Pharmakologie der Substanzabhängigkeit. ngigkeit. Institut für Pharmakologie

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1 Pharmakologie der Substanzabhängigkeit ngigkeit Institut für Pharmakologie

2 Phänomene der Abhängigkeit Zwanghafte Einnahme Kontrollverlust Negativer emotionaler Zustand bei Nichteinnahme Psychoaktivität Konsum trotz Nachweises schädlicher Folgen Konditionierung Toleranz / Sensitivierung Entzugserscheinungen Organschäden

3 Sensitivierung-Toleranz Kokain, Nikotin Opioide, Ethanol, Psychotomimetika, Amphetamine

4 Reinforcement Reinforcement = Verstärkung: die Beeinflussung der Auftretenshäufigkeit von Verhaltensweisen durch einen dem Verhalten folgenden angenehmen Reiz (positive Verstärkung; Erhöhung der Auftretenswahrscheinlichkeit) oder unangenehmen Reiz (negative Verstärkung; Verringerung der Auftretenswahrscheinlichkeit). drug reinforced behaviour

5 Molekulare Wirkmechanismen von Suchtmitteln

6 Opioidrezeptor-vermittelte Effekte μ δ κ Spinale Analgesie ** * * Supraspinale Analgesie *** * * Atemdepression *** Euphorie *** Psychotomimetische Wirkung *** Sedation *** ** Miosis ** * Obstipation ** * * Diurese ** Physische Abhängigkeit *** *

7 Ethanolwirkungen Blutethanol ( ) Symptome 0.3 geringste Gangstörungen 0.4 Einschränkung von Vigilanz und Gesichtsfeld 0.5 Blindzielbewegungen gestört 0.6 Verlängerung der Reaktionszeit, geringe Sprachstörungen 0.7 leichter Nystagmus 1.0 mäßiger Rausch 1.5 starker Rausch, Verschwinden koordinierter Reaktionen 2.0 Eintrübung des Bewusstseins, anterograde Amnesie Koma zentrale Atemlähmung

8 Cocainwirkungen Unterdrückung des Müdigkeitsgefühls Schlaflosigkeit und Appetitlosigkeit erhöhte Libido Hyperaktivität Gefühl der Leistungssteigerung bei höheren Dosen Euphorie, seltener Halluzinationen, Angst, Irritation zuletzt eventuell Krampfanfälle Vasokonstriktion (mit Hypertonie) und Tachykardie.

9 Amphetaminwirkungen Zentral: Erregung, Antriebssteigerung Stimmungsanhebung bis Euphorie gesteigerte Konzentrationsfähigkeit Steigerung des Wohlbefindens erhöhte motorische Aktivität stereotype Bewegungen Unterdrückung der Müdigkeit Verkürzung der Schlafdauer Appetitreduktion Steigerung des Selbstvertrauens Verlust an Kritikfähigkeit Leistungssteigerung, aber erhöhte Fehlerquote Bei hohen Dosen: Wahn, psychotische Episoden, ev. Halluzinationen Peripher: Blutdruckanstieg Schwitzen Tachykardie Tremor

10 Nikotinwirkungen Zentral: Muskelrelaxation Stimulation der Atmung Analgesie Unterdrückung der Müdigkeit Übelkeit, Erbrechen Antidiurese Bei hohen Dosen: Tremor und Krämpfe, zuletzt Atemlähmung Peripher: Blutdruckanstieg gesteigerte Darmperistaltik Salivation Tachykardie ev. Diarrhoe erhöhte Bronchialsekretion

11 LSD-Wirkungen Serotonin Zentral: Intensivierung der Sinneswahrnehmungen Akustische und taktile Halluzinationen Verlust von Raum- und Zeitgefühl Körperentfremdung Psilocybin Illusionäre Verkennung Synästhesien Wechselnde Stimmungslage ev. Euphorie, aber auch bad trips Peripher: Blutdruckanstieg Hyperthermie Hypersalivation Mydriasis Tachykardie Schwitzen Hyperreflexie Tremor

