann, also zwei unterschiedliche Erkrankungen mit mutiertem oder unmutiertem IGHV-Status darstellt (M-CLL und U-CLL). Allerdings entsprechen die Oberflächenmerkmale und das Genexpressionsmuster aller CLL- Zellen unabhängig vom IGHV-Mutationsstatus dem aktivierter B-Zellen nach Antigenkontakt bzw. Gedächtnis-B-Zellen [151]. Auch die Vorstellung von CLL als eine Erkrankung, bei der es durch einen Defekt im programmierten Zelltod zu einer Akkumulation maligner Zellen kommt, wurde abgelöst durch die Hypothese, dass es vielmehr durch äußere Stimuli bei normalen bis erhöhten Zellteilungsraten zu einem verlängerten Überleben der Zellen und zu einer klonalen Expansion kommt [26]. Dabei scheinen die Stimulation durch Antigene, z.b. im Rahmen einer Epstein-Barr-Virus-Infektion [16], das Mikromilieu aus Stromazellen und - 1 -

8 bestimmten T-Zellen, sowie der B-Zell-Rezeptor eine besondere Rolle zu spielen [151]. Neben Umweltfaktoren scheint aber auch eine genetische Prädisposition zu bestehen [123]. Leitsymptome der CLL sind Lymphknotenschwellungen, eine Vergrößerung von Leber und Milz, sowie eine Leukozytose und bei Beteiligung des Knochenmarks auch eine Anämie und/ oder Thrombozytopenie. Daneben können sogenannte B-Symptome, wie Nachtschweiß, Fieber und Gewichtsverlust und darüber hinaus auch unspezifische Symptome wie Müdigkeit und Leistungsminderung auftreten. Da die CLL-Zellen selbst immuninkompetent sind, sich die Erkrankung in allen Organen des sekundären Immunsystems abspielt und mit einer Vielzahl von Funktionen des humoralen und zellulären Immunsystems wechselwirkt, kommt es im Krankheitsverlauf zu einer zunehmenden Immundefizienz mit verminderten Immunglobulin-Spiegeln und Infektneigung [84]. Diese manifestieren sich v.a. in Form von bakteriellen Infektionen des Respirations-, Urogenitaltraktes und der Haut, sowie als virale Reaktivierungen (Varizella zoster-virus, Herpes simplex-virus und Zytomegalie-Virus), seltener auch als opportunistische Infektionen und sind für die Haupttodesursachen Pneumonie und Sepsis verantwortlich. Bei etwa einem Viertel der CLL-Patienten kommt es im Krankheitsverlauf (oft auch im Zusammenhang mit Purinanaloga-haltigen Therapien) zu einer autoimmunhämolytischen Anämie (AIHA), Autoimmunthrombopenie (AITP) oder der pure red cell aplasia [43, 129]. Diese Autoimmunphänomene und eine erhöhte Inzidenz von Autoimmunerkrankungen [86] sind durch die Fähigkeit der CLL-Zellen als antigenpräsentierende Zellen zu agieren und weitere Veränderungen im Immunsystem, wie eine verminderte Funktionsfähigkeit regulatorischer T- Zellen zu erklären [85]. Bei etwa 10% der Patienten kommt es im Verlauf der Erkrankung zu einer Transformation in ein hochmalignes Non-Hodgkin-Lymphom (Richter-Syndrom) [167, 190], auch das Risiko für das Auftreten von Zweitneoplasien ist aufgrund des krankheitsbedingten Immundefektes erhöht und wird durch die applizierten Therapien noch vergrößert [90, 191]

9 1.1.2: Diagnosestellung, Stadieneinteilung und Prognosefaktoren Die Diagnosestellung der CLL erfolgt anhand des peripheren Bluts mittels Blutausstrichen und durchflusszytometrischer Immunphänotypisierung, wobei die folgenden 3 Kriterien erfüllt sein müssen [82]: B-Lymphozyten >5000/µl im peripheren Blut, Vorherrschen kleiner, morphologisch reifer Lymphozyten mit schmalem Zytoplasmasaum, dichtem Kern ohne Nucleoli und teilweise verklumptem Chromatin im Blutausstrich, daneben sind auch Gumprecht sche Kernschatten und sogenannte smudge cells (Zelltrümmer) charakteristisch für die CLL, durchflusszytometrischer Nachweis der Koexpression des T-Zell-Antigens CD5 und der B-Zell-Oberfächenantigene CD19, CD20 und CD23, im Vergleich zu normalen B-Zellen niedrigere Expression von Oberflächen-Immunglobulinen, CD20, CD79b, sowie kappa- oder lambda-leichtkettenrestriktion. Zum Zeitpunkt der Rekrutierung der in dieser Arbeit untersuchten Patienten wurden die NCI- WG Kriterien verwendet [25]. Die Stadieneinteilung der CLL erfolgt anhand der Anzahl und Lokalisation tastbar vergrößerter Lymphknoten, Hepato- und/oder Splenomegalie, sowie des Hämoglobin- und Thrombozytenwerts als Indikator für eine Beeinträchtigung des Knochenmarks. Das Staging erfolgt in Europa nach Binet [8] und in Nordamerika nach Rai [152, 154], wobei mit beiden Systemen eine grobe Abschätzung der Prognose gelingt: Patienten mit Binet-Stadium A/Rai-Stadium 0 (low-risk) haben eine mittlere Überlebenszeit von über 10 Jahren, Patienten im Binet-Stadium B/Rai Stadium I & II (intermediate risk) von 5 bis 7 Jahren und im Binet-Stadium C/Rai- Stadium III & IV (high risk) von 2 bis 3,5 Jahren. Eine Sonderform der CLL im Binet-Stadium A ist die smoldering CLL, die durch einen Hämoglobin-Wert >13g/dl, Lymphozyten <30.000/µl, eine Lymphozyten-Verdoppelungszeit >12 Monate und ein noduläres Infiltrationsmuster im Knochenmark gekennzeichnet ist und kaum zu einer Einschränkung der Lebenserwartung im Vergleich zur Normalbevölkerung führt [137]. Wichtige Differentialdiagnosen der CLL sind das small lymphocytic lymphoma (SLL, mit einem aleukämischen Verlauf und Lymphozytenwerten <5.000/µl), die B-Zell-Prolymphozyten- Leukämie (CD5 negativ) und das Mantelzelllymphom (meist CD23 negativ; Nachweis einer Translokation t(11;14)) [44, 215]. Die monoklonale B-Zell-Lymphozytose (MBL) stellt eine - 3 -

