Klassifikationsmöglichkeiten. Neurodegenerative Erkrankungen Vorlesungsreihe allgemeine Pathologie Neuropathologie 2

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1 Vorlesungsreihe allgemeine Pathologie Neuropathologie 2 Neurodegenerative Krankheiten Tumoren des Nervensystems Entzündungen Kreislaufstörungen PD Dr. Bernd Romeike Lernziele Was ist heute für uns drin? Klassifikationen von Neuro Degenerativen Krankheiten Morphologie und Besonderheiten von Tumoren des Nervensystems Exemplarische ZNS Entzündungen Kreislaufstörung des ZNS: Schlaganfall 2 Neurodegenerative Erkrankungen Klassifikationsmöglichkeiten Klinisch Systeme mit unterschiedlicher Vulnerabilität Bewegungsstörungen Demenzen Patho morphologisch Genetisch 4 Pathophysiologische Grundlage (mutiertes) Protein akkumuliert alfa helix Verlust oder wird nicht gebildet Ausbildung unlöslicher beta Faltblatt Strukturen 5 Klassifikation entsprechend Protein Akkumulation Ablagerung von hyperphosphoryliertem Tau Protein: Tau opathien M. Alzheimer Frontotemporale Lobärdegeneration Corticobasale Degeneration Alfa Synuclein opathien M. Parkinson Multisystematrophie Ubiquitin opathie ALS Trinukleotid KH M. Huntington, Spino cerebelläre Atrophie Ablagerung von Prion Proteinen CJK, BSE, Kuru, 1

2 Wichtige Differenzialdiagnosen Alzheimer, Parkinson, Demenz m. Lewy Bodies, M. Huntington, Amyotrophe Lateralsklerose (ALS) Prionen Erkrankungen (CJK, nvcjk, Kuru, Fatale familiäre Insomnie) mitochondriale Enzephalopathien (z.b. CADASIL) vs. beeinflussbare Ursachen: Zerebrovaskuläre Erkrankungen Hydrozephalus Toxische/metabolische Ursachen Demyelinisierende / dysmyelinisierende Erkrankungen (Multiple Sklerose, Leukodystrophien, ) Trauma Infektiöse Erkrankungen (M. Whipple, Syphilis, HIV, ) Tumoren (paraneoplastische Enzephalitis) 7 Häufigste Demenzform 50 75% aller Demenzen 10% familiäre Fälle M. Alzheimer (MA) Klinik: Gedächnisstörungen Später Dysphasie, Dyspraxie Immobilisation, Mutismus Neuropathologische Hauptmerkmale: Amyloidplaques Alzheimer sche Fibrillenveränderungen, syn.: Neurofibrilläre Tangles (NFT) Granulo vakuoläre Degeneration 8 M. Alzheimer Senile Plaques mit Amyloid-Kern, Senile (s>) und neuritische (n>) Plaques Alzheimer sche Fibrillenveränderungen s> n> > > n> Granulo-vakuoläre Degeneration > 9 Kongorot Färbung Polarisationsoptisch apfelgrün 10 Beta A4 Protein IHC: Plaques und Amyloid Angiopathie Morbus Parkinson Leitsymptome: Bradykinese / Hypokinese Ruhe Tremor (4 6 Hz) Rigor Verminderung der Stellreflexe 12 2

3 Parkinsonismus 70 80% M. Parkinson 20 30% PSP, CBD, vaskulär, M. Alzheimer, Hydrozephalus, Trauma (Boxen, American Football), Medikamente, ) MPTP (Methylphenyltetrahydropyridin): Intoxikation verursacht Parkinsonismus Ursprünglich Partydroge Jetzt Tiermodell für MP Forschung CAVE: synthetischen Drogen! M. Parkinson Degeneration von Neuronen der Pars compacta der Substantia nigra verminderter dopaminerger Input zum Striatum Morbus Parkinson Histologische Merkmale: Neuronenverlust in pars compacta Substantia nigra Pigmentstreuung Lewy Körperchen DD Parkinsonismus hereditäre Fälle Alfa Synuklein Parkin PINK1 DJ 1 Omi UCH L1 LRRK2 α Synuclein IHC M. Huntington ( Veitstanz ), Chorea major Wesensänderungen (10 J. voraus) Chorea, Hyperkinesie, Dystonie Demenz Atrophie d. Ncl. caudatus u. Putamen Nervenzellverlust Gliose Morbus Huntington Häufigste erbliche neurodegenerative Krankheit Alter J Dauer J Huntingtin, 4p16, Expression in Neuronen im gesamten Gehirn u.a. Organen Autosomal dominant Trinukleotid (CAG) Repeat normal inkomplette Penetranz ab 41 volle Penetranz 60 früher Krankheitsbeginn Maximal bisher

