deutsche gesellschaft für humangenetik e.v. Indikationskriterien für genetische Diagnostik Bewertung der Validität und des klinischen Nutzens

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1 deutsche gesellschaft für humangenetik e.v. Indikationskriterien für genetische Diagnostik Bewertung der Validität und des klinischen Nutzens german society of human genetics Indikationskriterien für die Krankheit: HMSN / HNPP HMSN TYP 1, 2 und 3 (CMT1 und 2, DSN); HNPP [PMP22; MPZ; GJB1 (CX32); MFN2] 1. Allgemeine Angaben zum Verfasser Name und Adresse der Einrichtung: Name: Institut für Humangenetik der Universität Bonn Anschrift: Wilhelmstraße 31 PLZ: Ort: Bonn Tel.: 0228/ Fax: 0228/ info@humangenetics.uni-bonn.de Internet: Ad hoc-kommission Indikationskriterien für genetische Diagnostik Vorsitzender der Kommission Prof. Dr. med. Jörg Schmidtke, Institut für Humangenetik Medizinische Hochschule Hannover Carl-Neuberg-Str Hannover Tel (0) Fax 0049 (0) schmidtke.joerg@mh-hannover.de Mitglieder der Kommission Prof. Dr. med. Gabriele Gillessen-Kaesbach Prof. Dr. med. Tiemo Grimm Prof. Dr. med. André Reis Prof. Dr. med. Eberhard Schwinger Prof. Dr. med. Peter Wieacker Prof. Dr. med. Klaus Zerres Prof. Dr. med. Johannes Zschocke Leiter der Einrichtung: Name: Prof. Dr. med. Markus M. Nöthen Telefon: 0228/ Fax: 0228/ markus.noethen@uni-bonn.de Diese Indikationskriterien wurden entwickelt von/am: Name: Dr. med. Stefan Aretz Telefon: 0228/ Fax: 0228/ Stefan.Aretz@uni-bonn.de Datum: Diese Indikationskriterien wurden validiert von/am: Name: Prof. Dr. Bernd Rautenstrauß Telefon: Fax: rautenstrauss@mgz-muenchen.de Datum: Vorstand im Sinne des 26 BGB Prof. Dr. med. André Reis, Erlangen Prof. Dr. med. Olaf Riess, Tübingen Prof. Dr. med. Evelin Schröck, Dresden Geschäftsstelle Dipl.-Soz. Christine Scholz Inselkammerstr München-Unterhaching Tel (0) Fax 0049 (0) organisation@gfhev.de gfh Bankverbindung Postbank München Konto BLZ IBAN DE BIC PBNK DEFF Vereinsregister München VR Freigegeben durch die Ad hoc-kommission Indikationskriterien für Gendiagnostik der GfH Aktualisiert von Jörg Schmidtke Datum: Datum:

2 2. Angaben zur Krankheit und Herangehensweise 2.1 Name der Krankheit (ggf. Synonyme): Hereditäre motorisch-sensible Neuropathie Typ 1 und 2 (HMSN 1, HMSN 2), Charcot-Marie-Tooth-Krankheit/Neuropathie Typ 1 und 2 (CMT1, CMT2); Hereditäre motorisch-sensible Neuropathie Typ 3 (HMSN 3), Dejerine Sottas Neuropathie (DSN); hereditäre Neuropathie mit Neigung zu Druckparesen (HNPP) 2.2 OMIM# der Krankheit: ; ; ; ; ; ; ; ; Name des/der untersuchten Gen/e oder Bezeichnung des/der untersuchten DNA- oder Chromosomensegments/segmente: PMP22, MPZ, GJB1 (CX32); MFN2 2.4 OMIM# des Gens/der Gene: ; ; ; Angaben zum Mutationsspektrum 70% Duplikationen/Deletionen im Bereich von Chromosom 17p11.2 (PMP22); Rest: private Punktmutationen in allen vier Genen 2.6 Angaben zur Untersuchungsmethode MLPA, Mikrosat. Analyse, qpcr, Southern blot, FISH zum Duplikations/Deletions-Screening PMP22, direkte Sequezierung der 4 Gene 2.7 Angaben zum analytischen Validierungsverfahren (Ermittlung der Testrichtigkeit) Teilnahme an Ringversuchen. Für den Nachweis der Duplikation/Deletion werden zwei unterschiedliche Testverfahren eingesetzt, die sich gegenseitig verifizieren. Die Ergebnisse der molekulargenetischen Diagnostik sind in der Regel eindeutig auszuwerten 2.8 Geschätzte Häufigkeit der Krankheit in Deutschland: (Häufigkeitsangabe als Inzidenz bei Geburt ("Geburtsprävalenz") und/oder Prävalenz in der Bevölkerung) Prävalenz in der Bevölkerung / Falls die Prävalenz der Krankheit in bestimmten Bevölkerungsgruppen, aus der zu untersuchende Personen stammen, hiervon abweichen, Prävalenz und Bevölkerungsgruppe hier beispielhaft angeben: entfällt 2.10 In welchem "Setting" soll die Diagnostik zur Anwendung kommen? ja nein A. (Differential)diagnostik B. Prädiktive Diagnostik C. Risikoermittlung bei Angehörigen D. Pränatal Ggf. Kommentar: D wird selten nachgefragt

