Inaugural- Dissertation zur Erlangung des Doktorgrades der Medizin einer Hohen Medizinischen Fakultät der Ruhr-Universität Bochum

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1 Aus der Klinik für Thorax- und Kardiovaskularchirurgie des Herz- und Diabetes-Zentrum Nordrhein-Westfalen - Universitätsklinikder Ruhr-Universität Bochum Direktor: Prof. Dr. med. Jan Gummert Der Einfluss der Immunsuppression auf die Inzidenz von malignen Tumoren nach orthotoper Herztransplantation Ein Vergleich der mtor-inhibitoren Everolimus und Sirolimus Inaugural- Dissertation zur Erlangung des Doktorgrades der Medizin einer Hohen Medizinischen Fakultät der Ruhr-Universität Bochum vorgelegt von Assjana Abood aus Herne 2013

2 Dekan: Prof. Dr. med. K. Überla Referent: Prof. Dr. med. Jan Gummert Korreferent: Privatdozentin Dr. med. Gabriele Schmidt-Heinevetter Tag der mündlichen Prüfung:

3 Für meine zweite Hälfte.

4 INHALTSVERZEICHNIS 1. Kapitel: Einleitung S Die Herztransplantation S Geschichtliches S Indikationen, Kontraindikationen und Wartelisten S Orthotope Herztransplantation nach Lower und Shumway S Situation am Herz- und Diabetes- Zentrum NRW S Immunsuppression S Immunsystem und Transplantatabstoßung S Immunsuppression nach Herztransplantation S Tumoren S Molekularbiologische Tumorentstehung und Bedeutung der mtor-kinase S Allgemeine Risikofaktoren S Immunsystem und Tumorgenese nach Herztransplantation S Kapitel: Zielsetzung S Kapitel: Methoden S Follow-Up S Gruppen S Datenquellen und Methoden S Variablen S Primäre und sekundäre Zielgrößen S Statistik S Kapitel: Ergebnisse S Epidemiologische Patientendaten S Primärer Endpunkt: tumorfreies Überleben S Sekundärer Endpunkt Gesamtüberleben S Sekundärer Endpunkt infektionsfreies Überleben S Kapitel: Diskussion S Bias S Kapitel: Zusammenfassung S.56

5 Literaturverzeichnis S.58 Danksagung Lebenslauf

6 Verzeichnis der Abkürzungen 3-JÜR = Drei-Jahresüberlebensrate 5-JÜR = Fünf-Jahresüberlebensrate Abdomen-CT = Abdomen-Computertomographie ACE-Hemmer = Angiotensin-Converting-Enzyme-Hemmer AK = Antikörper ALG = Anti-Lymphozyten-Globulin ANOVA = Analysis of Variance ANV = akutes Nierenversagen ASS = Acetylsalicylsäure ATG = Anti-Thymozyten-Globulin Aza = Azathioprin Aza-Gruppe = Azathioprin-Gruppe Aza-Gruppe = Azathioprin-Gruppe BMI = Body-Mass-Index BRCA-1 = Breast Cancer 1 BRCA-2 = Breast Cancer 2 Chron. Niereninsuffizienz = chronische Niereninsuffizienz CM = Kardiomyopathie CMV = Zytomegalie-Virus CNI = Calcineurininhibitor COPD = chronic obstructive pulmonary disease CRP = C-reaktives Protein CsA = Cyclosporin CsA/ EVL-Arm = Cyclosporin/Everolimus-Arm CsA/ EVL-Gruppe = Cyclosporin/Everolimus-Gruppe DCM = Dilatative Kardiomyopathie d. h. = das heißt DNA = Desoxyribonukleinsäure EBV = Epstein-Barr-Virus EC-MPS = Mykophenolat-Natrium EF = Ejektionsfraktion EKG = Elektrokardiogramm EVL = Everolimus

7 EVL-Gruppe = Everolimus-Gruppe FK506 = Tacrolimus FKBP12= FK506- binding protein12 GI- = Gastrointestinal- GVP = Graftvaskulopathie h = Stunde(n) HBV = Hepatitis B-Virus HCC = Hepatozelluläres Karinom HCV = Hepatitis C-Virus HDL = High-density-lipoprotein HDL- Chol = HDL- Cholesterin HDZ- NRW = Herz- und Diabetes-Zentrum Nordrhein Westfalen HER-2/neu = human epidermal growth factor receptor 2 HFSS = Heart failure survival score HHV8 = Humanes Herpes-Virus 8 HLA = Human Leukocyte Antigen HNO = Hals-Nasen-Ohren-Heilkunde HNOCM = hypertrophisch nichtobstruktive Kardiomyopathie HNPCC = hereditäres non-polypöses Kolonkarzinom HOCM = hypertrophisch obstruktive Kardiomyopathie HPV = Humanes Papilloma-Virus HSV = Herpes-Simplex-Virus HTLV-1 = Humanes T-Zell-Leukämie-Virus HTx = Herztransplantation HWZ = Halbwertszeit ICM = Ischämische Kardiomyopathie IEN = Intraepitheliale Neoplasien INR = International Normalized Ratio ISHLT = International Society for Heart and Lung Transplantation KG= Körpergewicht KHK = koronare Herkrankheit LDL = Low-density-lipoprotein LDL-Chol = LDL- Cholesterin; LV-Auswurffraktion= linksventrikuläre Auswurffraktion m = männlich

8 MD- = Magen-Darm- MDT = Magen-Darm-Trakt MHCI = Major Histocompatibility Complex I MMF = Mykophenolat-Mofetil mtor = mammalian Target of Rapamycin mtori= mtor-inhibitor n = Anzahl N = Gesamtanzahl Neuropsych NW = Neuropsychiatrische Medikamenten-Nebenwirkungen NFAT = Nukleärer Faktor aktivierter T-Lymphozyten NI = Niereninsuffizienz Nieren-Tx = Nierentransplantation NRW = Nordrhein-Westfalen NT- pro- BNP = N-Terminals pro-brain Natriuretic Peptide NW = Nebenwirkungen NYHA = New York Heart Association OP = Operation p = p-wert PI3K = Phosphatidyl-Inositol-3-Kinase Pred = Prednisolon p53= Tumorsuppressorgen 53 QRS = QRS-Komplex Rapa = Rapamycin RNA = Ribonukleinsäure SRL = Sirolimus SRL-Gruppe = Sirolimus-Gruppe Tac = Tacrolimus TGL = Triglyzeride TIA = transitorische ischämische Attacke TM = Tumor TNM= TNM-Stadium TVP = Transplantatvaskulopathie TVT = tiefe Venenthrombose Tx = Transplantation u. a. = unter anderem

9 V. a. = Verdacht auf VAD = Ventricular Assist Device vgl. = vergleiche VO2max = maximale Sauerstoffaufnahme w = weiblich z. B. = zum Beispiel ZVD = Zentralvenöser Druck 12-Kanal-EKG = 12-Kanal-Elektrokardiogramm

10 Verzeichnis der Abbildungen Abbildung 1 S.15 Abbildung 2 S.20 Abbildung 3 S.20 Abbildung 4 S.21 Abbildung 5 S.22 Abbildung 6 S.23 Abbildung 7 S.25 Abbildung 8 S.26 Abbildung 9 S.32 Abbildung 10 S.36 Abbildung 11 S.45 Abbildung 12 S.47 Abbildung 13 S.49