10 Vorstufe der CLL mit Nachweis von monoklonalen B-Lymphozyten (<5.000/µl) ohne andere Anzeichen einer lymphoproliferativen Erkrankung dar, bei der in ca. 1% pro Jahr ein Übergang in eine behandlungsbedürftige CLL stattfindet [155]. Neben dem Krankheitsstadium nach Binet oder Rai sind zahlreiche weitere Faktoren bekannt, die eine Einschätzung des Krankheitsverlaufs und Überlebens erlauben und z.t. auch in frühen Krankheitsstadien einen ungünstigen Verlauf vorhersagen können. Die wichtigsten dieser Prognosefaktoren werden im Folgenden aufgeführt: initialer Lymphozytenwert >50.000/µl [137], Lymphozyten-Verdoppelungszeit (LDT) <12 Monate [136] Knochenmarksinfiltrationsmuster (diffus vs. nodulär) und Infiltrationsgrad [168] Serummarker: - erhöhte Thymidinkinase (stk) [105] - erhöhtes β2-mikroglobulin (β2m) [174, 179] - erhöhtes lösliches CD23 (scd23) [158] zytogenetische Marker: - Nachweis der Deletion 11q, Deletion 17p oder komplexer, kombinierter Aberrationen mittels FISH (interphase fluorescence in situ hybridization) [46] - Nachweis einer TP53-Mutation unabhängig von einer Deletion 17p [212] - Fehlen von somatischen Hypermutationen der variablen Immunglobulinregionen (unmutierter IGHV-Status) [38, 87] - Expression der variablen Region V3-21 [188] Expression von zellulären Markern (als Surrogatparameter des IGHV-Status): - CD38-Expression [38] - ZAP70-Expression [36, 146] fehlendes / schlechtes Therapieansprechen [19], kurze Zeitspanne bis zum Progress (z.b. <1 Jahr, refraktär) Der Stellenwert der meisten dieser Prognosefaktoren ist allerdings noch nicht abschließend geklärt, da eine umfassende Analyse aller Faktoren noch aussteht und bislang unklar ist, ob ein vorzeitiger Therapiebeginn bei Patienten in frühen Krankheitsstadien mit ungünstiger Ri

11 sikokonstellation einen prognostischen Nutzen hat. Außerhalb von Studien wird von einer routinemäßigen Bestimmung der Prognosefaktoren aufgrund mangelnder Evidenz und Konsequenzen abgeraten [9, 82]. Eine Ausnahme stellen zum einen der zytogenetische Nachweis einer Deletion 17p, sowie zum anderen die Qualität und Dauer des Ansprechens auf eine Vortherapie dar, da diese in Therapieentscheidungen einbezogen werden : Therapie Im Gegensatz zu den meisten anderen malignen Erkrankungen, ist bei der CLL aufgrund des oft langen, indolenten Verlaufs und der fehlenden Evidenz für einen frühen Therapiebeginn eine Behandlung erst bei Eintreten einer Therapiebedürftigkeit angezeigt [82]. Eine Therapieindikation besteht bei einer CLL im fortgeschrittenen Stadium (Binet C / Rai III oder IV), also bei Vorliegen einer Anämie oder Thrombopenie, sowie bei Auftreten von Beschwerden, die auf die CLL zurückzuführen sind, wie z.b. B-Symptome (Fieber, Nachtschweiß, Gewichtsverlust) oder Beschwerden durch große Lymphome und ausgeprägte Hepato- oder Splenomegalie. In klinischen Studien wird der Nutzen eines frühen Therapiebeginns, beispielsweise im Binet-Stadium A bei ungünstiger Risikokonstellation, untersucht. In der Routine-Versorgung ist die Entscheidung, wann therapiert wird, bislang allein vom Krankheitsstadium und der klinischen Symptomatik abhängig. Bei der Entscheidung mit welcher Substanz therapiert wird, sollten insbesondere individuelle Patientenmerkmale, wie Alter, körperliche Fitness, eventuell vorliegende Begleiterkrankungen und Funktionseinschränkungen, vor allem der Niere und Leber als wichtige Stoffwechselorgane berücksichtigt werden. Darüber hinaus wird auch das Ergebnis der zytogenetischen Untersuchung, insbesondere der Nachweis einer Deletion 17p oder TP53-Mutation, miteinbezogen. Bei der Entscheidung über eine Rezidivtherapie hat die Qualität und Dauer des Ansprechens auf die Vortherapie einen besonderen Stellenwert, da der Patient bei fehlendem Ansprechen oder Progress innerhalb der ersten 12 bis 24 Monate nach Therapieende als refraktär anzusehen ist und einer anderen Therapieoption zugeführt werden sollte. Bei gutem Ansprechen und Auftreten des Rezidivs zu einem späteren Zeitpunkt kann hingegen die Vortherapie wiederholt werden

12 Aktueller Standard der Erstlinientherapie bei CLL-Patienten ohne oder mit leichtgradigen Begleiterkrankungen ist eine Chemoimmuntherapie bestehend aus 6 Zyklen mit den Chemotherapeutika Fludarabin und Cyclophosphamid, sowie dem CD20-Antikörper Rituximab (FCR) [83, 184]. Zum Zeitpunkt der Planung der CLL4- und CLL5-Studie der Deutschen CLL Studiengruppe, in denen die in dieser Arbeit untersuchten Patienten behandelt wurden, war der Therapiestandard für jüngere Patienten eine Fludarabin-Monotherapie [107, 153]. Dieser Standard wurde u.a. auch aufgrund der Ergebnisse der CLL4-Studie, die bei Patienten unter 65 Jahren bei Hinzunahme von Cyclophosphamid zur Fludarabintherapie höhere Ansprechraten und ein längeres progressionsfreies Überleben nachwies, durch die Kombinationschemotherapie FC abgelöst [20, 49, 64]. Da die folgende Studiengeneration bei Hinzunahme des CD-20-Antikörpers Rituximab zur FC-Kombinationschemotherapie eine weitere Verbesserung der Ansprechraten, des progressionsfreien Überlebens und sogar des Gesamtüberlebens zeigte [83, 184], wurde die Chemoimmuntherapie FCR zum derzeitigen Therapiestandard. Für Patienten, die aufgrund von Begleiterkrankungen, eingeschränkten Organfunktionen oder sehr hohem Alter und schlechtem Allgemeinzustand nicht mit der Chemoimmuntherapie FCR behandelt werden können, existiert derzeit kein therapeutischer Standard. Häufig wird das Alkylanz Chlorambucil eingesetzt, das kontinuierlich oder intermittierend oral eingenommen werden kann. Mögliche Alternativen stellen die Substanzen Fludarabin, Bendamustin, Lenalidomid, Rituximab und der CD52-Antikörper Alemtuzumab dar, die dosisreduziert oder z.t. auch in Kombination verabreicht werden können [48, 71]. Bei Patienten mit Nachweis einer Deletion 17p oder TP53-Mutation sollte aufgrund einer Funktionseinschränkung des Tumorsuppressor-Gens p53 und der damit verbundenen fehlenden Wirksamkeit von Standardtherapien eine Behandlung mit Alemtuzumab evtl. gefolgt von einer allogenen Stammzelltransplantation angestrebt werden, sofern dies der Allgemeinzustand und die Begleiterkrankungen des Patienten zulassen [45, 125, 172, 181]. Die klinische Forschung im Bereich der CLL führte nicht nur zu einer Verbesserung der Therapiewirksamkeit durch effektivere Chemotherapiekombinationen und Hinzunahme des Antikörpers Rituximab, sondern es gelang auch, die Patientengruppe, die von der Standardtherapie FCR profitieren, genauer zu beschreiben. Anstelle des kalendarischen Alters wurden - 6 -

