Welche Optionen hat die medikamentöse Therapie der Adipositas heute und morgen?

Transkript

1 Welche Optionen hat die medikamentöse Therapie der Adipositas heute und morgen? Andreas Hamann Diabetes-Klinik Bad Nauheim GmbH Kerckhoff-Campus für Herz- und Gefäßmedizin

2 Konservative Therapie der Adipositas Ernährung I + Bew egung II + Verhaltenstherapie III Basisprogramm: bei BMI > 30 bzw. BMI > 25 + Risikofaktoren Ziel: Gewichtsabnahme 5 % in 3 Monaten, 10 % in 6 Monaten + Medikamente IV bei BMI > 30 bzw. BMI > 27 + Risikofaktoren, wenn nach 3 Monaten Basisprogramm Gewichtsabnahme < 5 kg

3 Indikation für eine zusätzliche Pharmakotherapie zur Gewichtssenkung Patienten mit einem BMI 30 kg/m2, die mit dem Basisprogramm keinen ausreichenden Erfolg hatten, d. h. eine Gewichtsabnahme von < 5 % innerhalb von 3 Monaten oder Wiederzunahme des Gewichts in dieser Zeit. Patienten mit einem BMI 27 kg/m2, die zusätzlich gravierende Risikofaktoren und/oder Komorbiditäten aufweisen und bei denen Basis-Maßnahmen nicht erfolgreich waren. Evidenzbasierte Leitlinie - Prävention und Therapie der Adipositas,

4 Medikamente mit ungünstigem Effekt auf das Körpergewicht Glucocorticoide (systemisch) atypische Neuroleptika (Ausnahme: Ziprasidon) Valproinsäure Lithium trizyklische Antidepressiva Betablocker (Ausnahmen: Carvedilol, Nebivolol) Insulin Sulfonylharnstoffe und Glinide Glitazone etc.

5 Metformin vs. Glibenclamid vs. Rosiglitazon: Gewichtsverlauf in der ADOPT-Studie Kahn et al., N Eng J Med 355, 2006

6 Zugelassene Substanzen mit günstigem Effekt auf das Körpergewicht, aber ohne Zulassung für die Indikation Adipositas Fluoxetin, Venlafaxin und andere SSRI Schilddrüsenhormon Wachstumshormon (Ausnahme: zugelassen für Prader-Willi-Syndrom) Bupropion Topiramat Metformin Clenbuterol Acarbose Exenatide

7 Entwicklung von Exenatide: Ein Inkretin-Mimetikum Exenatide (Exendin-4) Synthetische Version des Speichelproteins (in der Gila-Krustenechse nachgewiesen) Ca. 50%ige Übereinstimmung mit dem humanen GLP-1» Bindet an bekannte humane GLP-1Rezeptoren auf Betazellen in vitro» Resistent gegen Inaktivierung durch DPP-IV Exenatide H G E G T F T S D L S K Q M E E E A V R L F I E W L K N G G P S S G A P P P S NH2 GLP-1 H A E G T F T S D V S S Y L E G Q A A K E F I A W L V K G R NH2 Human Ort der Inaktivierung durch DPP-IV

8 Effekt von Exenatide in Kombination mit OAD auf das Körpergewicht über 30 Wochen Placebo 2 x tgl Exenatide 5 µg 2 x tgl Exenatide 10 µg 2 x tgl Abnahme des Körpergewichts (kg) MET SH MET + SH ,5-1,0-1,5 * * * * ** -2,0-2,5-3,0-3,5 * * * * ** ** ** Zeit (Wochen) ** Zeit (Wochen) ITT-Population; Mittelwert (SE); MET (n = 336), SH (n = 377), MET + SH (n = 733); *p <0,05 vs. Placebo; **p <0,001 vs. Placebo. Das mittlere Ausgangs-Körpergewicht lag in allen Studienarmen zwischen 95 kg und 101 kg. DeFronzo RA, et al. Diabetes Care. 2005;28: ; Buse JB, et al. Diabetes Care. 2004;27: ; Kendall DM, et al. Diabetes Care. 2005;28: Zeit (Wochen) * *