11 Verzeichnis der Tabellen Tabelle 1 S.12 Tabelle 2 S.18 Tabelle 3 S.29 Tabelle 4 S.36 Tabelle 5 S.41 Tabelle 6 S.42 Tabelle 7 S.43 Tabelle 8 S.43 Tabelle 9 S.44 Tabelle 10 S.46 Tabelle 11 S.46 Tabelle 12 S.48 Tabelle 13 S.48 Tabelle 14 S.50

12 1. KAPITEL: EINLEITUNG Leben und Lebensqualität. Die Herztransplantation ist keine gewöhnliche Operation. Sie ermöglicht das Überleben von Menschen mit terminal fortgeschrittenen Herzerkrankungen. In der Praxis ist meistens nicht die Operation an sich die Herausforderung, sondern die umfangreiche und komplexe Betreuung vor und nach dem Eingriff. Es bedarf einer lebenslangen medikamentösen Immunsuppression, um das Leben nach Transplantation zu sichern, die Transplantatfunktion zu erhalten und den Patienten vor einer oftmals nicht möglichen Retransplantation zu bewahren. Zur Verfügung stehen mittlerweile viele unterschiedliche Substanzklassen mit verschiedenen Wirkmechanismen. Die gängige Standardtherapie bestand bislang aus einer Tripeltherapie aus dem Calcineurin-Inhibitor Cyclosporin, dem Zytostatikum Azathioprin und einem Glukokortikoid, meist Prednisolon [44].Aufgrund der zum Teil gravierenden Nebenwirkungen der oben genannten Medikamente, kam es immer mehr zum Einsatz neuer alternativer Substanzen. Als Alternative der Calcineurininhibitoren stehen zum Beispiel die wesentlich weniger nephrotoxischen mtor-inhibitoren Everolimus und Sirolimus zur Verfügung [1]. Die Kombinationstherapie mit dem jeweiligen mtor-inhibitor ist aber immer noch nicht als Standardtherapie etabliert. Nur bei speziellen Indikationsstellungen, d. h. bei Unverträglichkeit von Cyclosporin, chronisch progredienter Niereninsuffizienz, Graftvaskulopathie oder rezidivierender chronischer Abstoßung, kommen sie in Kombination mit dem Calcineurininhibitor zum Einsatz. Vor Therapiebeginn müssen Kontraindikationen ausgeschlossen werden. Dazu zählen unter anderem Fettstoffwechsel- und Wundheilungsstörungen [22, 38, 42, 47]. Nebenwirkungen aller Immunsuppressiva sind vor allem Infektionen und die Entstehung von Tumoren. Aufgrund der nicht selten lebensbedrohlichen Gefährdung, die von Infektionen nach Transplantation ausgehen kann [44], muss bei allen Immunsuppressiva die Dosis so gering wie möglich gehalten werden. Dennoch sollte sie so gewählt werden, dass Abstoßungsreaktionen verhindert werden [44]. Das frühe Erkennen und Behandeln von Infektionen stellt unabhängig vom jeweiligen Immunsuppressivum eine weitere Säule der Therapie nach Herztransplantation dar. Eine Rolle spielen opportunistische Infektionen im ersten Jahr nach Transplantation. Neben den akuten Komplikationen der postoperativen medikamentösen Langzeittherapie sollte sich die Betreuung nach Transplantation 9

13 auch auf die Prävention und frühzeitige Behandlung von Langzeitkomplikationen konzentrieren. Hier sind vor allem Transplantatvaskulopathie, Niereninsuffizienz und maligne Erkrankungen zu nennen [25, 45]. Durch Verbesserung von Outcome und Prognose nach Herztransplantation innerhalb der letzten Jahrzehnte gewinnen diese immer mehr an Bedeutung bezüglich der postoperativen Lebensqualität. Mittlerweile gehören Tumorerkrankungen zu den führenden Todesursachen im Langzeitverlauf nach Herztransplantation, wobei Herztransplantierte ein erhöhtes Risiko für Tumoren besitzen [45]. Nachdem mit der Herztransplantation für den Patienten eine ganz neue Lebensqualität geschaffen wurde, gilt es also mit als wichtigstes Ziel nach Transplantation, diese Lebensqualität zu erhalten. Hierbei kommt dem Transplantationserhalt sowie der Verhinderung von Langzeitkomplikationen die größte Bedeutung zu. Viele experimentelle und klinische Studien zeigen, dass die mtor-inhibitoren Everolimus und Sirolimus Abstoßungen verhindern und antiproliferative und antikanzerogene Eigenschaften besitzen [16, 30, 48]. Somit scheinen sie beide Therapieziele nach Transplantation zu erfüllen. Allerdings stellen sich in diesem Zusammenhang weitere Fragen: Wie sieht es innerhalb der Gruppe der mtor-inhibitoren hinsichtlich des antiproliferativen und tumorhemmenden Effekts aus? Welcher der beiden mtor- Inhibitoren liefert die besseren Ergebnisse?. 1.1 Die Herztransplantation Die orthotope Herztransplantation ist bis heute noch die einzige Möglichkeit, das Überleben von jenen Menschen zu ermöglichen, deren Herzfunktion irreversibel zerstört und bei denen jegliche konservativen Therapieversuche gescheitert waren. Das Ziel der Herztransplantation ist, das Leben des Patienten zu verlängern und qualitativ zu verbessern. Mit einer Ein-Jahres-Überlebensrate nach Herztransplantation von 80-85% [5], hat sich die Herztransplantation heutzutage als eine anerkannte Therapieoption etabliert. In den Jahren 1997 bis 2011 wurden 2814 orthotope Herztransplantationen in Europa durchgeführt [21] Geschichtliches Die Anfänge in der Transplantationsmedizin um 1900 nach Christus bildeten experimentell an Tieren durchgeführte, hauptsächlich heterotope Transplantationen. Einen wesentlichen Beitrag leisteten Charles C. Guthrie und 10

14 Alexis Carrel ( The Transplant of veins and organs aus dem Jahre 1905) sowie F.C. Mann in den 30er Jahren. Letzterer zeigte dabei auch erstmals ein Zusammenhang zwischen Transplantatversagen und Abstoßungsreaktionen. Eine Schlüsselrolle im weiteren Verlauf nahmen R. Shumway und N. E. Lower ein, als sie in den 60er Jahren Transplantationen an Hunden durchführten und ihre immer noch als Standard geltende Operationstechnik (s. u.) entwickelten. Mit der Einpflanzung eines Schimpansenherzens in einen Menschen wurde zum ersten Mal ein Herz xenogen transplantiert (E. Hardy, 1964). Das mit Abstand bedeutendste Ereignis aber war die in Kapstadt von Christiaan Neethling Barnard durchgeführte erste orthotope Herztransplantation ( ). 18 Tage nach der Transplantation verstarb der Patient (Louis Washkanski, 54 Jahre) an einer Pneumonie. In Deutschland wurden nur ein paar Jahre später die ersten Herzen orthotop verpflanzt (F. Sebening, im Februar und März 1969 in München) [45]. Einen wichtigen Meilenstein bildete auch die Gründung des Transplantationsprogrammes der Klinik für Thorax- und Kardiovaskularchirurgie des Herz- und Diabeteszentrums NRW in Bad Oeynhausen. Es ist eines der heute größten Transplantationsprogramme der Welt. Seinen Anfang fand es Bereits zwei Jahre nach der Gründung wurden dort, mit drei Transplantationen pro Woche, die meisten Herztransplantationen pro Jahr bundesweit durchgeführt [45]. Die in den frühen Zeiten der Transplantationsmedizin erfolgten Herztransplantationen waren nur begrenzt erfolgreich, da man noch nicht in der Lage war, Infektionen und Abstoßungen erfolgreich einzudämmen [7, 45]. Heutzutage stellen diese beiden Komplikationen immer noch die wichtigsten limitierenden Faktoren einer erfolgreichen Herztransplantation dar Indikationen, Kontraindikationen und Wartelisten Zu der Planung einer Herztransplantation kommt es in der Regel bei einer irreversibel fortgeschrittenen Herzerkrankung, die das Überleben des Patienten bedroht und durch keine andere Therapiestrategie zu beherrschen ist. Die zu dieser terminalen Herzinsuffizienz führenden Ursachen sind in der Regel die dilatative und die ischämische Kardiomyopathie, valvuläre und kongenitale Herzfehler sowie die Retransplantation [44]. Zur Indikationsstellung müssen gewisse Kriterien erfüllt werden, die durch Belastungstests (Spiroergometrie), laborchemische Parameter (N-terminales pro-bnp) und Prognose-Scores (siehe 11