13 Anzahl und Schweregrad der Begleiterkrankungen des Patienten mittels CIRS-Score, sowie die Nierenfunktion als Indikatoren für das biologische Alter erhoben, um daraus abzuleiten, ob der Patient mit der Chemoimmuntherapie FCR behandelt werden kann, ohne ihn einem zu großen Risiko auszusetzen. Durch diese Abwendung von altersadaptierten Studienkonzepten und Einführung von komorbiditäts- bzw. fitnessadaptierten Ein-/Ausschlusskriterien in den Studien der DCLLSG sollte der Variabilität des Alterungsprozesses und der individuell sehr unterschiedlichen Fitness und Komorbiditätslast der Patienten Rechnung getragen werden [70]. Durch dieses Vorgehen qualifizieren sich nun Patienten, die als elderly fit patients bezeichnet werden [63], trotz ihres fortgeschrittenen Alters für wirksame Therapien, die ihnen ansonsten verwehrt geblieben wären. Großer Nachholbedarf besteht bei der Entwicklung wirksamer und zugleich verträglicher Therapien für Patienten mit mehreren oder schweren Begleiterkrankungen, sowie Nierenfunktionsstörungen oder anderen Faktoren, die eine Chemoimmuntherapie verbieten. Dies ist darauf zurückzuführen, dass diese Patienten bislang von vielen klinischen Studien ausgeschlossen und für ihre speziellen Erfordernisse nur wenige Studien durchgeführt wurden, obwohl diese Patientengruppe aufgrund der altersabhängigen Inzidenz der CLL und des demografischen Wandels einen Großteil der CLL-Patienten ausmacht und sich künftig noch vergrößern wird. 1.2: Maligne Erkrankungen, Alter und Komorbidität 1.2.1: Maligne Erkrankungen und Alter Neben der chronischen lymphatischen Leukämie weisen viele maligne Erkrankungen eine im Alter steigende Inzidenz und Mortalität auf und ein Großteil der Krebserkrankungen wird bei älteren Patienten diagnostiziert [1, 104]. Dies führt dazu, dass in den USA trotz gleichbleibender Inzidenzraten und sinkender Mortalität aufgrund des demografischen Wandels eine Verdoppelung der Krebsfälle bis zum Jahr 2050 [47] und bereits bis zum Jahr 2020 ein Auftreten von 70% der Krebserkrankungen bei Patienten 65 Jahre erwartet wird [5]. Auch in Europa und für Deutschland ist aufgrund der Zunahme der Lebenserwartung auf >80 Jahre ein weiterer Anstieg des Auftretens von Krebserkrankungen, insbesondere bei älteren Pati

14 enten anzunehmen [197, 202]. Die Mortalität durch Krebserkrankungen in der EU ist insgesamt rückläufig, allerdings steigt neben der Inzidenz des Bronchialkarzinoms bei der Frau auch die Inzidenz der Non-Hodgkin-Lymphome bei beiden Geschlechtern weiter an, was durch die Zunahme der Lebenserwartung und den demographischen Wandel, sowie eine verbesserte Diagnostik, eventuell aber auch durch vermehrte UV-Exposition, HIV- und Hepatitis C-Infektionen und häufigere Transplantationen bedingt sein könnte [118, 119, 148]. Krebserkrankungen, die nach SEER-Statistik insbesondere jenseits des 65. Lebensjahrs auftreten, sind neben Malignomen von Pankreas, Harnblase, Magen, Rektum, sowie der Bronchien v.a. das Proststa- und Kolonkarzinom; diese treten zu 81% bzw. 74% in der Altersgruppe >65 Jahre auf und gehören zu den häufigsten Krebserkrankungen. Leukämien und Non-Hodgkin-Lymphome werden generell nicht als Erkrankungen des höheren Lebensalters angesehen, auch wenn etwa 50% der Fälle bei älteren Patienten auftreten [208]. Das Non- Hodgkin s-lymphoma-classification-project zeigte auf, dass Burkitt-Lymphome, anaplastisch-großzellige und lymphoblastische Lymphome v.a. bei Patienten <35 Jahren diagnostiziert wurden, Marginalzonen- und Mantelzell-Lymphome eher im mittleren Alter und small lymphocytic/lymphoplasmacytoid lymphoma v.a. bei Patienten 70 Jahre auftreten [185]. Die chronische lymphatische Leukämie wurde in dieser Analyse aufgrund ihres leukämischen Verlaufs nicht berücksichtigt. Aufgrund eines medianen Alters bei Diagnosestellung zwischen 67 und 72 Jahren [201] ist die CLL jedoch ebenfalls als Erkrankung des höheren Lebensalters anzusehen. Krebserkrankungen im hohen Alter sprechen häufig schlechter auf Chemotherapien an [17], haben aber tendentiell einen weniger aggressiven Verlauf; so konnte beispielsweise beim Mammakarzinom eine Assoziation zwischen günstiger Tumorbiologie und zunehmendem Lebensalter gezeigt werden [42]. Ab den 1980er Jahren entwickelte sich durch einen Anstoß von R. Yancik 1 ein Bewusstsein für ältere Krebspatienten, die als größte Patientengruppe in klinischen Studien unterrepräsentiert sind [96, 208, 209]. Zahlreiche Publikationen zeigen auf, dass bei älteren Krebspatienten weniger Diagnostik durchgeführt wird [40, 75], seltener Standardtherapien verwendet werden [40, 73, 169, 198], die Nebenwirkungs- und Komplikationsrate erhöht [7, 18, 121] und die Überlebenszeit verkürzt ist [37, 115, 197, 206]. Die Benachteiligung der älteren Pati- 1 Symposium: Perspectives on Prevention and Treatment of Cancer in the Elderly (1983) - 8 -