9 Mögliche Strategien für eine medikamentöse Adipositastherapie Hemmung von Appetit und Nahrungsaufnahme bzw. Förderung des Sättigungsgefühls Steigerung des Energieverbrauchs Direkte Effekte auf Adipozyten (z. B. Steigerung der Lipolyse, Hemmung von Lipogenese bzw. Differenzierung) Hemmung der intestinalen Nahrungsresorption

10 Wirkmechanismus von Orlistat Orlistat

11 Effekt von Orlistat auf das Körpergewicht Zusätzliche Gewichtsabnahme im Vergleich zu Placebo über 1 Jahr (Metaanalyse von randomisierten, kontrollierten Studien mit Teilnehmern) Orlistat: - 2,7 kg (95 % CI: - 2,5 kg bis - 3,2 kg) Subgruppenanalyse zum Effekt bei Diabetikern Orlistat: - 2,3 kg (95 % CI: - 1,6 kg bis - 3,0 kg) Rucker et al., BMJ 335, 2007

12 Effektivität von Orlistat bei Typ-2-Diabetes Gepoolte Analyse aus 7 Studien mit Orlistat: HbA1c Placebo (n = 1.230) Orlistat (n = 1.249) - 0,27 % - 0,69 % Ruof et al., Int J Obes 29, 2005

13 Effekt von low dose Orlistat n = 391 Patienten, 3 x 60 mg Orlistat vs. Placebo Studiendauer 16 Wochen Placebo Orlistat p Gewicht (ITT) - 1,90 kg - 3,05 kg < 0,001 Gewicht (Completer) - 3,1 % - 4,8 % < 0,001 LDL-Cholesterin - 0,6 % - 7,2 % 0,005 RR systolisch - 1,8 % - 4,7 % 0,004 RR diastolisch - 0,5 % - 3,9 % 0,001 Anderson et al., Ann Pharmacother 41, 2007

14 Orlistat 3 x 60 mg als neue Option (?) Hintergrund: 3 x 60 mg Orlistat zukünftig als OTCPräparat rezeptfrei verfügbar Ca % des Effekts der 120 mg Dosierung auf das Körpergewicht Weniger gastrointestinale Nebenwirkungen bei < 30 % Nahrungsfett im Vergleich zur 120 mg Dosis Interferenz mit Resorption von etlichen Pharmaka beachten (Vitamin D und andere fettlösliche Vitamine, Amiodaron, Ciclosporin, L-Thyroxin, etc.)

15 Wirkmechanismus von Sibutramin 5-HT NA Wirkung über Wiederaufnahmehemmung von Serotonin und Noradrenalin keine vermehrte Freisetzung Verminderung der Nahrungsaufnahme durch vorzeitige 5-HT NA Sättigung Steigerung von Sympatikotonus und Energieverbrauch

16 Effekt von Sibutramin auf das Körpergewicht Zusätzliche Gewichtsabnahme im Vergleich zu Placebo über 1 Jahr (Metaanalyse von randomisierten, kontrollierten Studien mit Teilnehmern) Sibutramin: - 4,2 kg (95 % CI: - 3,6 kg bis - 4,7 kg) Subgruppenanalyse zum Effekt bei Diabetikern Sibutramin: - 4,9 kg (95 % CI: - 3,6 kg bis - 6,2 kg) Rucker et al., BMJ 335, 2007

17 Gewichtsabnahme mit Sibutramin über 1 Jahr Prädiktive Bedeutung der Gewichtsabnahme im 1. Monat Gewichtsabnahme in kg < 1 kg 1-2 kg 2-3 kg > 3 kg D ia b e tik e r N ic h t-d ia b e tik e r -1 2 Finer, 2002