15 Tabelle 1) objektiviert werden. Berücksichtigt werden auch Vorerkrankungen, die zum Ausschluss einer Transplantationsmöglichkeit führen und somit Kontraindikationen darstellen können. Tabelle 1: Heart failure survival score (HFSS), siehe auch [44]; Zur Bestimmung des HFSS werden die einzelnen Produkte addiert; Begriffserklärung: LV-Auswurffraktion= linksventrikuläre Auswurffraktion, QRS= QRS-Komplex im EKG, VO2max= maximale Sauerstoffaufnahme Klinischer Befund Messwert Koeffizient (β) Produkt Ischämische Kardiomyopathie , oder β Ruhefrequenz Messwert +0,0216 Messwert x β LV-Auswurffraktion Messwert -0,0464 Messwert x β Mittlerer Blutdruck Messwert -0,0255 Messwert x β QRS-Komplex 120 ms , oder β VO2max Messwert -0,0546 Messwert x β Serumnatrium Messwert -0,0470 Messwert x β Risiko niedrig: HFSS 8,1 Risiko mittel: HFSS = 7,2-8,09 Risiko hoch: HFSS < 7,2 LV, linksventrikuläre Auswurffraktion; VO2max= maximale Sauerstoffaufnahme Generell gibt es absolute und relative Kontraindikationen. Zu den absoluten Kontraindikationen gehören: fixierte pulmonale Hypertonie, Infektionen, maligne Tumorerkrankungen, konsumierende Systemerkrankungen (Nieren- und Leberinsuffizienz, Diabetes mellitus mit Endorganschäden), Suchterkrankungen und mangelnde Compliance [7, 44]. Zu den relativen Kontraindikationen gehören: linksventrikuläre Ejektionsfraktion < 20%, NYHA Stadium IV, ventrikuläre Arrhythmien, maximale Sauerstoffaufnahme < 14 ml/kg/min, schwer beherrschbare Erkrankungen mit akuter Behandlungsbedürftigkeit und starker Einschränkung des Allgemeinzustandes, z. B. Lungenembolie, schwer einstellbarer Diabetes mellitus ohne Endorganschäden oder fortgeschrittene Osteoporose [44]. Ist ein Patient, trotz der Menge an Ausschlusskriterien für eine 12

16 Transplantation geeignet, müssen weitere Schritte eingeleitet werden, bevor es zur Operation kommen kann. Um eine Herztransplantation durchführen zu können, müssen die geeigneten Patienten durch das Transplantationszentrum an die Transplantations-Stiftung Eurotransplant in Leiden gemeldet werden. Eurotransplant organisiert die Vermittlung, Vergabe und den Transport von Spenderorganen in den Ländern Deutschland, Österreich, den Niederlanden, Belgien, Luxemburg, Kroatien und Slowenien. Da es mehr benötigte als gespendete Herzen gibt [21, 44], werden die gemeldeten Patienten auf eine Warteliste gesetzt. Sie werden nach Dringlichkeit der Durchführung einer Herztransplantation eingestuft in high urgency, urgent, transplantable und not transplantable. Absolute Dringlichkeit besteht bei intensivpflichtigen Patienten mit dekompensierter Herzinsuffizienz oder Patienten mit lebensbedrohlichen, therapierefraktären Arrhythmien [5]. In die Gruppe not transplantable fallen Patienten, die keine ausreichende Compliance besitzen oder sich in einer zu schlechten bzw. zu guten Verfassung befinden, wie es nach Einbringung eines mechanischen Unterstützungssystems der Fall sein kann. Gelistete Patienten werden in den behandelnden Transplantationszentren in regelmäßigen Abständen, wie z. B. am HDZ-NRW alle drei Monate, hinsichtlich Herzfunktion und Allgemeinzustand neu evaluiert. Je nach Verfassung werden sie höher oder niedriger gestuft werden, behalten die vorherige Dringlichkeitseinstufung oder bei werden bei verbessertem Gesundheitszustand gänzlich von der Warteliste entfernt. Als urgent eingestufte Patienten warten in der Regel ein paar Monate auf eine Herztransplantation, während bei high urgent Patienten im Idealfall nur wenige Tage bis zur Transplantation vergehen. Bei Patienten der Einstufung transplantable ist die Durchführung der Transplantation elektiv und die Wartezeiten können mehr als ein Jahr betragen. Die Zuordnung eines potenziellem Organspenders zu einem passenden Organempfänger in Leiden richtet sich nach Wartenzeit, Dringlichkeit der Transplantation und der HLA- und AB0-Übereinstimmung von Spenderorgan und Empfängerorganismus. Der Jahresreport der Eurotransplant-Stiftung aus dem Jahr 2011 zeigt, dass im Jahr potentielle Organspender gemeldet wurden. 592 Herzen wurden gespendet, von denen 553 in einer Herztransplantation, 14 in einer Herz-Lungen-Transplantation, 22 in einer Herz-Nieren-Transplantation und drei in einer Herz-Leber-Transplantation verpflanzt wurden. Auf der Warteliste 13

17 für eine Herztransplantation befanden sich mehr als das Doppelte an durchgeführten Transplantationen. Es konnte ein Anstieg von 5% im Vergleich zum Vorjahr verzeichnet werden. Die Hälfte der transplantierten Patienten (n=295) wartete bis zu fünf Monate auf eine Transplantation. Davon war die Hälfte zwischen 16 und 55 Jahren alt und 10% in der Dringlichkeitsstufe high urgency [21]. Der Eurotransplant-Bericht zeigt, wie groß die Differenz zwischen Verfügbarkeit und Bedarf an Spenderherzen ist. Viele Patienten in schlechtem Verfassungszustand haben, aufgrund dieses Ungleichgewichts, geringe Aussichten auf eine baldige Herztransplantation. Um ihr Überleben zu sichern, wird diesen Patienten oft ein mechanisches Unterstützungssystem, wie z. B. ein ventricular assist device (VAD), zur Überbrückung der Zeit bis zur Transplantation eingepflanzt. Dies kann allerdings zur Folge haben, dass sich ihr Verfassungszustand so verbessert, dass sich die dringende Indikation zur Herztransplantation relativiert und VAD-Patienten in der Dringlichkeitsstufe niedriger gestuft werden. Die Koordination und Durchführung von einer Herztransplantation ist also, trotz großer Fortschritte, unter anderem durch Verbesserung der Operationstechniken, immer noch ein komplexes Problem, aggraviert durch den immer größer werdenden Mangel an Spenderorganen Orthotope Herztransplantation nach Lower und Shumway Der entscheidende Schritt in ein neues Leben mit neuer Lebensqualität ist für den herzinsuffizienten Patienten die Implantation eines gesunden Spenderherzens. Ist es nach Indikationsstellung und Listung bei Eurotransplant zur Auffindung eines geeigneten Spenders gekommen, wird das Spenderherz in Größe, Form und Funktion auf Transplantationsfähigkeit überprüft, explantiert und nach möglichst kurzer Konservierungszeit in den Empfängerorganismus implantiert. Ein Herz kann generell heterotop oder orthotop implantiert werden. Für eine heterotope Herztransplantation, bei der das Empfängerherz in situ belassen wird, ist die einzige Indikation heute nur noch die pulmonale Hypertonie [7]. In allen anderen Fällen wird das Spenderherz anstelle des Empfängerherzens implantiert (orthotope Herztransplantation). Die Transplantation an sich kann recht rasch erfolgen. Insgesamt werden vier große Anastomosen gesetzt. Das gängigste Transplantationsverfahren ist dabei die Operationsmethode nach Lower und Shumway (Abbildung 1). Hierbei werden die Vorhofhinterwände des Empfängers 14