15 enten bezüglich des Überlebens erwies sich als unabhängig von Krankheitsstadium und gewählter Therapie [74]. Der Überlebensnachteil war auch nachweisbar, wenn andere Todesursachen, deren Bedeutung selbstverständlich ebenfalls mit dem Alter zunimmt, ausgeschlossen und somit das krankheitsspezifische Überleben betrachtet wurde [102, 200]. Obwohl Krebserkrankungen in der Altersgruppe 60 bis 79 Jahre die Haupttodesursache und in der Altersgruppe 80 Jahre nach Erkrankungen des Herz -Kreislauf-Systems die zweithäufigste Todesursache sind [104], werden maligne Erkrankungen bei sehr alten Patienten als Todesursache unterschätzt [180]. Das NHL-Classification Projekt wies nach, dass bei älteren Patienten mit Non-Hodgkin-Lymphom meist ein schlechterer International Prognostic Index (IPI) und häufiger eine Knochenmarksinfiltration vorliegt, CHOP 2 oder ähnliche hochdosierte Therapieregimes seltener angewendet werden und sich darüber hinaus eine geringere Rate kompletter Remissionen und ein verkürztes Überleben findet [185]. Als Ursachen dafür, dass ältere Patienten seltener Standardtherapien erhalten, werden Begleiterkrankungen, eine geringere Lebenserwartung, ein höheres Risiko für das Auftreten von Nebenwirkungen, seltenere Überweisungen zu spezialisierten Ärzten und eine mangelhafte Evidenz aufgrund fehlender Studien, aber auch subjektive Vorbehalte bezüglich des Therapienutzens genannt [11, 37, 192]. Intensive Bemühungen, möglichst viele dieser Patienten in klinische Studien einzuschließen, die Standardtherapien oder auch dosisreduzierte Chemotherapien testen, führten zu einer Anhebung des Anteils 65 Jahre alter Patienten, beispielsweise in den Studien der Southwest Oncology Group (SWOG) von 25% in der Zeit auf 38% in [193]. Allerdings sind 63% der Krebspatienten in den USA 65 Jahre alt, womit diese Gruppe in den Studien der SWOG und in vielen anderen klinischen Studien noch immer unterrepräsentiert ist [33, 120, 141, 193]. Begründet wird dies v.a. mit der Ablehnung durch den Patienten selbst, strengen Ein-/Ausschlusskriterien, einem höheren Risiko für das Auftreten von Toxizitäten, Vorliegen von Begleiterkrankungen, sowie einer geringeren Compliance oder einem erhöhten Zeitaufwand aufgrund von Verständnisproblemen [78, 108, 112, 113, 189]. Eine Erklärung für die mit dem Lebensalter steigende Inzidenz und Mortalität vieler Krebserkrankungen könnte die enge Verbindung der molekularen Stoffwechselprozesse sein, die 2 Chemtherapiekombination aus den Substanzen Cyclophosphamid, Doxorubicin, Vincristin und Prednisolon - 9 -

16 beim Alterungsprozess und bei der Krebsentstehung eine Rolle spielen [99]. So lassen sich sowohl das Altern, als auch die Karzinogenese durch ein Ungleichgewicht zwischen Umweltfaktoren, wie z.b. oxidativem Stress und genetischer Prädisposition, wie z.b. der Ausstattung mit Reparatur-Mechanismen erklären. Neben der DNA-Schädigung und Reparatur sind viele weitere molekulare Strukturen zu nennen, die mit dem Altern und der Krebsentstehung zusammenhängen, so z.b. Apoptose und Seneszenz, epigenetische Veränderungen wie DNA- Methylierung und auch die Kontrolle der Zellproliferation durch Onkogene, Tumorsuppressor- Gene, Cyclin-abhängige Kinasen, Telomer-Länge und Telomerase-Aktivität. Auch metabolische Faktoren, wie der Insulin-Stoffwechsel, chronische Entzündungsprozesse und die Stammzellreserven spielen beim Altern und bei der Karzinogenese eine Rolle [31, 59, 91, 93, 99]. Für epitheliale Karzinome, bei denen die Inzidenz besonders deutlich mit dem Lebensalter ansteigt, führte DePinho [41] den Zusammenhang zwischen Krebs und Alter auf eine Akkumulation somatischer Mutationen, epigenetische Veränderungen, Instabilität der Telomere und Veränderungen des Stromamilieus zurück : Alter und Komorbidität Die Inzidenz und Prävalenz zahlreicher chronischer Erkrankungen steigt mit dem Lebensalter, wodurch auch die Wahrscheinlichkeit für ein gleichzeitiges Auftreten mehrerer Erkrankungen mit fortgeschrittenem Lebensalter zunimmt. Ältere Erhebungen aus den 1980er Jahren ergaben, dass >45% der US-Amerikaner an chronischen Erkrankungen leiden, deren Behandlung drei Viertel der Kosten des US-Gesundheitswesens ausmachen [92]. Als häufigste chronische Erkrankungen sind Schlaganfall, Hypertonie, Herzinsuffizienz, koronare Herzerkrankung (KHK), Vorhofflimmern, Bauchaorten-Aneurysma und periphere arterielle Verschlusskrankheit (pavk), sowie chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD) und Asthma, Diabetes mellitus und Hypercholesterinämie, Arthrose, rheumatoide Arthritis und Osteoporose, sowie M. Parkinson, Demenz, Depression und Migräne zu nennen [13, 67]. Dabei wird die Diagnose von zwei oder mehr gleichzeitig vorhandenen Erkrankungen als Multimorbidität [194] oder Komorbidität [67] bezeichnet. Zur Untersuchung des Einflusses von Begleiterkrankungen auf eine Indexerkrankung oder verschiedene Endpunkte, kann bei Vorliegen mehrerer Komorbiditäten entweder jeweils die