12 Ecstasy (Methylendioxymetamphetamin) MDMA = Ecstasy Mescalin Noradrenalin Zentral: allgemeines Wohlbefinden, Appetitreduktion, Unterdrückung der Müdigkeit nach hohen Dosen visuelle Halluzinationen und Panikattacken Peripher: Blutdruckanstieg Hyperthermie Erhöhter Muskeltonus Tachykardie Mundtrockenheit Muskelschmerzen

13 Phencyclidinwirkungen Blutdruckanstieg, Tachykardie, Hyperthermie, Nystagmus, Ataxie, Dysarthrie, Rigor, Rhabdomyolyse, Epileptische Anfälle, Erregung, Euphorie Gefühl der Stärke und Unverletzlichkeit, Veränderte Wahrnehmung von Raum, Zeit und eigenem Körper Kontaktfreudigkeit Aggression, danach Reizbarkeit, Aggression, ev. Psychose

14 Cannabinoidwirkungen Tachykardie, Orthostase, Erweiterung der Konjunktivalgefäße, Hunger, Appetitzunahme, antiemetische Wirkung, Mundtrockenheit, Heiserkeit, Husten. Analgesie, Anxiolyse, Apathie, Wohlbefinden, Konzentrationsunfähigkeit, gestörtes Zeit- und Raumempfinden, Intensivierung von akustischen und optischen Wahrnehmungen, nach hohen Dosen zentrale Erregung chronisch: amotivationales Syndrom

15 Für weitere Details:

16 Verlauf der Abhängigkeit Kalivas & Volkow, 2005

17 Kalivas & O Brien, 2008 Verlauf der Abhängigkeit

18 Das Belohnungssystem im Gehirn Kauer & Malenka, 2007 glu DA GABA orexin

19 Gemeinsame Angriffspunkte für Suchtmittel

20 Dopamin im Gehirn Zentrale Erregung, Weckreaktion, Agitiertheit, Halluzinationen, psychotische Symptomatik; Antiparkinsonwirkung, Dyskinesien; reduzierte Prolaktinsekretion.

21 Dopaminfreisetzung im mesolimbischenmesocorticalen System Kalivas & O Brien, 2008

22 Suchtmittel und das Belohnungssystem Nestler, 2005

23 vor Cocain nach Langzeitpotenzierung (LTP) in der VTA durch Suchtmittel Kauer & Malenka, 2007

24 Langzeitpotenzierung (LTP) in der VTA durch Suchtmittel Kauer & Malenka, 2007

25 Dopamin-Glutamat-Koinzidenz im N. accumbens Kelley, 2004

26 camp-abhängige Genexpression

27 Immediate Early Genes

28 Akute und chronische Genexpression unter Cocainkonsum

29 Sequentielle Genexpression in der Abhängigkeitsentstehung Kalivas & O Brien, 2008

30 Fos-Expression unter chronischem Cocainkonsum

31 Sequentielle Genexpression Fos, Arc (= activity-regulated cytoskeleton-associated protein) IEGs BDNF (= brain-derived neurotrophic factor) ΔFosB Kalivas & O Brien, 2008

32 Konsequenzen chronisch veränderter Genexpression Kalivas & O Brien, 2008

33 Neuroplastizität in der Abhängigkeit Nestler, 2005

34 Veränderungen im menschlichen Gehirn - Positronen Emissions Tomographie Verminderung grauer Substanz nach Methamphetamin Fowler et al, 2007 Aktivierung durch Kokain im frontalen Bereich bei Abhängigen (links)

35 Veränderungen im menschlichen Gehirn - Positronen Emissions Tomographie Verminderung von D2 Rezeptoren im Striatum bei Abhängigen (rechts) Fowler et al, 2007 erminderung des Metabolismus im orbitofrontalen Cortex bei Abhängigen (rechts)

36 Entstehung der Substanzabhängigkeit Langzeitpotenzierung (VTA) Dopamin-Glutamat-Koinzidenz (NA) Sequentielle Geninduktion Veränderte Dopamin- und Glutamattransmission