4 Morbus Huntington Antizipation: Früherer Beginn in folgenden Generationen Anzahl Repeats bestimmt KH Beginn Paternale Vererbung führt zu früherem KH Beginn DNA Test zur Risikoabschätzung Grundrecht auf Nichtwissen Amyotrophe Lateralsklerose (ALS) Insgesamt selten (1 3 / / Jahr) Häufigste motorische Systemerkrankung Erkrankung des ersten und zweiten motorischen Neurons Ca. 90% sporadisch 5 10% familiär: TARDBP, C9ORF72, VAPB, FUS, SOD1 (Fehl Faltung) Hexa Nukleotid Expansion in C9ORF72 (toxische Wirkung, kann auch FT Demenz auslösen) Ubiquilin 2 (gestörter Protein Abbau) ALS Klinik Atrophie und Spastik Faszikulationen Beteiligung der Atemmuskulatur KH Dauer: i.d.r. < 5 Jahre Hereditäre / andere Formen: Dekaden ALS Makro Atrophie der Rückenmark Vorderwurzeln S. Hawking 21 (C) 22 ALS Mikroskopie: Ubiquitin Immunhistochemie Tumoren des zentralen und peripheren Nervensystems PD Dr. med. Bernd FM Romeike Arbeitsbereich Neuropathologie Institut für Pathologie FSU Jena

5 Ätiologie weitgehend unbekannt keine toxikologische Assoziation elektromagnetische Felder? Ausnahmen: Hereditäre Tumorsyndrome Röntgenstrahlen Immunsuppression (AIDS): Primäre ZNS Lymphome (B Zell) Epidemiologie von Hirntumoren Erwachsene: weniger als 2% aller malignen Tumoren Kinder: 20%, zweithäufigste Tumoren nach Leukämien 2 Inzidenzgipfel: Kinder: Medulloblastome, pilozytische Astrozytome LJ: maligne diffuse Gliome deutliche Geschlechtsunterschiede ca Neuerkrankungen / EW/ Jahr Anstieg der Inzidenz in letzten Jahren: höheres Lebensalter und Bildgebung (CT+MRT) Klassifikation Typisierung Histogenese Ähnlichkeit zu physiologischen Zellen Gradierung Biologisches Verhalten Wachstumsgeschwindigkeit Rezidivwahrscheinlichkeit Infiltration Maligne Progression Metastasen? 27 Ependymom Astrozytom Oligodendrogliom Ganglio-zytom -/gliom Typisierung Medulloblastom Matrix-Zellen pluripotente Stammzellen 28 Wichtige / häufige Entitäten Neuroepitheliale Tumoren Astrozytom (Glioblastom), Oligodendrogliom (Oligo Astrozytom) Ependymom Embryonale Tumoren: Medulloblastom Tumoren der Leptomeningen Meningeome Lymphome / Karzinommetastasen Schwann Zell Tumoren (Hirn und periphere Nerven) Schwannom, Neurofibrom Diffuse Astrozytome G2 pleomorphe Astrozyten diffus in präexistentem und reaktivem Hirn G3: Mitosen, Pleomorphie G4: Gefäßproliferate u. Strichnekrosen Glioblastom 30 5

6 Oligodendrogliome Biologische Besonderheiten diffuser Gliome Progression ( II III IV) Infiltration schließt R0 aus Anaplasie oder bestimmte Zellpopulationen oft nur fokal in situ verbleibender Tu. unbekannt Praktisch keine Metastasen G2: Honigwabenmuster, Satellitose, Spiegelei-Zellen G3: Pleomorphie, Gefäßhyperplasie Embryonale Tumoren Klein Blauzelliger Tumor kein Zytoplasma rübenartige Kerne, Mitosen Meningeome Primitive Neuro Epitheliale Tumoren (PNET) (peripher) Medulloblastom (Kleinhirn) Neuroblastom (übriges ZNS) Trotz Grad IV 40% Heilung 33 Ursprung: Arachnoidea MRT: Dura Tail (Ausläufer) Scharf begrenzt 34 Typisierung und Gradierung von Meningeomen Das Chamäleon unter den Hirntumoren WHO Grad 1: meningothelial, fibrös (fibroblastisch), transitional (gemischt), psammomatös, angiomatös, mikrozystisch, sekretorisch, lymphoplasmazell-reich und metaplastische Subtypen WHO Grad 2: chordoid, klarzellig, atypisch WHO Grad 3: Prognose von Meningeomen Rezidivrate Grad I: 7 25% trotz makroskopischer R0 Resektion Grad II: 29 52% Grad III: 50 94% mediane Überlebensrate: < 2 Jahre papillär, rhabdoid, anaplastisch