17 schwerste oder aber Anzahl und Schweregrad aller Begleiterkrankungen berücksichtigt werden [79]. Mittels verschiedenen Bewertungssytemen können Anzahl und Schweregrad der Komorbiditäten zu einem Punktwert zusammengefasst werden; am weitesten verbreitet sind der Charlson Comorbidity Index [22, 23] und die Cumulative Illness Rating Scale (CIRS) [124], sowie der Index of Coexistent Disease (ICED) [77, 97] und der Kaplan-Feinstein-Index [106]. Chronische Erkrankungen betreffen zwar alle Altersgruppen [92, 194], es findet sich aber ein deutlicher Zusammenhang mit dem Lebensalter. So wiesen 35% der 65 bis 79-jährigen und sogar 70% der >70-jährigen US-Amerikaner zwei oder mehr chronische Erkrankungen auf [80]. Eine epidemiologische Untersuchung in den Niederlanden bei über Personen aller Altersgruppen ergab einen Anstieg der Multimorbidität von 10% bei den <19-Jährigen auf 78% bei den >80-Jährigen [194]. Daher ist durch den demografischen Wandel, ebenso wie bei den Krebserkrankungen, eine Zunahme der älteren Patienten mit z.t. mehreren chronischen Erkrankungen zu erwarten [69, 194]. Chronische Erkrankungen, wie z.b. Diabetes mellitus oder KHK, sind mit einem erhöhten Risiko für das Auftreten weiterer Erkrankungen verbunden, was zum einen auf gemeinsame ätiologische Faktoren, wie Umwelteinfüsse und genetische Dispositionen, zum anderen aber auch durch eine frühere Detektion aufgrund der häufigeren Arztkontakte bedingt sein könnte [60, 194]. Bei Vorliegen von Nebenerkrankungen werden vermehrt Gesundheitsleistungen in Anspruch genommen [69], allerdings wurde mehrfach eine schlechtere Versorgung von Patienten mit Nebenerkrankungen aufgezeigt; so erhielten Patienten mit Komorbiditäten seltener nach einem Myokardinfarkt Aspirin [116], Patientinnen mit Diabetes mellitus seltener eine Östrogenersatztherapie, Patienten mit Lungenemphysem seltener Lipidsenker und Patienten mit psychotischen Syndromen seltener eine Behandlung ihrer Arthritis [157]. Nebenerkrankungen werden häufig nicht erkannt und nicht behandelt; allerdings kann der Verzicht auf eine zusätzliche Therapie in bestimmten Situationen durchaus sinnvoll sein, beispielsweise um das Risiko von Nebenwirkungen und Wechselwirkungen zu reduzieren oder wenn der Nutzen einer langfristigen präventiven Therapie aufgrund einer schwerwiegenden Erkrankung oder deutlich verkürzten Lebenserwartung fraglich ist. So erwiesen sich vor allem chronische Begleiterkrankungen, wie Herzinsuffizienz, Diabetes mellitus, pavk, rheumatologische Erkrankungen, Lungen-, Leber- und Nierenerkrankungen, sowie Krebserkrankungen und weni

18 ger das Patientenalter als Risikofaktoren für schwerwiegende Medikamentennebenwirkungen, die z.t. stationär behandelt werden mussten [213]. Bezüglich des Einsatzes von Screening-Untersuchungen fanden sich uneinheitliche Ergebnisse; bei Patienten mit Begleiterkrankungen erfolgt die Diagnosestellung von Melanomen, Mamma-, Prostata- oder kolorektalen Karzinomen vermehrt in fortgeschritteneren Stadien [72], was die Autoren damit erklären, dass die Symptome der Krebserkrankung durch die Komorbiditäten maskiert werden und sich Diagnostik und Therapie v.a. auf die Begleiterkrankungen fokussieren. Allerdings zeigten zwei weitere Untersuchungen, dass die Teilnahme an Krebsvorsorgeuntersuchungen bei Patienten mit Begleiterkrankungen mit einigen wenigen Ausnahmen nicht verringert ist [89, 199], was auf die häufigeren Arztbesuche zurückzuführen sein könnte. Balducci [4] fordert, Krebsvorsorgeuntersuchungen bei älteren Patienten nur durchzuführen, wenn die Lebenserwartung des Patienten länger als die asymptomatische Latenzzeit der Krebserkrankung ist, sowie die Screening-Untersuchungen und eventuelle Therapien vom Patienten gut toleriert werden können. Insgesamt ist bei Patienten mit chronischen Erkrankungen, insbesondere aber bei Patienten mit mehreren Erkrankungen, die Leistungsfähigkeit (functional status) und Lebensqualität vermindert und die Sterblichkeit erhöht [60, 69]. Dabei ist der Effekt der Nebenerkrankung besonders groß, wenn die untersuchte Indexerkrankung nicht besonders schwerwiegend oder letal ist [69]. Das Altern ist als komplexer, multidimensionaler Prozess anzusehen, bei dem biologische Faktoren, Umwelteinflüsse und soziale Umstände zusammenspielen [183] und mit der ggf. vorliegenden Krebserkrankung, sowie Begleiterkrankungen und Behinderungen wechselwirken [10]. Da der Alterungsprozess individuell unterschiedlich verläuft, sind künstlich gewählte Altersgrenzen, wie z.b. 65 Jahre, wenig hilfreich. Da jedoch kein direkt messbarer Indikator des biologischen Alters bekannt ist, wird das Altern v.a. durch den Verlust bestimmter Fähigkeiten definiert [183]. Dabei ist es bei älteren Patienten wichtig, die Begriffe Begleiterkrankung, Gebrechlichkeit/Schwäche (frailty) und Behinderung (disability) auseinanderzuhalten, da diese zwar einen kausalen Zusammenhang und Überschneidungen haben, aber drei unterschiedliche Faktoren des Alterungsprozesses darstellen [54, 67]. In der Geriatrie wird daher im Rahmen eines Comprehensive Geriatric Assessment (CGA) [32, 164, 182] neben den