18 belassen und mit den Vorhöfen des Spenderherzens in fortlaufender Nahttechnik anastomosiert. Die Operation erfolgt unter Einsatz der Herz-Lungen-Maschine. Nach medianer Sternotomie, Präparation des Operationssitus und Perikarderöffnung werden Aorta ascendens, Vena cava superior und Vena cava inferior, um die Herz-Lungen-Maschine einsetzen zu können, abgeklemmt und kanüliert. Im Rahmen der Exzision werden Aorta ascendens und Pulmonalarterie distal der Segelklappen durchtrennt und die Vorhöfe so explantiert, dass dessen Hinterwände im Operationssitus belassen werden. Bei der Implantation des Spenderherzens werden die Spenderherz-Vorhöfe mit den belassenen Vorhofhinterwänden anastomosiert, wobei mit dem linken Vorhof auf Herzohrebene begonnen wird. Die weiteren zwei Anastomosen bilden die Anastomose des Pulmonalarterienstumpfes mit der Empfänger-Pulmonalarterie sowie die Anastomose des Aortenstumpfes mit dem Empfänger-Aortenbogen. Nach Dekanülierung und Eröffnung der abgeklemmten Gefäßabschnitte, erfolgt die Reperfusion der belassenen Stümpfe und folglich die Durchströmung des neu implantieren Herzens mit dem Blut des Empfängerkreislaufes [5, 7, 44]. Abbildung 1: Operations-Situs bei der Operations-Methode nach Lower und Shumway, vgl. [36] Situation am Herz- und Diabetes-Zentrum NRW Das Herz- und Diabetes-Zentrum in Nordrhein-Westfalen ist eines von 24 Transplantationszentren in Deutschland, die am Herztransplantationsprogramm der Eurotransplant-Stiftung in Leiden teilnehmen. Damit ist es eine der zentralen Anlaufstellen für Patienten mit terminal fortgeschrittenen Herzerkrankungen und eines der größten Transplantationsprogramme weltweit. Von der Gründung des 15

19 Programmes im Jahre 1989 bis zum Jahr 2000 wurden an die 1100 Herztransplantationen durchgeführt [45]. 1.2 Immunsuppression Immunsystem und Transplantatabstoßung Nachdem das Spenderherz erfolgreich an den Kreislauf des Empfängers angeschlossen wurde, ist die erste Hürde zur erfolgreichen Transplantatfunktion genommen. Das Immunsystem des Empfängers stellt die zweite Hürde dar. Aufgrund der Oberflächenantigene des Spenderherzens, wobei die größte Rolle HLA-Antigene spielen, wird es vom Immunsystem des Empfängers als fremd erkannt. Folge ist eine humorale und zelluläre Abwehrreaktion (Hypersensitivitätsreaktion) die über kurz oder lang zur Transplantatabstoßung führt. Unterschieden werden können drei Typen von Abstoßungsreaktion: die hyperakute, die akute und die chronische Abstoßungsreaktion. Bei der hyperakuten Abstoßungsreaktion kommt es ohne vorher notwendige Sensibilisierung des Immunsystems zur Abstoßungsreaktion. Der Grund dafür kann in vorrausgegangen Transfusionen oder Transplantationen liegen, die dazu führen, dass im Blut des Empfängers schon Antikörper gegen Oberflächenantigene (HLA-Antigene) des Transplantats vorliegen. Nach Anschluss des Spenderherzens an den Empfängerkreislauf kommt es innerhalb von Stunden aufgrund dieser vorliegenden Antikörper durch Komplementaktivierung und Mikrothromben-Bildung zur irreversiblen Abstoßung des Transplantats (Hypersensitivitätsreaktion vom Typ II). Die akute Abstoßung kann Tage oder Wochen nach Kreislaufanschluss entstehen und beruht auf einer initialen Typ IV-Hypersensitivitätsreaktion sowie einer im Verlauf zusätzlich ablaufenden Typ II-Hypersensitivitätsreaktion. Eine große Rolle hierbei spielt die zelluläre Abwehrreaktion durch zytotoxische T-Lymphozyten. Es kommt zu einer lymphozytären Entzündungsreaktion sowie zu einer vaskulären Entzündungsreaktion mit Vaskulitis (Transplantatvaskulopathie) und Bildung von Mikrothromben (siehe hyperakute Abstoßung). Die akute Abstoßung macht den Hauptteil der Abstoßungsreaktionen nach Herztransplantation aus. Einen schleichenden Verlauf über Jahre hinweg nimmt die chronische Abstoßungsreaktion. Sie beruht auf einer chronischen Entzündungsreaktion, an der zelluläre als auch humorale Abwehrreaktionen und mehrere Typen der 16

20 Hypersensitivitätsreaktion beteiligt sind (Typ II, III und IV). Es kommt unter anderem zur Ausbildung von Immunkomplexen, die sich in den Gefäßen des Transplantats ablagern und dort über eine Entzündungsreaktion zum langsamen Verschluss der Gefäße führen (Transplantatvaskulopathie). Die Gefahr besteht darin, dass dieser chronische Prozess oftmals nicht erkannt wird, sich auch der Diagnostik entziehen kann (bei diffuser Sklerose der Transplantatgefäße) und wirksame Therapien fehlen [2, 43] Immunsuppression nach Herztransplantation Immunsuppressiva sollen sowohl akute als auch chronische Abstoßungsreaktionen verhindern und so das Überleben des Transplantats und somit des Transplantatempfängers sichern. Durch die hohe und individuell unterschiedliche Variabilität und Anzahl von Antigenen, kann das Immunsystem im Rahmen einer postoperativen Immunsuppression nur relativ unspezifisch gehemmt werden. Dadurch kommt es zu einer allgemeinen Schwächung des Immunsystems. Immunsuppressiva werden demnach so dosiert, dass eine adäquate Wirkung erreicht wird, ohne dass das Immunsystem allzu stark geschwächt wird. In der Therapie nach Herztransplantation werden unterschiedliche Therapieregime eingesetzt: In der akuten, postoperativen Phase wird eine Initialtherapie (Induktionstherapie) mit bestimmten Immunsuppressiva eingeleitet (s. u.). Nach dieser Initialphase erfolgt eine Erhaltungstherapie, bei der unterschiedliche Substanzen zum Einsatz kommen können. Meist handelt es sich aber um eine Tripeltherapie. Generell wird versucht, in der Langzeittherapie auf Glukokortikoide zu verzichten, sodass sie bis zu einem Jahr postoperativ gegeben werden und dann nach Möglichkeit ausgeschlichen werden. Im Laufe der Zeit wurden immer mehr Medikamente mit immunsuppressiver Wirkung entdeckt, wodurch es möglich war, eine immer selektivere Hemmung des Immunsystems erreichen: von den zytotoxischen, unspezifisch hemmenden Zytostatika Cyclophosphamid, Methotrexat und Azathioprin über die selektiveren IL-2- Synthese-Hemmer Prednisolon und Calcineurininhibitoren bis hin zu den hochselektiven Anti-IL-2-Rezeptor-AK Basiliximab und Daclizumab [43]. Die Wirkung ließ sich verbessern, z. B. bei Umstellung der Therapie von Azathioprin auf Mykophenolat. Gleichzeitig konnten Nebenwirkungen verringert werden, beispielsweise durch Anwendung von mtor-inhibitoren bei Cyclosporin- 17