7 Schwannom WHO Grad I 85% Kleinhirn Brückenwinkel Tumoren Spinalwurzeln Neurofibrom WHO I Kernpalisaden neben kernfreien Arealen Sinuskurvenartig gewellte, spindelige Zellen Myxoide Matrix Pleomorphie Regression Keine Nekrosen, Mitosen Zusammenfassung: Was war heute für uns drin? Die wichtigsten Tumoren des Nervensystems Diffuse Gliome Meningeome Medulloblastome Schwannome / Neurofibrome Entzündungen des ZNS PD Dr. med. Bernd Romeike Institut für Pathologie Arbeitsbereich Neuropathologie Friedrich Schiller Universität Jena Histologie viraler ZNS Infektionen Einschluß Körper perivaskuläre Entzündungs Zellen (T /B Zellen, Makrophagen) Neuronophagie Mikroglia Aktivierung Knötchen Nervenzell Untergänge Demyelinisierung Selektive Neurono tropie Herpes simplex (HSV) Hippocampus Rabies (Tollwut) Hippocampus Varizella Zoster (VZV; Windpocken Gürtelrose) sensible Ganglien CMV Virus ubiquitär HIV ubiquitär Polio Motorische Neuronen

8 Bakterielle Infektionen Anatomisch Subdurales Empyem Meningitis Enzephalitis Hirnabszess Pyozephalus internus (Ependymitis) Bakterielle Hauben Meningitis Meningokokken, Pneumokokken Thrombembolisch: Endokarditis Tuberkulöse Meningitis / Basale Meningitis Histologisch: Lymphozyten, Makrophagen, Tuberkel, Vaskulitis Klinik: Hirnnervenausfälle, KS, Erbrechen, Hirndruck Tuberkulome: intradurale Raumforderungen Nachweis von M. tuberculosis Komplikationen: Hydrozephalus, Gefäßthrombosen / Ischämie Ohne Therapie 5 8 Wochen bis Exitus Morphologie der multiplen Sklerose (MS) Dunkle, scharf begrenzte Plaques Variable Größe, Form, Verteilung Oft periventrikulär Graue und weiße Substanz betroffen Plaque Morphologie Akut Perivaskuläre Entzündungszellen Makrophagen Spätstadien: Unterschiedliche Entmarkungsstufen Zusammenfassung: Was war heute für uns drin? Entzündungen Viral Neuronotropie Bakterielle Haubenmeningitis Basale Meningitis bei TBC mit Hirnnervenausfällen Pilze Parasiten Autoimmunreaktionen Fehlfunktion der Oligodendroglia oder von Immunzellen

9 Kreislaufstörungen des ZNS Apoplex Schlaganfall Plötzliches neues neurologisches Defizit 10% spontane intrakranielle Blutung 90% thromb embolischer Gefäßverschluß Dritthäufigste Todesursache und häufigste Ursache für mittlere und schwere Behinderungen Dringender Notall / CCT Diagnostik Durch Lysetherapie kann Penumbra / Hirngewebe gerettet werden: Time is brain! Metabolisches Syndrom: Adipositas, Hypertonie, Arteriosklerose (KHK), Hypertriglizerid ämie, Diabetes mellitus, Überernährung, Bewegungsarmut, Rauchen 49 Hirnbasisarteriensklerose bei metabolischem Syndrom 50 Hypertensive Vaskulopathien Unwiederbringliche Hirngewebs Nekrosen Status lacunaris Erweiterte Virchow Robin sche Räume in den Stammganglien Kriblüren Erweiterte Virchow Robin sche Räume im Marklager (M. Binswanger) Typische intrazerebrale Blutungen Bei arterieller Hypertonie in typischer Lokalisation Zusammenfassung: Was war heute für uns drin? Schlaganfall Apoplex Ischämien >> Hämatome Metabolisches Syndrom Prophylaxe: Idealgewicht, RR < 120, ASS, Metformin, Vitamine,???