19 medizinischen Diagnosen und den verabreichten Medikamenten auch die funktionelle Leistungsfähigkeit (functional status) durch Evaluation alltäglicher Tätigkeiten (activities of daily living / ADL, instrumental activities of daily living / IADL), wie Körperpflege, Telefonieren und Einkaufen mit speziellen Bewertungsinstrumenten erhoben. Darüber hinaus werden bei einem CGA auch der Ernährungsstatus, kognitive Fähigkeiten, die psychologische Situation und das soziale Umfeld erfasst : Komorbidität und maligne Erkrankungen Da die Inzidenz der Krebserkrankungen und chronischen Erkrankungen mit dem Lebensalter zunimmt, weist ein beträchtlicher Anteil der älteren Krebspatienten Begleiterkrankungen auf. Der demografische Wandel lässt erwarten, dass neben dem Anteil älterer Krebspatienten auch der Anteil der Krebspatienten mit Komorbiditäten steigen wird. Eine Erhebung bei über onkologischen Patienten in der Region um Detroit zeigte bei 69% mindestens eine, bei 33% mindestens 2 und bei 11% sogar 3 relevante Nebenerkrankungen [144]. Eine ähnliche Prävalenz von Komorbidität fand sich auch bei einer Untersuchung im US-Bundesstaat Ohio bei rund Patienten mit der Diagnose eines Mamma-, Prostata- oder kolorektalen Karzinoms [114]. Eine Analyse der Begleiterkrankungen der ebenfalls rund Patienten des niederländischen Krebsregisters in Eindhoven wies einen Anstieg der Prävalenz von Komorbidität mit steigendem Lebensalter nach; der Anteil komorbider Patienten betrug 12% in der Altersgruppe <45 Jahre, 28% bei den 45 bis 59-Jährigen, 53% bei den 60 bis 74-Jährigen und sogar 63% bei den >75-Jährigen [29, 30]. Der hier insgesamt deutlich niedrigere Anteil komorbider Patienten ist darauf zurückzuführen, dass nur schwerwiegendere Begleiterkrankungen berücksichtigt wurden, die zumindest einen Punkt im Charlson Comorbidity Index erreichten. Als häufigste Komorbiditäten wurden Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Hypertonie, COPD, Diabetes mellitus oder eine weitere Krebserkrankung identifiziert. Eine weitere Untersuchung an einer bedeutend kleineren Patientenzahl wies ebenfalls bei Krebspatienten mit steigendem Lebensalter eine Zunahme der Komorbidität und darüber hinaus auch des ECOG-Performancestatus nach [163]. Ebenso wie für ältere Krebspatienten wurde für Krebspatienten mit Begleiterkrankungen eine Benachteiligung bezüglich diagnostischer und therapeutischer Maßnahmen [102, 198], eine

20 erhöhte Nebenwirkungs- und Komplikationsrate [102, 176, 178], sowie ein verkürztes Überleben [127, 150, 206] nachgewiesen. Piccirillo et al. [149] fordern daher, neben dem TNM 3 - System zur präzisen Angabe des Stadiums der Krebserkrankung, immer auch die klinische Symptomatik und die Begleiterkrankungen des Patienten anzugeben und diese künftig in Staging-Systemen zu berücksichtigen. Der prognostische Einfluss von Komorbidität scheint bei Patienten ausgeprägter zu sein, deren Krebserkrankung einen langsamen Verlauf hat, also bei Neoplasien in lokalisierten Stadien oder mit einer indolenten Biologie, wie z.b. Prostata-, Kolon- und Mammakarzinom oder auch Non-Hodgkin-Lymphomen [102, 150, 156]. Bei Patienten mit Hodgkin- und Non-Hodgkin-Lymphomen aus dem Eindhovener Krebsregister zeigten van Spronsen [195, 196] und Janssen-Heijnen [102, 103] neben einer Zunahme der Komorbidität mit dem Lebensalter auch einen negativen Einfluss der Komorbidität auf Therapieentscheidungen und das Überleben der Patienten. Die verkürzte Überlebenszeit der Patienten mit Begleiterkrankungen wurde von den Autoren nicht nur auf eine inadäquate Therapie und damit schlechtere Kontrolle des Lymphoms, sondern auch auf eine erhöhte Mortalität aufgrund der Begleiterkrankungen selbst zurückgeführt. So erwies sich die Komorbidität neben dem Patientenalter und der gewählten Therapieoption als unabhängiger Prognosefaktor für das Überleben bei Patienten mit aggressiven und indolenten NHL [196]. Das Risiko, an einem Lymphom zu erkranken, ist bei Patienten mit rheumatoider Arthritis aufgrund von Immunsuppression, unkontrollierter Entzündungsreaktion und eventueller EBV- Infektionen erhöht [81, 214]; Mikuls et al. [132] zeigten, dass das gleichzeitige Vorliegen einer rheumatoiden Arthritis mit einem günstigeren Verlauf des Non-Hodgkin-Lymphoms assoziiert ist, als bei alleinigem Vorliegen eines NHLs. Bei Patienten mit NHL und rheumatoider Arthritis war das Risiko am Lymphom oder der Therapie zu versterben um 40% und das Risiko eines Krankheitsprogresses oder -rückfalls sogar um 60% vermindert. Allerdings spiegelte sich dies nicht in einem verbesserten Überleben wider, da die Patienten etwa doppelt so häufig an weiteren Nebenerkrankungen, insbesondere kardiovaskulären Ereignissen verstarben. In einer Analyse bei sehr alten Patienten mit NHL erwiesen sich hingegen schlechter Performance-Status und erhöhte LDH-Werte im Serum, nicht aber die vorliegenden Begleiter- 3 TNM-Klassifikation (Tumor, Node, Metastasis): Beschreibung von Tumorgröße und anatomischer Ausbreitung

21 krankungen als unabhängige Prognoseparameter für das Überleben [186]. Auch bei Patienten mit chronischer lymphatischer Leukämie zeigten Thurmes et al. einen unabhängigen Einfluss des Patientenalters, nicht allerdings der Komorbidität auf das Überleben [187]. Da die Analysen zum prognostischen Einfluss von Komorbidität teilweise auch bei der gleichen Entität unterschiedliche Ergebnisse lieferten, spielt möglicherweise das methodische Vorgehen eine entscheidende Rolle, weshalb der systematischen Analyse von Lebensalter, Begleiterkrankungen und funktioneller Leistungsfähigkeit als von einander unabhängige Phänomene eine besondere Bedeutung zukommt. Als Erhebungsmethode der Komorbidität bieten sich Charlson-Index [22, 23] und CIRS-Score [124] an, die gebräuchlich, valide und verlässlich sind [39] und sich auch für die Analyse der Begleiterkrankungen bei Krebspatienten eignen [55, 58]. Die funktionelle Leistungsfähigkeit wird in der Onkologie v.a. mittels ECOG-, WHO- oder Karnofsky-Performancestatus oder auch Spitzer-Index eingeschätzt und erwies sich als unabhängig von den Begleiterkrankungen des Patienten [58]. Lee et al. [117] entwickelten einen relativ einfachen Prognose-Index für ältere Patienten, der neben Alter, Geschlecht und Begleiterkrankungen auch die funktionelle Leistungsfähigkeit berücksichtigt. Allerdings wird für ältere Krebspatienten vielfach eine Erhebung mittels differenzierteren Methoden, wie ADL/IADL (activities of daily living/instrumental activities of daily living, s.o.), timed up and go oder auch Mini-Mental Status Exam (MMSE), die im Rahmen eines Compre-hensive Geriatric Assessment (CGA) verwendet werden, gefordert [15, 57, 162, 166], da diese zusätzliche Informationen beinhalten [161]. So gelang es beispielsweise bei älteren Patientinnen mit fortgeschrittenem Ovarialkarzinom mittels CGA die Verträglichkeit der Chemotherapie und das Überleben vorherzusagen [66]. Bei der akuten myelischen Leukämie (AML) erwiesen sich eine Einschränkung der IADL und des Karnofsky-Performancestatus neben ungünstigen zytogenetischen Aberrationen als unabhägige Prognosefaktoren [205]. Für onkologische Patienten wurde ein spezieller Fragebogen [95], sowie eine verkürzte Version des CGA [147] entwickelt. Darüber hinaus wurde eine durch den Patienten selbst durchzuführende Analyse [98] vorgeschlagen, die verwendet werden soll, um jene Patienten zu identifizieren, bei denen ein komplettes CGA notwendig ist. Die durch den Patienten selbst durchgeführte Analyse der Leistungsfähigkeit ergab verlässliche Ergebnisse und eröffnet die Möglichkeit, Informationen zu seinen Begleiterkrankungen und seiner Leistungsfä