18 Metaanalyse zum Effekt von Sibutramin auf den HbA1c bei Typ-2-Diabetes Vettor et al., Diabetes Care 28, 2005

19

20 SCOUT-Studie Sibutramine Cardiovascular Morbidity/Mortality Outcomes Study in Overweight or Obese Subjects at Risk of a Cardiovascular Event Sibutramin vs. Placebo Alter > 55 Jahre BMI kg/m2 oder BMI kg/m2 und Taillenumfang bei Männern > 102 cm bzw. Frauen > 88 cm + KHK oder + St. n. Insult oder + pavk oder + Diabetes mellitus Typ 2 mit Begleitkomplikationen 2 Jahre Rekrutierung Initial ab Einschluß des letzten Patienten Laufzeit 3 Jahre geplant Zur Zeit Studiendauer verlängert wegen niedriger Ereignisrate

21 Empfehlungen zum Absetzen von Sibutramin Bei Anstieg des Ruhepulses um > 10 Schläge/min Bei Anstieg des systolischen oder diastolischen Blutdrucks um > 10 mm Hg an zwei aufeinanderfolgenden Terminen Bei RR > 145/90 mmhg an zwei aufeinanderfolgenden Terminen bei Patienten mit zuvor gut eingestellter Hypertonie Progrediente Dyspnoe, thorakale Beschwerden oder Knöchelödeme

22 Extrem geringe Langzeitakzeptanz der medikamentösen Therapie von Adipositas Untersuchung in British Columbia, Canada ca Patienten mit Orlistat, ca Patienten mit Sibutramine bei < 10 % Einsatz über mindestens 1 Jahr, < 2 % Einsatz über 2 Jahre Padwal et al., Int J Obesity 31, 2007

23 Körpergewicht (g) CB1-/- Mäuse haben ein geringeres Körpergewicht und weniger Fettmasse CB1+/+ CB1-/ * * * * * * * * Subkutanes Fett t * 20 B 15 Intra-abdominales Fett 10 * CB1+/ CB1+/+ CB1-/** 5 Fettmasse Cota et al. J Clin Invest. 2003:112; Alter (Woche) Körpergewicht (%) Körpergewicht (%) 2 15 t t 75 B t * Subkutanes Fett 70 Intra-abdominales Fett CB1-/- Magermasse T: Testis B: Blase

24 Wirkorte und mögliche Mechanismen von CB1-Rezeptor-Antagonisten Wirkort Mechanismus Auswirkung auf Hypothalamus / Nucleus accumbens Nahrungszufuhr Körpergewicht Fettgewebe Adiponektin Lipogenese Dyslipidämie Insulinresistenz Muskel Glukoseaufnahme Insulinresistenz Leber Lipogenese Dyslipidämie Insulinresistenz Gastrointestinaltrakt Sättigungssignale Körpergewicht

25 Effekt von Rimonabant auf das Körpergewicht Zusätzliche Gewichtsabnahme im Vergleich zu Placebo über 1 Jahr (Metaanalyse von randomisierten, kontrollierten Studien mit Teilnehmern) Rimonabant: - 4,7 kg (95 % CI: - 4,1 kg bis - 5,3 kg) Rucker et al., BMJ 335, 2007 Effekt bei Diabetikern (RIO-Diabetes) Rimonabant: - 3,9 kg (95 % CI: - 3,2 kg bis - 4,6 kg) Scheen et al., Lancet 368, 2006

26 Wirkorte und mögliche Mechanismen von CB1-Rezeptor-Antagonisten Wirkort Mechanismus Auswirkung auf Hypothalamus / Nucleus accumbens Nahrungszufuhr Körpergewicht Fettgewebe Adiponektin Lipogenese Dyslipidämie Insulinresistenz Muskel Glukoseaufnahme Insulinresistenz Leber Lipogenese Dyslipidämie Insulinresistenz Gastrointestinaltrakt Sättigungssignale Körpergewicht

27 Effekt von Taranabant vs. Sibutramin vs. Placebo auf die Nahrungsaufnahme über 24 h Addy et al., Cell Metabolism 7, 2008