21 induzierter Niereninsuffizienz. Auch die individuelle Anpassung an Patienten mit verschiedenen Prädispositionen ist möglich, u. a. durch den Verzicht auf Antikörper-Gabe bei Patienten mit Malignomen oder akuten Infektionen, mtor- Inhibitor-Gabe bei Patienten mit erhöhtem Risiko für Tumoren oder bei niereninsuffizienten Patienten. Einen Überblick über die wichtigsten Immunsuppressiva ist in Tabelle 2 gezeigt. Tabelle 2: Übersicht über die Angriffspunkte der verschiedenen Immunsuppressiva, siehe auch [43] Medikament Wirkmechanismus Dosis Prednisolon IL-2-Synthese-Hemmer 0,3-1 mg/kg KG/Tag Ciclosporin IL-2-Synthese-Hemmer 4-8 mg/kg KG/Tag Tacrolimus IL-2-Synthese-Hemmer 0,1-0,3 mg/kg KG/Tag Pimecrolimus IL-2-Synthese-Hemmer lokale Anwendung Cyclophosphamid alkylierendes Zytostatikum 2-12 mg/kg KG/Tag Azathioprin interferiender DNA-Synthese-Hemmer 1,5-3 mg/kg KG/Tag Methotrexat Dihydrofolat-Reduktase-Hemmer 0,1 mg/kg KG/Tag MMF Inosinmonophosphat-Dehydrogenase-Hemmer 20-40mg/kg KG/Tag Sirolimus mtor-inhibitor 2 mg/tag Everolimus mtor-inhibitor 1,5 mg/tag Muromonab CD3 monoklonaler AK 5 mg/tag Daclizumab monoklonaler AK 1 mg/kg KG/Tag KG, Körpergewicht; MMF, Mycophenolat-Mofetil Induktionstherapie mit polyklonalen und monoklonalen Antikörpern Direkt nach Transplantation ist die Gefahr der Abstoßung am größten. Um eine effiziente Unterdrückung des Immunsystems zu erreichen, werden in dieser Phase zur Induktionstherapie monoklonale (Muromonab, Basiliximab, Daclizumab) und polyklonale Antikörper (Antilymphozytenglobulin und Antithymozytenglobulin) eingesetzt. Die Induktionstherapie beschränkt sich nur auf einen begrenzten Zeitraum und ist nicht zur Langzeittherapie nach Herztransplantation geeignet. ALG und ATG sind polyklonale Antikörper, die aus unterschiedlichen Seren gewonnen werden (ALG aus Pferde- und ATG aus Kaninchenseren). Sie richten 18

22 sich unspezifisch gegen Antigene von humanen Leukozyten und kommen zum Einsatz, wenn eine akute Abstoßungsreaktion nicht auf Glukokortikoide anspricht [28, 43, 44]. Die polyklonalen AK werden solange gegeben, bis keine peripheren Lymphozyten mehr nachweisbar sind. Zu den Nebenwirkungen zählen vor allem allergische Reaktionen mit Lympho- und Thrombozytopenie sowie Glomerulonephritis mit nachfolgendem akutem Nierenversagen. Muromonab ist ein biotechnologisch hergestellter monoklonaler Maus-AK, der sich gegen das Oberflächenmolekül CD3 des Antigenrezeptors von T-Lymphozyten richtet. Analog zu den polyklonalen AK wird Muromonab bei akuten, steroidresistenen Abstoßungsreaktionen nach Herztransplantation sowie nach Leber- Transplantation eingesetzt. Die Anwendung birgt ein erhöhtes Risiko für maligne Lymphome. Basiliximab und Daclizumab sind monoklonale Mensch-Maus-AK gegen das CD25-Antigen des IL-2-Rezeptors von aktivierten T-Lymphozyten. Beim Einsatz in der Herztransplantation werden sie schon einen Tag vor Transplantation verabreicht. Poly- und monoklonale Antikörper können im Empfängerorganismus zu allergischen Reaktionen bis zum anaphylaktischen Schock und zur Bildung von Antikörpern führen. Der Organismus wird gegen die eingesetzten Substanzen sensibilisiert, mit der Gefahr einer allergischen Reaktion bei weiteren Gaben [28, 44]. Erhaltungstherapie Nach der initialen Induktionstherapie, kommt es in der lebenslangen Erhaltungstherapie zur Kombination von verschiedenen Immunsuppressiva- Substanzklassen. Dies führt zu einem synergistischen Effekt und verringert gleichzeitig durch niedrigere Dosierungen der Einzelsubstanzen die Nebenwirkungen. Von den Anfängen der Herztransplantation bis zum heutigen Stand hat sich das Therapieregime stark verändert. Im Gegensatz zu der damals durchgeführten Standard-Tripel-Therapie aus Cyclosporin, Azathioprin und Prednisolon, gibt es heute durch die Entwicklung von Immunsuppressiva neuerer Generationen eine breite Streuung der Kombinationsmöglichkeiten von immunsuppressiven Medikamenten [44]. 19

23 Azathioprin Azathioprin (Abbildung 2) ist eines der ersten bei Transplantationen eingesetzten Immunsuppressiva, in seiner Wirkform ein Zytostatikum und wird im Körper in seine aktive Form 6-Mercaptopurin umgewandelt. Dieses wirkt zytotoxisch auf T- und B-Lymphozyten und hat eine relativ unspezifische Wirkung [43, 28]. Neben einer Myelosuppression und gastrointestinalen Nebenwirkungen erhöht es auch das Risiko für Tumoren [41]. Abbildung 2: Strukturformel von Azathioprin Mykophenolat Mykophenolat-Natrium und Mykophenolat-Mophetil (Abbildung 3) sind Purin- Synthese-Hemmer und zeigen im Verleich zu Azathioprin weniger Nebenwirkungen und eine bessere Wirksamkeit in Bezug auf Abstoßungsreaktionen und in der Verlangsamung des Auftretens einer Transplantatvaskulopathie [17, 27, 29]. Auch Mykophenolat ist ein Prodrug (Morpholinoethyester der Mykophenolsäure) und führt zu einer Hemmung der Bildung von antigenspezifischen Antikörpern sowie einer selektiven Hemmung der DNA-Synthese von Lymphozyten [28, 43, 44]. Wie alle Immunsuppressiva begünstigt es die Entstehung von opportunistischen Infektionen. Es hat keine nephrotoxische Wirkung [28, 43]. Abbildung 3: Strukturformeln von Mykophenolat-Natrium (EC-MPS) und Mykophenolat-Mophetil (MMF) 20