22 higkeit zu erheben, ohne die zeitlichen Ressourcen des Arztes oder anderer Mitarbeiter zu binden. Repetto et al. beschrieben die Lebenserwartung eines Patienten als Funktion seines Alters, seiner Komorbiditäten und Behinderung, sowie der Entität und des Stadiums der Krebserkrankung. Sie forderten, diese und ihre Auswirkungen auf die Lebensqualität bei Therapieentscheidungen zu berücksichtigen [160]. So soll die Erhebung der funktionellen Leistungsfähigkeit zusammen mit dem Lebensalter und den Begleiterkrankungen bei Krebspatienten eine bessere Abschätzung der Lebenserwartung und der zu erwartenden Nebenwirkungen der Chemotherapie ermöglichen und somit helfen, Therapie-Entscheidungen zu treffen und jene Patienten herauszufiltern, die von Supportivtherapien profitieren [15, 95]. Balducci und Extermann [2, 3, 6] empfehlen, onkologische Patienten zumindest ab dem 70. Lebensjahr durch Anwendung des CGA den folgenden drei Stadien des Alterns zuzuordnen und Therapieentscheidungen daran und an der durch die Krebserkrankung zu erwartenden Verkürzung des Überlebens (also dem Verhältnis der Lebenserwartung ohne und mit Krebserkrankung) zu orientieren: Gruppe 1: Patienten ohne funktionelle Einschränkungen oder Begleiterkrankungen, bei denen Standardtherapien möglich sind, Gruppe 2: Patienten mit geringer funktioneller Einschränkung oder wenigen Komorbiditäten, die von pharmakologischen Therapien, wie dosisreduzierten Chemotherapien mit eventuell späteren Dosissteigerungen profitieren, falls die Krebserkrankung zu einer Verkürzung der Lebenserwartung führen kann, Gruppe 3: Patienten mit starker funktioneller Einschränkung, hoher Komorbiditätslast oder geriatrischen Symptomen, bei denen palliative Therapien anzustreben sind. Neben dem Einfluss des Lebensalters, der Begleiterkrankungen und der funktionellen Leistungsfähigkeit der Patienten auf die Anwendung diagnostischer und therapeutischer Maßnahmen, den Therapieverlauf und das Überleben, sollten auch die Wechselwirkungen zwischen den einzelnen Begleiterkrankungen und der Krebserkrankung untersucht werden [68, 171, 210]. Bezüglich des Zusammenhangs zwischen Diabetes mellitus bzw. metabolischem Syndrom und verschiedenen Krebserkrankungen wurden bereits zahlreiche Analysen durchgeführt. Diese ergaben, dass Diabetes mellitus mit einem erhöhten Erkrankungsrisiko für

23 adenomatöse Polypen und Kolonkarzinome verbunden ist [14] und dass Patienten mit Kolonkarzinom und Insulinresistenz oder Diabetes mellitus häufiger ein Rezidiv erleiden und ein verkürztes Überleben haben [34, 35, 131]. Diabetes mellitus geht auch mit einem erhöhten Brustkrebsrisiko [35] einher; hohe Nüchtern-Insulin-Spiegel sind bei Brustkrebspatientinnen mit einem schlechteren Outcome verbunden [76] und eine hohe Expression von Insulinrezeptoren auf dem Tumor ist beim Mammakarzinom ein günstiger prognostischer Marker [140]. Beim Prostatakarzinom wurden die Hyperinsulinämie, sowie weitere Komponenten des metabolischen Syndroms als Prognosefaktoren beschrieben und aufgrund der engen Verbindungen wurde vorgeschlagen, das Prostatakarzinom als Teil des metabolischen Syndroms zu betrachten [88]. Darüber hinaus ist die Mortalität auch bei Patienten mit Pankreaskarzinom, sowie männlichen Patienten mit Malignomen der Leber und Harnblase, bei gleichzeitigem Vorliegen eines Diabetes mellitus erhöht [35]. Der Zusammenhang zwischen den verschiedenen Krebserkrankungen und dem metabolischen Syndrom, bzw. Diabetes mellitus, könnte durch die Insulinresistenz mit Hyperinsulinämie und Erhöhung verschiedener Wachstumsfaktoren, wie z.b. Insulin-like growth factor (IGF-1), erklärbar sein [53]. Bei der chronischen lymphatischen Leukämie wurde IGF-1 ebenfalls als Prognoseparameter beschrieben [135]. Für männliche Patienten mit Diabetes mellitus wurde ein erhöhtes Erkrankungsrisiko für die CLL, nicht aber für andere Non-Hodgkin-Lymphome nachgewiesen [109]. Weibliche Patienten mit im Erwachsenenalter aufgetretenem Diabetes mellitus haben hingegen ein erhöhtes Risiko für das Auftreten eines NHL [21]. 1.3: Fragestellung Da die CLL oftmals einen langen, indolenten Krankheitsverlauf aufweist und v.a. ältere Patienten betrifft, liegen bei vielen Patienten Begleiterkrankungen vor. In einer 2008 veröffentlichten Analyse von Thurmes et al. [187] bei fast Patienten der Mayo-Clinic mit der Erstdiagnose einer CLL, lagen bei 89% Begleiterkrankungen und bei 46% sogar schwere Begleiterkrankungen vor. Die Untersuchung zeigte einen Zusammenhang des Überlebens mit Krankheitsstadium und Patientenalter, nicht aber mit der Komorbidität. Dies wurde von