28 Wirkorte und mögliche Mechanismen von CB1-Rezeptor-Antagonisten Wirkort Mechanismus Auswirkung auf Hypothalamus / Nucleus accumbens Nahrungszufuhr Körpergewicht Fettgewebe Adiponektin Lipogenese Dyslipidämie Insulinresistenz Muskel Glukoseaufnahme Insulinresistenz Leber Lipogenese Dyslipidämie Insulinresistenz Gastrointestinaltrakt Sättigungssignale Körpergewicht

29 Effekt von Rimonabant auf die Fettverteilung in der ADAGIO-LIPIDS Studie V1 V2 V3 V4 V5 V6 V7 V8 D-7 D1 W2 M2 M4 M6 M9 M12 SUBJECTS CT SCAN VISIT WINDOWS: D1: Once the subject is found eligible and before D4 M6: Within the visit window (D180 ± 14 days) M12: Before the last visit, within a period of 14 days CT SCAN sub-study patient disposition: A total of 231 patients underwent at least one CT scan evaluation: placebo n=114; rimonabant 20mg n= 117 Despres et al., Hotline-Session, EAS-Meeting, Istanbul,

30 Changes in Visceral Fat Area & Subcutaneous Fat Area at 12 months ITT, LOCF* Visceral adipose tissue Subcutaneous adipose tissue Mean % change from baseline (SD) Mean % change from baseline (SD) Placebo Rimonabant 20 mg Placebo Rimonabant 20 mg n=87 n=92 n=72 n= (10.0) (18.9) (10.4) - 16 (17.8) * (2.76) p= Despres et al., Hotline-Session, EAS-Meeting, Istanbul, * (1.75) *LS mean difference vs pbo. on percent change - Estimate (SE) p=0.0043

31 RIO~Programm: Plazebo-bereinigte Veränderung der Parameter des Metabolischen Syndroms ITT, LOCF Taillenumfang (cm) HDL-Cholesterin (%) % cm 10-3,6-4,2-4,7-3,3 0 0 * * 8,9 8,1 8, * * * * * * *p<0,001 7,2 *p<0, Triglyzeride (%) SBD (mmhg) % 10 mmhg 5-13,2-15,1-12,4-16,4 0, ,2-1,2-1,7-2,3 ns ns p<0,05 p<0, , , , * * *p<0, * -3-3 * Mittelwert (+ SEM)

32 Effekt von Rimonabant auf den HbA1c in der RIO-Diabetes-Studie Patienten mit Typ-2-Diabetes vorbehandelt mit Metformin oder Sulfonylharnstoff Scheen et al., Lancet 368, 2006

33 Effekt von Rimonabant auf die Progression der Atherosklerose (STRADIVARIUS) 839 Patienten mit abdominaler Adipositas und KHK 112 Zentren Alter Ø 57,7 Jahre, BMI Ø 35,3 kg/m2 20 mg Rimonabant vs. Placebo zusätzlich zu Ernährungsberatung Intravaskulärer Ultraschall der Koronargefäße (IVUS) zu Beginn sowie nach 18 Monaten Behandlung EEM Fläche Lumen Fläche Atheromfläche Nissen et al., JAMA 299, 2008

34 Effekt von Rimonabant auf die Progression der Atherosklerose (STRADIVARIUS) % Atheromvolumen (PAV): Rimonabant + 0,25 % Placebo + 0,51 % (p = 0,22) Normalisiertes totales Atheromvolumen (ntav): Rimonabant 2,2 mm3 Placebo + 0,88 mm3 (p = 0,03) Nissen et al., JAMA 299, 2008

35 STRADIVARIUS: Primäre und sekundäre IVUS Endpunkte (ITT Population) nach Nissen et al., JAMA 299, 2008 TAV: Sekundärer Endpunkt Gesamt Atheromvolumen (mm³) Prozentuales Atheromvolumen (%) PAV: Primärer Endpunkt