3 3. Testcharakteristika 3.1 Analytische Sensitivität (Anteil positiver Testergebnisse, wenn der gesuchte Genotyp vorhanden ist) 3.2 Analytische Spezifität (Anteil negativer Testergebnisse, wenn der gesuchte Genotyp nicht vorhanden ist) 3.3 Klinische Sensitivität (Anteil positiver Testergebnisse, wenn die Krankheit vorhanden ist) Die Angabe der klinischen Sensitivität kann bei bestimmten Erkrankungen von variablen Faktoren wie Alter oder Familienanamnese abhängig sein. In diesen Fällen ist eine allgemeine Stellungnahme erbeten, auch wenn eine Quantifizierung nur in Abhängigkeit von der individuellen Situation abgeschätzt werden kann. Duplikation/Deletion PMP22: ~70% Punktmutation GJB1: bis 10% (abhängig von Klinik+Familienanamnese) Punktmutation MPZ: ~5% Punktmutation PMP22: ~1% Punktmutation MFN2: ~ 20 % 3.4 Klinische Spezifität (Anteil negativer Testergebnisse, wenn die Krankheit nicht vorhanden ist) Die Angabe der klinischen Spezifität kann bei bestimmten Erkrankungen von variablen Faktoren wie Alter oder Familienanamnese abhängig sein. In diesen Fällen ist eine allgemeine Stellungnahme erbeten, auch wenn eine Quantifizierung nur in Abhängigkeit von der individuellen Situation abgeschätzt werden kann. 3.5 Positiv klinisch prädiktiver Wert (Lebenszeitrisiko für das Auftreten der Krankheit, wenn der Test positiv ist). Die Penetranz bei einem nachgewiesenen Mutationsträger beträgt nach Literaturangaben ; aufgrund der hohen klinischen Variabilität können klinisch milde Betroffene aber übersehen werden oder bereits im subklinischen Stadium aus anderen Gründen verstorben sein.

4 3.6 Negativ klinisch prädiktiver Wert (Wahrscheinlichkeit die Krankheit nicht zu entwickeln, wenn der Test negativ ist). Gehen Sie hier bitte von einem familiär bedingt erhöhten Risiko für ein nicht betroffenes Individuum aus. Es sind hier sind ggf. allelische und Locus- Heterogenität zu berücksichtigen. Indexfall in der Familie wurde vorab untersucht: Indexfall in der Familie wurde vorab nicht untersucht: circa 86% (Mutations-detektionsrate). Eine solche Vorgehensweise ist aber ja in der Regel nicht sinnvoll. 4. Klinischer Nutzen 4.1 (Differential)diagnose: Die untersuchte Person ist klinisch betroffen (Zu beantworten wenn in 2.10 "A" angekreuzt wurde) Kann eine Diagnosesicherung anders als durch genetische Untersuchungen erfolgen? Nein. (weiter mit 4.1.4) Ja, klinisch. bildgebend. endoskopisch. biochemisch. elektrophysiologisch. auf andere Weise (bitte beschreiben) Wie ist die Belastung alternativer Diagnosemethoden für den Patienten zu bewerten? (Beschreibung in Stichworten) NLG/EMG: vertretbar. Nervenbiopsie: eingreifend, ggf. belastend Wie ist die Wirtschaftlichkeit alternativer Diagnosemethoden für den Kostenträger zu bewerten? (Beschreibung in Stichworten) Empfohlenes diagnostisches Procedere: 1. Klinische und elektrophysiologische Diagnostik zur Klärung des CMT-Typs (demyelinisierend, axonal oder intermediär) 2. Mutationssuche dann ggf. zur Diagnosesicherung und Subtypisierung. 3. Erste Stufe der Molekulargenetik: Duplikations/Deletions-Screening im Bereich von Chromosom 17p11.2 (PMP22-Gen) bei demyelinisierendem Typ 1, 3 und HNPP. MFN2 Punktmutationssuche bei axonalem Typ Die Wirtschaftlichkeit einer Mutationssuche in den weiteren Genen kann nur im Einzelfall in Abhängigkeit von klinischer Gesamtsituation, Fragestellung, Erbgang und Leidensdruck von Patienten/Verwandten beurteilt werden Wird die Art der Behandlung des Krankheitsfalls durch die genetische Diagnostik beeinflusst? Nein. Therapie (bitte beschreiben) überflüssige Therapie bei unklarer Diagnose, meist keine Beeinflussung Prognose (bitte beschreiben) nein Management (bitte beschreiben)ggf. prophylaktische krankengymanstische/orthopädische Behandlung, Berufswahl