24 Calcineurin-Inhibitoren: Cyclosporin und Tacrolimus Cyclosporin (Abbildung 4) gehörte zur früheren Standard-Tripeltherapie, bestehend aus Cyclosporin, Azathioprin und Prednisolon [44]. Cyclosporin ist ein Calcineurininhibitor (IL-2-Synthese-Hemmer), der aus dem Pilz Tolypocladium inflatum gams gewonnen wurde und selektiv die zelluläre Immunreaktion hemmt. In der Zelle bindet Cyclosporin an das Immunophilin Cyclophilin, wodurch Calcineurin gehemmt wird. Dadurch kommt es zu einer Blockade des über den Transkriptionsfaktors NFAT laufenden Signalwegs. Letztendlich wird die Zytokin-Synthese und somit die T-Zell-Aktivierung gehemmt. Durch Metabolisierung über das Cytochrom P450-System kommt es zu einer Interaktionen mit vielen anderen Medikamenten, die die Wirkung von Cyclosporin verstärken (Erythromycin, Itraconazol, Ketoconazol, Amphotercin B, orale Kontrazeptiva, Calciumantagonisten) oder abschwächen (Phenytoin, Carbamacepin, Barbiturate) können. Cyclosporin hat nur eine geringe therapeutische Breite, weshalb die Talblutspiegel regelmäßig kontrolliert werden sollten [28, 43]. Zu den Nebenwirkungen zählen vor allem eine später dosisabhängige, irreversible Nephrotoxizität, Neurotoxizität, Hepatotoxizität, Hyperkaliämie, Infektionen, Gingivahyperplasie und gastrointestinale Nebenwirkungen. Cyclosporin wirkt nicht myelosuppressiv. Zu Langzeitnebenwirkungen bei Organ-Transplantation zählen Hypertonie, Hyperurikämie, Hyperlipidämie, Adipositas, Diabetes mellitus und maligne Lymphome [28, 40, 43]. Cyclosporin ist außerdem Angiogenese-fördernd [33]. Abbldung 4: Strukturformel von CsA 21

25 Tacrolimus (Abbildung 5) ist ebenfalls ein Calcineurininhibitor (IL-2-Synthese- Hemmer), der aus dem Hefepilz Streptomyces tsukubaensis gewonnen wird. Im Gegensatz zu Cyclosporin bindet Tacrolimus an den Rezeptor FKBP-12, führt aber ebenfalls zu einer Hemmung von Calcineurin. Metabolisiert wird Tacrolimus wie Cyclosporin über das Cytochrom P450-System und es sollte ebenfalls eine Talblutspiegelkontrolle erfolgen. Tacrolimus wirkt neurotoxisch und nephrotoxisch und hat dieselben Langzeitnebenwirkungen wie Cyclosporin. Im Vergleich zu Cyclosporin wirkt es stärker immunsuppressiv [28, 43, 44]. Abbildung 5: Strukturformel von Tacrolimus Prednisolon Methylprednisolon (Abbildung 6), ein Glukokortikoid, ist Bestandteil der Initialtherapie im ersten Jahr nach Herztransplantation am HDZ-NRW. Seine immunsuppressive Wirkung entfaltet es über die zytosolische Rezeptoren ( glcocorticoid response elements ) und führt zu einer Unterdrückung der zellulären und bei hohen Dosen auch der humorale Immunantwort. Im peripheren Blut kommt es folglich zu einer Lymphopenie. Über die immunsuppressive Wirkung hinaus haben Glukokortikoide antiphlogistische Wirkung und beeinflussen das hämatologische System, wodurch es nicht selten zu einer Lymphopenie, Erythrozytose und Thrombozytose kommt. Systemische Wirkungen sind außerdem eine Steigerung der Glukoneogenese, der Lipolyse und eine Hemmung der Osteoblasten. Glukokortikoide weisen eine hohe Zahl an Nebenwirkungen auf, die dosisabhängig sind (u. a. Ulzera, Diabetes mellitus, Osteoporose, Infektionen, Hypertonie, Katarakt, Muskelatrophie). Aufgrund dieser zahlreichen Nebenwirkungen, versucht man eine Langzeittherapie mit Glukokotikoiden zu vermeiden [9, 23, 32]. Sollte dies nicht möglich sein wird für Prednisolon eine Dosis angestrebt, die sich unter der Cushing- Schwelle (<7,5 22

26 mg/d) befindet [28, 43, 44]. Abbildung 6: Strukturformel von Methylprednisolon mtor-inhibitoren Everolimus und Sirolimus sind die beiden mtor-inhibitoren, die in der Erhaltungstherapie nach Herztransplantation angewendet werden. Sie stellen eine besondere Gruppe von Immunsuppressiva dar. Im Gegensatz zu anderen Immunsuppressiva, wie Azathioprin oder Calcineurininhibitoren, die das Risiko für Tumoren sogar erhöhen [33], zeigen sie antiproliferative und antikanzerogene Effekte [30]. Die Ursache dafür liegt in ihrem Wirkmechanismus. Die mtor- Kinase ( mammalian Target of Rapamycin -Kinase) spielt eine wichtige Rolle bei der Regulation von Zellwachstum und -proliferation. Da sie auch in Zellen des Immunsystems vorkommt, eignet sie sich als Ansatzpunkt für immunsuppressive Medikamente nach Organtransplantationen. Bei Dysregulation des mtor- Kinase-Signalwegs kommt es zum Auftreten sowohl von soliden als auch von hämatologischen Tumoren. Die Hemmung der mtor-kinase in dysregulierten Zellen bietet also einen Angriffspunkt zur Bekämpfung von Tumoren und Tumorwachstum. Rapamycin und seine Derivate Everolimus, Temsirolimus und Deforolimus vereinen durch Hemmung der mtor-kinase antiproliferative und immunsuppressive Wirkung und sind somit geeignete Medikamente zur Langzeitbehandlung nach Herztransplantation, da eine Langzeitkomplikation nach Herztransplantation die Entstehung von Tumoren darstellt [26]. Die immunsuppressive Wirkung der mtor-inhibitoren entfaltet sich über die Bildung eines Komplexes mit dem FKBP-12 (Abbildung 7), was zur Inhibition von mtor führt. Dadurch kommt es zu einer Hemmung der Aktivierung der S6-Kinase. Letztendlich kommt es zu einer Hemmung der IL-2-bedingten T-Zell-Aktivierung und -proliferation. Da sie überdies den Apoptose- induzierenden Phosphatidyl- Inositol-3-Kinase-Signaltransduktionsweg hemmen, weisen mtor-inhibitoren 23