36 Effekt von Rimonabant auf die Gewicht und Lipide in STRADIVARIUS Nissen et al., JAMA 299, 2008

37 STRADIVADIUS: Häufigste unerwünschte Arzneimittelwirkungen in der Gesamtpopulation n (%) Placebo n = 416 Rimonabant 20mg n = 422 P Psychiatrische Erkrankungen Ängstlichkeit Depression Schlaflosigkeit Depressive Verstimmungen Schwere Depressionen Suizidgedanken Suizidversuch Suizid Schwere psychiatrische Erkrankungen Schwindel Müdigkeit 118 (28,4) 49 (11,8) 47 (11,3) 38 (9,1) 20 (4,8) 9 (2,2) 10 (2,4) 1 (0,2) 0 16 (3,8) 53 (12,7) 25 (6,0) 183 (43,4) 76 (18,0) 71 (16,8) 52 (12,3) 29 (6,9) 13 (3,1) 7 (1,7) 0 1 (0,2) 20 (4,7) 61 (14,5) 46 (10,9) <,001,01,02,14,20,41,44,50,50,52,47,01 Gastrointestinale Störungen Nausea Diarrhöe Vomitus Obstipation Erektile Dysfunktion (n=271 und 274 ) Kreatinin 150 µmol/l 74 (17,8) 23 (5,5) 14 (3,4) 8 (1,9) 8 (1,9) 2 (0,7) 6/372 (1,6) 142 (33,6) 63 (14,9) 33 (7,8) 23 (5,5) 11 (2,6) 9 (3,3) 12/361 (3,3) <,001 <,001,005,01,51,03,13 Nissen et al., JAMA 299, 2008

38 Rimonabant und depressive Störungen Metaanalyse aus dem Phase-III-Studienprogramm mit Rimonabant bei Adipositas: Depressive Störungen Christensen et al., Lancet 370, 2007

39 Rimonabant und Angststörungen Metaanalyse aus dem Phase-III-Studienprogramm mit Rimonabant bei Adipositas: Angststörungen Christensen et al., Lancet 370, 2007

40 Rimonabant und Suizidalität Daten aus dem FDA-Briefing Document, NDA , Juni 2007 Steinberg et al., Am J Cardiol 100, 2007

41 Empfehlungen zum Einsatz und Absetzen von Rimonabant Nicht einsetzen bei bestehender schwerer depressiver Erkrankung oder bestehender antidepressiver Therapie Vorsicht speziell bei aktuell bestehenden oder anamnestisch bekannten Suizidgedanken Sofort absetzen, sobald Depressionen oder psychiatrische Erkrankungen neu diagnostiziert werden Patienten und Lebenspartner über Zeichen und Symptome von Änderungen der Stimmungslage aufklären Erstmalige Verordnung für 4 Wochen (N1), dann Wiedervorstellung und Re-Evaluation des Nutzen-/Risiko-Verhältnisses

42 Fazit für die Praxis Patienten für eine medikamentöse Adipositastherapie sollten sorgfältig insbesondere anhand des Nebenwirkungspotentials der einzelnen Substanzen ausgesucht werden. Daten aus Endpunktstudien zum Nachweis von Nutzen und Risiko werden dringend erwartet (SCOUT, CRESCENDO). Angesichts der geringen Ereignisrate könnte der Nachweis eines günstigen Effekts auf harte Endpunkte schwierig sein.

43 Pharmakotherapie von Adipositas: Zukünftige Optionen (?) CNTF (ciliary neurotrophic factor; Axokine ) Leptin-Analoga, Leptinrezeptor-Agonisten Peptide YY 3-36 (PYY) Oxyntomodulin Serotonin-Rezeptor-Agonisten Melanocortin-4-Rezeptor-Agonisten Melanin-concentrating-Hormone-1-Rezeptor-Antagonisten Neuropeptid-Y-Rezeptor-Antagonisten GLP-1-Analoga Amylin-Analoga ß3-Adrenozeptor-Agonisten GH-Fragmente

44 Effekt von Oxyntomodulin 3 x täglich s.c. auf Körpergewicht und Nahrungsaufnahme Körpergewicht Energieaufnahme Wynne et al., Diabetes 54, 2005