24 den Autoren als Hinweis darauf gewertet, dass auch bei Vorliegen schwerer Begleiterkrankungen die CLL selbst den wichtigsten Prognosefaktor für das Überleben darstellt. Wie zuvor beschrieben sind die Ergebnisse und Schlussfolgerungen zum prognostischen Einfluss von Komorbidität uneinheitlich; so konnten van Spronsen et al. [195, 196] und Wang et al. [200] bei Patienten mit Non-Hodgkin-Lymphomen einen negativen Einfluss der Begleiterkrankungen auf das Überleben zeigen, während Thieblemont et al. [186] bei sehr alten Patienten mit NHL lediglich Performance-Staus und LDH-Wert, nicht aber die Begleiterkrankungen des Patienten als unabhängigen Prognosefaktor identifizierten. Ziel der vorliegenden Arbeit war es, bei Patienten, die in zwei Phase-III-Studien der Deutschen CLL Studiengruppe behandelt wurden, Prävalenz, Anzahl und Schweregrad der Begleiterkrankungen zu beschreiben und deren Einfluss auf den Therapieverlauf und das Überleben zu untersuchen. Es sollte herausgearbeitet werden, ob in diesem Kollektiv ein Zusammenhang zwischen den vorbestehenden Begleiterkrankungen einerseits und dem Auftreten von Nebenwirkungen, Dosisreduktionen und Therapieabbrüchen, dem Ansprechen und progressionsfreien Überleben, sowie dem Gesamtüberleben und den Todesursachen andererseits besteht. Aus diesen Analysen zum Einfluss der Komorbidität auf Therapiesicherheit und effektivität sollten Schlüsse für die künftige Behandlung therapiebedürftiger CLL- Patienten mit Begleiterkrankungen abgeleitet werden

25 2.: Patienten und Methoden Die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit stammen aus einer Auswertung der Patientendaten zweier multizentrischer Phase-III-Studien der Deutschen CLL Studiengruppe. Insgesamt 581 Patienten wurden zwischen Juni 1999 und September 2004 abhängig von ihrem Alter in die CLL4- oder CLL5-Studie eingeschlossen und zwischen Fludarabin-Monotherapie und Fludarabin-Cyclophosphamid-Kombinationstherapie, bzw. Fludarabin- und Chlorambucil-Monotherapie, randomisiert. Die letzte in dieser Auswertung berücksichtigte Abfrage der Überlebenszeiten und Todesursachen erfolgte im August Da 26 Patienten die Ein- und Ausschlusskriterien verletzten, beziehen sich alle im Folgenden gemachten Angaben auf die Stichprobe der verbleibenden 555 Patienten der CLL4- und CLL5-Studie. 2.1: CLL4- und CLL5-Studie 2.1.1: CLL4-Studie Ziel der CLL4-Studie war es, bei jüngeren, 65 Jahre alten Patienten mit therapiebedürftiger CLL, die Fludarabin-Cyclophosphamid-Kombinationstherapie als potentiell wirksamere Therapieoption mit dem damaligen Goldstandard einer Fludarabin-Monotherapie, zu vergleichen. Therapie: Fludarabin-Monotherapie (F): 25mg/m² Fludarabin i.v. an Tag 1-5, Wiederholung an Tag 28, maximal 6 Zyklen. Fludarabin-Cyclophosphamid-Kombinationstherapie (FC): 30mg/m² Fludarabin und 250mg/m² Cyclophosphamid i.v. an Tag 1-3, ebenfalls Wiederholung an Tag 28 und maximal 6 Zyklen. Als begleitende antiemetische Medikation wurde Metoclopramid i.v. zweimal täglich für die Dauer der Therapie empfohlen. Eine prophylaktische Gabe von Antibiotika oder G-CSF war nicht vorgesehen

26 Dosisanpassung und Therapieabbruch: Bei eingeschränkter Kreatinin-Clearance (<70ml/Min), sowie bei schweren hämatologischen Nebenwirkungen und Allgemeininfektionen wurde eine Dosisreduktion empfohlen, ein Therapieabbruch war bei schwerwiegenden Nebenwirkungen (CTC-Schweregrad IV, s.u.) und bei fehlendem Ansprechen oder Progress beim Restaging nach 3 Zyklen vorgesehen. Beurteilung von Toxizität und Therapieansprechen: Die Nebenwirkungen wurden gemäß der CTC-Checkliste des National Cancer Institute (NCI, Bethesda, USA) [142] erfasst; die Einteilung des Ansprechens in komplette oder partielle Remission (CR, PR), Progress (PD) oder stabile Erkrankung (SD) erfolgte anhand der zum Zeitpunkt der Studiendurchführung gültigen Kriterien der NCI-sponsored Working Group on CLL [25]. Ein- und Ausschlusskriterien: In die Studie eingeschlossen wurden Patienten im Alter von 18 bis 65 Jahren mit diagnostisch gesicherter B-CLL im Binet-Stadium C oder im Stadium A und B mit Therapiebedürftigkeit, d.h. mit B-Symptomatik, rasch progredientem Krankheitsverlauf oder Gefahr von Organkomplikationen durch große Lymphknotenpakete. Die Patienten sollten keine Vortherapien erhalten haben. Ebenfalls ausgeschlossen waren Patienten mit manifester, durch Steroide behandelbarer Immun-Hämolyse oder -Thrombozytopenie und Patienten mit Richter-Syndrom. Ein Allgemeinzustand von 0 bis 3 nach ECOG-Kriterien [145] und eine Lebenserwartung von mehr als 6 Monaten waren Voraussetzung für die Studienteilnahme. Außerdem durfte keine Einschränkung einer wesentlichen Organfunktion vorliegen; als Ausschlusskriterium waren folgende Begleiterkrankungen genannt: manifeste Herzinsuffizienz, Kardiomyopathie mit Ejektionsfraktion <37%, Herzinfarkt in den vorangegangenen 6 Monaten, chronische Lungenerkrankung mit schwerer Hypoxämie, schwerer nicht einstellbarer Diabetes mellitus (HbA1c 8,5%) oder arterieller Hypertonus, eingeschränkte Leberfunktion (Transaminasen >3faches der Norm oder Bilirubin >2,0mg/dl), eingeschränkte Nierenfunktion (Kreatinin- Clearance <30ml/min), klinisch manifeste zerebrale Dysfunktion, sowie nicht kontrollierte Infektion oder HIV-Infektion. Die Patienten mussten eine schriftliche Einverständniserklärung zur Studienteilnahme abgeben und für die Dauer der Therapie eine Kontrazeption gewährleisten, Schwangerschaft und