27 antiproliferative Eigenschaften auf. Sirolimus, isoliert aus dem Pilz Streptomyces hygrosccopicus, wirkt antiproliferativ, tumorwachstumshemmend und antiangiogenetisch [30]. Everolimus ist ein Derivat des Rapamycin [28]. Genauso wie Calcineurininhibitoren werden die mtor-inhibitoren über Cytochrom P450 in der Leber metabolisiert. Da Everolimus und Sirolimus erst in einem höheren Spiegelbereich nephrotoxisch sind (ab ca. 3mg/d), können sie bei transplantierten Patienten mit insuffizienter Nierenfunktion eingesetzt werden. Nebenwirkungen sind Hypercholesterinämie, Hypertriglyzeridämie, Wundheilungsstörungen, Angioödeme der Zunge sowie gastrointestinale Beschwerden [4, 22, 24, 38, 43, 47]. Von den anderen Immunsuppressiva-Klassen unterscheiden sich Everolimus und Sirolimus in ihren antikanzerogenen Eigenschaften [16] und geringerem Nebenwirkungsprofil. Es konnte beispielsweise gezeigt werden, dass Everolimus in Kombination mit Dosis-reduziertem Cyclosporin zu einer Nierenfunktionsverbesserung führt [1]. In Kombination mit Azathioprin kann Everolimus die Progression einer Transplantatvaskulopathie verlangsamen [1]. Überdies zeigt Everolimus eine niedrigere Transplantatvaskulopathie-Rate als Mycophenolat-Mophetil nach Herztransplantation [13]. Auch Sirolimus scheint hemmende Effekte auf Langzeitkomplikationen nach Herztransplantation auzuweisen. Im Vergleich zu Calcineurininhibitoren zeigt sich unter Sirolimus auch eine langsamere Transplantatvaskulopathie-Entstehung [48]. Durch die Therapie mit Sirolimus konnte eine längere Rezidiv-freie Überlebenszeit bei Plattenepithel-Karzinomen nach Herztransplantation im Vergleich zu Cyclosporin verzeichnet werden [20]. In Kongruenz dazu konnte für Sirolimus ein geringeres Risiko für die Entstehung von Tumoren nach Nierentransplantation, im Vergleich zu einer Calcineurininhibitor-basierten Therapie, festgestellt werden [12, 35]. Beide mtor-inhibitoren sind im Vergleich zu Calcineurininhibitoren in adäquater Dosierung weder nephro- noch neurotoxisch. Der Anwendungsbereiche der mtor-inhibitoren liegt jedoch nicht nur auf dem Gebiet der Transplantationsmedizin. Ein weiteres wichtiges Einsatzgebiet stellt die Gefäßchirurgie dar: Als Beschichtung in Drug-eluting-stents konnten zahlreiche Studien den hemmenden Effekt der mtor-inhibitoren auf den Artheriosklerose-Fortschritt belegen [34]. In der Onkologie könnten mtor- Inhibitoren ebenfalls zukünftig Verwendung finden: In der Therapie des hormonrezeptorpositiven Mamma-Karzinoms scheint Everolimus in Kombination 24

28 mit Aromatase-Hemmern die rezidivfreie Überlebenszeit zu verlängern [6]. Es konnte überdies eine Verlängerung der progressionsfreien Überlebenszeit beim VEGF-Tyrosinkinase-Rezeptor-Inhibitor-intolerantem metastasierten Nierenzellkarzinom verzeichnet werden [10]. In der Therapie des hepatozellulären Karzinoms nach Lebertransplantation als auch in der Therapie des hepatozellulären Karzinoms im Allgemeinen, wirkt sich Everolimus ebenfalls günstig aus [39]. Untereinander unterscheiden sich die beiden mtor-inhibitoren in ihrem Aufbau (siehe Abbildung 8) und in ihrer Pharmakokinetik. Sirolimus ist mit einer HWZ von 62 h länger wirksam als Everolimus (HWZ von 31,5 h) [43]. Bislang konnten keine signifikanten Unterschiede zwischen den beiden mtor- Inhibitoren in der Rate an Abstoßungsreaktionen, Infektionen, in der Nierenfunktion sowie in laborchemischen Parametern im Verlauf nach Herztransplantation festgestellt werden. Ausnahme scheint eine günstigere, jedoch nicht signifikante, Auswirkung von Everolimus auf das Blutlipidprofil zu sein [4, 47]. Abbildung 7: Wirkmechanismen und Angriffspunkte der CNI und mtori, vgl. [43] 25

29 Abbildung 8: Strukturformel von Sirolimus und Everolimus 1.3 Tumoren Da Tumoren Erkrankungen sind, die den Organismus des Erkrankten und dessen Lebensqualität sowie Überleben massiv beeinflussen können, gehört das Gebiet der Tumorerkrankungen zu den bedeutendsten Teilgebieten der Medizin. Die Entstehung von Tumoren ist immer noch nicht eindeutig geklärt und die Therapie von Tumorerkrankungen gewinnt durch Zunahme des Fortschritts in der Forschung und einer immer älter werdenden Bevölkerung immer mehr an Bedeutung. Es gibt verschiedenste Arten von Tumoren, die sich in jeglichen Organen eines menschlichen Organismus manifestieren können. Unterschieden werden generell gutartige und bösartige Tumoren. Diese Einteilung ist notwendig, da sich Therapie und Prognose benigner und maligner Tumoren stark unterscheiden. Gemeinsame Grundlage beider Tumorarten ist eine unkontrollierte Vermehrung von Zellen, die durch eine gestörte Zellzyklusregulation hervorgerufen wird. Durch Fehlregulation von Zellwachstum, Zelldifferenzierung und Zelltod, kommt es zu einer autonomen, von äußeren Wachstumsreizen unabhängigen Vermehrung von Tumorzellen (Entartung). Folgen eines entarteten Tumorwachstums können infiltrative und streuende Prozesse sein, die zu Organdysfunktionen von in der Nähe befindlichen als auch von entfernt liegenden Organen führen können. Tumoren können in ihrem Auftreten durch bestimmte Faktoren getriggert werden. Für die verschiedenen Tumorarten gibt es jeweils unterschiedliche Trigger- oder Risikofaktoren. Ansatzpunkte in der 26

30 Tumortherapie finden sich u. a. in der Modulation der molekularbiologischen Tumorentstehung, in der generellen Hemmung von Zellwachstum sowie in der Erkennung und Behandlung von Risikofaktoren Molekularbiologische Tumorentstehung und Bedeutung der mtor-kinase Zu einem Tumor kommt es, wenn in Zellen eines Individuums die Akkumulation von Gendefekten einen bestimmten Schwellenwert erreicht. Bis dieser Schwellenwert erreicht ist und sich der Tumor manifestiert, vergehen oft Jahre bis Jahrzehnte (Adenom-Karzinom-Sequenz z. B. bei Kolonkarzinomen oder dem hepatozellulären Karzinom). Bei den betroffenen Genen handelt es sich meist um Gene, die an der Zellzyklusregulation beteiligt sind. Hauptsächlich drei Gene spielen dabei eine Rolle: Tumorsuppressorgene, Protoonkogene und DNA- Reparaturgene. Ein Protoonkogen, das in jeder Zelle vorhanden ist, fördert Wachstum und Differenzierung von Zellen. Durch einen Gendefekt wird es zu einem Onkogen. Die entstehenden Genprodukte sind alle an der Regulation des Zellzyklus beteiligt (Wachstumsfaktoren, Tyrosinkinaserezeptoren, intrazelluläre Signalproteine oder Transkriptionsfaktoren). Durch die Genmutation werden sie in ihrer Funktion gestört (wie das Philadelphiachromosom bei chronisch myeloischer Leukämie) oder in übersteigerter Form exprimiert. Folge ist ein stetig für die Zelle vorhandenes Wachstumssignal, das nicht durch äußere Faktoren beeinflussbar ist. Tumorsuppressorgene fördern hingegen nicht das Zellwachstum. Sie sind an der Reparatur und Apoptose von geschädigten Zellen beteiligt. Gendefekte in Tumorsuppressorgenen führen zu einem defekten, nicht funktionsfähigen Genprodukt, wodurch Reparatur oder Zelltod von geschädigten Zellen verhindert werden. Folge ist ein Weiterleben der Zelle, bei der es zur Akkumulation von genetischen Defekten kommt. Zur Tumorerkrankung kommt es durch die Entartung und Teilung dieser Zelle (monoklonale Proliferation). Das bedeutendste Tumorsuppressorgen ist das p53-gen. Weitere Gene sind z. B. das APC-Gen, das MEN1-Gen sowie die BRCA1- und BRCA2-Gene. Das Tumorsuppressorgen p53 aktiviert in Zellen mit DNA-Schäden DNA- Reparaturgene, dessen Genprodukte durch Exzision der veränderten Basenpaare die Schäden beheben. Kommt es zu einem Gendefekt dieser Reparaturgene, wird der Schaden in der Zelle nicht behoben und es kommt durch diese genetische Instabilität zur Akkumulation von Gendefekten und folglich zur Entartung der 27