45 Effekt des Neuropeptid-Y5-RezeptorBlockers MK-0557 auf das Körpergewicht Hintergrund: NPY ist eines der stärksten Appetit-steigernden Substanzen, Blockade seines des NPY-Y5-Rezeptors im Hypothalamus sollte zur Gewichtsabnahme führen n = Patienten Gewichtsdifferenz zwischen MK-0557 und Placebo: 1,1 kg (ITT) 1,6 kg (Completer) Erondu et al., Cell Metabolism 4, 2006

46

47 Kostenerstattung der medikamentösen Adipositastherapie Komplette Erstattung Teilweise Erstattung Keine Erstattung Negativ - Liste CZECH REPUBLIC SLOVAKIA

48

49 Effekt der chirurgischen Adipositastherapie in der SOS-Studie (Swedish Obese Subjects Study) Sjöström et al., N Engl J Med 357, 2007

50 Gewichtsveränderung nach 5 Monaten (n = 1.106) unter antihypertensiver Therapie mit Carvedilol vs. Metoprolol in der GEMINI-Studie Zur Anzeige wird der QuickTim e Dekom press or TIFF (Unkom prim iert) benötigt. Messerli et al., Am J Med 120, 2007

51 M.O.B.I.L.I.S.: Bewegungsorientierte Schulung für adipöse Erwachsene Auswertung von 1-Jahres-Ergebnissen von 454 M.O.B.I.L.I.S.Absolventen Programm für Erwachsene mit BMI kg/m2 20 theoretische und 35 praktische Einheiten zu Bewegung/Sport, Psychologie, Ernährung und Medizin in der Gruppe Kosten 785 für 12 Monate Betreuung Berg et al., Dtsch Ärztebl 105, 2008

52 M.O.B.I.L.I.S.: Effekte nach 1 Jahr vorher Gewicht BMI (kg/m2) Taille (cm) (kg) nachher 101,9 ± 13,7 ± 14,8 ± 3,02 33,3 ± 3,82 ± 11,2 105,2 ± 12,0 35,6 112,5 95,5 Berg et al., Dtsch Ärztebl 105, 2008

53 Additiver Effekt von Lifestyle-Intervention und Pharmakotherapie Wadden et al., N Engl J Med 353, 2005 Entwicklung des Körpergewichts Lifestyle-Intervention: - 6,7 ± 7,9 kg Sibutramin allein: - 5,0 ± 7,4 kg Sibutramin + kurze Beratungen: - 7,5 ± 8,0 kg Sibutramin + Lifestyle-Intervention: - 12,1 ± 9,8 kg günstiger Effekt auf Lipide und Insulinresistenz, keine signifikanten Unterschiede zwischen den Gruppen

54 Anforderungen an ein ideales Medikament zur Therapie von Adipositas Verminderung von Gewicht und Körperfettanteil Verbesserung der kardiovaskulären Risikofaktoren Verbesserung der Compliance für adäquate Ernährung, insbesondere geringeren Fettkonsum keine gesundheitsgefährdenden Nebenwirkungen Eignung für dauerhafte Behandlung langfristiger Nutzen auf die Verminderung harter Endpunkte (Tod, kardiovaskuläre Ereignisse) bewiesen

55 Additiver Effekt von Lifestyle-Intervention und Pharmakotherapie Wadden et al., N Engl J Med 353, adipöse Erwachsene (BMI kg/m2) randomisiert in 4 Gruppen: Lifestyle-Intervention (30 Gruppensitzungen) 15 mg Sibutramin allein 15 mg Sibutramin + 8 kurze Einzelberatungen 15 mg Sibutramin + Lifestyle-Intervention (30 Gruppensitzungen) Empfehlung für Ernährung mit kcal/d Empfehlung für körperliche Aktivität (Walking 30 min/d) Dauer 1 Jahr