5 4.2 Prädiktives Setting: Untersuchte Person ist frei von spezifischen Symptomen, trägt aber ein familiär bedingtes erhöhtes Risiko (Zu beantworten wenn in 2.10 "B" angekreuzt wurde) Werden Lebensführung und Prävention durch das Ergebnis einer genetischen Diagnostik beeinflusst? Bei positivem Testergebnis: (bitte beschreiben) siehe , ggf. prophylaktische physiotherapeutische und orthopädsiche Maßnahmen Bei negativem Testergebnis: (bitte beschreiben) positive Beeinflussung bezüglich z.b. Berufswahl, Familienplanung, psychische Entlastung Welche Optionen im Hinblick auf Lebensführung und Prävention stehen der Risikoperson offen, wenn keine genetische Diagnostik erfolgt? (bitte beschreiben) Berufswahl entsprechend Anlageträgerrisiko, Vermeidung neurotoxischer Substanzen, Vermeidung Adipositas 4.3 Ermittelung genetischer Risiken bei Angehörigen (bitte jeweils begründen) (Zu beantworten wenn in 2.10 "C" angekreuzt wurde) Klärt das Testergebnis beim Indexpatienten die genetische Situation in der Familie? Kann eine genetische Diagnostik beim Indexpatienten genetische oder andere Untersuchungen bei Familienangehörigen ersparen? Ja, da dann bei Angehörigen eine gezielte Diagnostik möglich ist, andernfalls evtl. ungezielte Differenzialdiagnostik bei symptomatischen Verwandten Ermöglicht ein positives Testergebnis beim Indexpatienten eine prädiktive Diagnostik bei Angehörigen? 4.4 Pränataldiagnostik (Zu beantworten wenn in 2.10 "D" angekreuzt wurde) Ermöglicht ein positives Testergebnis beim Indexpatienten eine vorgeburtliche Diagnostik? Ja, wird aber nur selten nachgefragt.

6 5. Ggf. weitere Konsequenzen aus der genetischen Diagnostik. Gehen Sie davon aus, dass sich aus dem Ergebnis einer möglichen genetischen Diagnostik keine unmittelbaren medizinischen Konsequenzen ergeben. Gibt es Evidenz, dass eine durchgeführte genetische Diagnostik gleichwohl einen Nutzen für den Patienten und Angehörige darstellen kann? (bitte beschreiben) Eine Diagnosesicherung stellt für viele Patienten unabhängig vom medizinischen Nutzen einen Wert an sich dar: hierdurch kann die Erkrankung und ihre Ursache häufig klar benannt werden. Bei Nachweis einer genetischen Ursache entfallen meist "selbstverschuldete" Ursachen (exogene Noxen, "Fehlverhalten"), was entlastend wirken kann. Die Kenntnis der individuellen Mutation erlaubt in Zukunft möglicherweise den Zugang zu gegenwärtig in Entwicklung befindlichen Therapien. Auswirkungen neurotoxischer Substanzen, beispielsweise Chemotherapeutika im Falle einer Krebstherapie, können gemildert oder vermieden werden.