31 Zelle. Ein Beispiel ist die Mikrosatelliteninstabilität beim hereditären nonpolypösen Kolonkarzinom (HNPCC) [8,46]. Auf der Grundlage der oben beschriebenen molekularbiologischen Vorgänge lässt sich der tumorhemmende Effekt der mtor-inhibitoren erklären. Das Tumorsuppressorgenprodukt p53 interagiert mit der mtor-kinase: Bei DNA-Schädigung kommt es zu einer Hemmung der mtor-kinase durch p53, wodurch die p53-induzierte Apoptoseinduktion ungehindert ablaufen kann [18]. Aus einer ungehinderten Aktivierung der mtor-kinase resultiert eine gestörte Apoptoseinduktion durch p53. MTOR-Inhibitoren führen folglich dazu, dass die p53-vermittelte Regulation von Zellreparatur und apoptose ungehindert ablaufen kann und wirken dadurch der Entstehung von Tumoren entgegen Allgemeine Risikofaktoren Für die unterschiedlichen Tumorarten gibt es unterschiedliche Risikofaktoren. Es lassen sich aber auch einige gemeinsame Risikofaktoren eruieren, die im Allgemeinen bei Tumorentstehung, größtenteils unabhängig von der Art des Tumors, eine Rolle spielen. Hierunter fallen z. B. chemische Karzinogene, Ernährungsfaktoren, chronische Entzündungsreaktionen, Infektionen, genetische Faktoren und ionisierende Strahlen. Eine der wichtigsten Karzinogene ist das chemische Karzinogen Benzpyren, ein aromatischer Kohlenwasserstoff, der in Tabak vorkommt. Rauchen ist somit ein unabhängiger Risikofaktor für die Entstehung vieler Tumoren (Lungen-, Kehlkopf- oder Urothelkarzinome) [8]. Die kanzerogene Wirkung von Benzpyren beruht auf einer Interaktion mit Tumorsuppressorgenen und Onkogenen. Ebenfalls bedeutend in der Tumorentstehung sind Ernährungsfaktoren. Ballaststoffarme, nitratreiche, salzige und heiße Nahrung begünstigen vor allem die Entstehung gastrointestinaler Tumoren. Alkohol spielt besonders bei der Entstehung von Pankreastumoren eine Rolle. Ebenso wie die Unterdrückung des Immunsystems (s. u.), kann auch die stetige Aktivierung des Immunsystems durch chronischen Entzündungsreiz zu einer Entstehung von Tumoren führen. Ursache der chronischen Entzündung sind meist Infektionen, beispielsweise die Hepatitis C-Infektion oder chronischentzündliche Systemerkrankungen wie chronisch-entzündliche Darmerkrankungen. Infektionen können also unspezifisch über den anhaltenden Entzündungsreiz oder spezifisch über ihr onkogenes Potential zu einer 28

32 Tumorerkankung beitragen. Onkogene DNA-Viren sind das Epstein-Barr-Virus, humane Papilloma-Viren, das humane Herpesvirus 8 oder das Hepatitis B-Virus. Als Onkogene RNA-Viren sind das Hepatits C-Virus und das humane T-Zell- Leukämie-Virus zu nennen (Tabelle 3). Auf molekularbiologischer Ebene führt die Infektion mit diesen Viren zu einem Einbau des Virusgenoms in das Wirtszellgenom. Dadurch kommt es zu einer Interaktion mit Zellzyklusregulierenden Genen, wie die oben genannten Tumorsuppressorgene, und im weiteren zu einer gestörten Zellproliferation [3, 8]. Tabelle 3: Onkogene DNA- und RNA-Viren und assoziierte Tumoren Eigenschaft RNA-Virus DNA-Virus Genomform RNA DNA Genomart einzelsträngig doppelsträngig Onkogene Faktoren virale Onkogene --- Tumorentwicklung rasch schleichend Virus (assoziierter Tumor) HTLV-1 (T-Zell-Lymphom) EBV (Burkitt- HCV (HCC) Lymphom, B-Zell- Lymphome) HBV (HCC) HPV (IEN, Zervixkarzinom) RNA, Ribonukleinsäure; DNA, Desoxyribonukleinsäure; HTLV-1, Humanes T-Zell- Leukämie-Virus; HCC, Hepatitis C- Virus ; EBV, Epstein-Barr-Virus; HPV, humanes Papillomavirus; IEN, Intraepitheliale Neoplasie Immunsystem und Tumorgenese nach Herztransplantation Die Unterdrückung der Tumorgenese ist ein komplexer Vorgang des menschlichen Organismus, der stetig abläuft. Das Immunsystem spielt keine unbedeutende Rolle dabei. Durch die Erkennung von Tumorzellen anhand ihrer als fremd erkannten Oberflächenantigene, ist das Immunsystem maßgeblich an der Eliminierung von Tumorzellen beteiligt. Die Hauptrolle spielt hierbei sowohl das erworbene zelluläre Immunsystem, repräsentiert durch die T-Lymphozyten, 29

33 als auch das erworbene humorale Immunsystem, also von B-Zellen produzierte Antikörper. Zur Tumorentstehung kommt es dennoch, da sich Tumorzellen Mechanismen bedienen, die dazu führen, sich der Elimination durch das Immunsystem zu entziehen. Beispiele hierfür sind eine veränderte Expression von MHCI-Antigenen auf der Zelloberfläche, Mangel an kostimulatorischen Signalen, die für die Anergie-Induktion benötigt werden, Maskierung von Tumorantigenen auf der Oberfläche und die Expression des Fas-Liganden auf ihrer Zelloberfläche, was zur Apoptose von gebundenen T-Zellen führt. Trotz dieser Schutzmechanismen ist es möglich, sich das Immunsystem in der Therapie von Tumoren zu Nutze zu machen. Dabei kann man eine Eindämmung des Tumorwachstums durch eine allgemeine Stärkung des Immunsystems erreichen, beispielsweise durch die Gabe von Zytokinen, beispielsweise sei Interferon-alpha genannt. Ein weiteres Prinzip, das in der Therapie von Tumoren zur Anwendung kommt, ist die Hemmung von spezifischen Tumorantigenen. Ein Beispiel dafür ist die Verwendung von HER-2/neu-AK beim Mammakarzinom. Durch die lebenslange Immunsuppression nach Herztransplantation haben transplantierte Patienten ein erhöhtes Risiko an Tumoren zu erkranken. Vorherrschend kommt es zu Bronchialkarzinomen, Hauttumoren, die oftmals einen aggressiveren Verlauf aufweisen [31, 33], und lymphoproliferativen Erkrankunegn [3, 19]. Immunsuppressiva, wie Azathioprin, Calcineurininhibitoren und Muromonab, führen zu einer allgemeinen Immunabwehrschwäche. Dadurch ist die tumorprotektive Funktion des Immunsystems geschwächt. Zusätzlich erhöht sich das Risiko durch die, besonders in der initialen postoperativen Phase, auftretenden Infektionen. Gefährdet sind transplantierte Patienten vor allem, wenn sie eine Infektion mit onkogenen Viren erleiden [19]. Die in diesem Zusammenhang zu erwähnenden Tumoren sind die lymphoproliferativen Erkrankungen, die infolge einer Epstein-Barr-Virus-Infektion auftreten können. All diese Faktoren führen dazu, dass im Vergleich zur Normalbevölkerung Herztransplantierte ein doppelt so hohes Risiko für das Auftreten von, vor allem maligner, Tumorerkrankungen haben [3, 33]. 30