56 Additiver Effekt von Lifestyle-Intervention und Pharmakotherapie Wadden et al., N Engl J Med 353, 2005 Entwicklung des Körpergewichts Lifestyle-Intervention: - 6,7 ± 7,9 kg Sibutramin allein: - 5,0 ± 7,4 kg Sibutramin + kurze Beratungen: - 7,5 ± 8,0 kg Sibutramin + Lifestyle-Intervention: - 12,1 ± 9,8 kg günstiger Effekt auf Lipide und Insulinresistenz, keine signifikanten Unterschiede zwischen den Gruppen

57 Additiver Effekt von Lifestyle-Intervention und Pharmakotherapie Wadden et al., N Engl J Med 353, 2005 Bedeutung regelmäßiger Ernährungstagebücher:

58 Orlistat bei Typ-2-Diabetes 220 Typ-2-Diabetiker, behandelt mit Metformin oder Metformin + Sulfonylharnstoff, Ausgangs-HbA1c 7,6 % Berne et al., Diabet Med 22, 2004

59 Effekt von Orlistat auf das Körpergewicht Zusätzliche Gewichtsabnahme im Vergleich zu Placebo über 1 Jahr Orlistat: - 2,7 kg (95 % CI: - 2,3 kg bis - 3,1 kg) Padwal et al., Cochrane Database Syst Rev, 2004 Effekt bei Diabetikern Orlistat: - 2,0 kg (95 % CI: - 1,3 kg bis - 2,8 kg) Norris et al., Cochrane Database Syst Rev, 2005

60 Effekt von Sibutramin auf das Körpergewicht Zusätzliche Gewichtsabnahme im Vergleich zu Placebo über 1 Jahr Sibutramin: - 4,3 kg (95 % CI: - 3,6 kg bis - 4,9 kg) Padwal et al., Cochrane Database Syst Rev, 2004 Effekt bei Diabetikern Sibutramin: - 5,1 kg (95 % CI: - 3,2 kg bis - 7,0 kg) Norris et al., Cochrane Database Syst Rev, 2005

61 Mittlere Veränderung des HbA1c (%) Effekt der Gewichtsabnahme unter Therapie mit Sibutramin auf den HbA1c 0-0,2-0,2 2-0,4-0,6-0,5 6-0,7-0,8 * -1-1,2-1,2-1,4 ** -1,6 P la c e b o S ib u t r a m in a lle S ib u t r a m in 5 % -1 0 % Responder S ib u t r a m in >10% Responder * p < 0.02 ** p < McNulty et al, Diabetes Care 26, 2003

62 Long-term pharmacotherapy for obesity and overweight: updated meta-analysis Metaanalyse aus 30 randomisierten, kontrollierten Studien mit Orlistat (n = Teilnehmer), Sibutramin (n = 2.623) und Rimonabant (n = 6.365) Orlistat: - 2,9 kg (95 % CI: - 2,5 bis -3,2 kg) Sibutramin: - 4,2 kg (95 % CI: - 3,6 bis - 4,7 kg) Rimonabant: - 4,7 kg (95 % CI: - 4,1 bis - 5,3 kg) Rucker et al., BMJ 335, 2007

63 Long-term pharmacotherapy for obesity and overweight: updated meta-analysis Metaanalyse aus randomisierten, kontrollierten Studien mit Orlistat, Sibutramin und Rimonabant: Subgruppenanalyse von Patienten mit Diabetes Orlistat: - 2,3 kg (95 % CI: - 1,6 bis -3,0 kg) Sibutramin: - 4,9 kg (95 % CI: - 3,6 bis - 6,2 kg) Rimonabant: - 3,9 kg (95 % CI: - 3,2 bis - 4,6 kg) Rucker et al., BMJ 335, 2007

64 Effekt von Rimonabant auf das Körpergewicht Zusätzliche Gewichtsabnahme im Vergleich zu Placebo über 1 Jahr Rimonabant: - 4,6 kg (95 % CI: - 4,3 kg bis - 5,0 kg) Curioni et al., Cochrane Database Syst Rev, 2006 Effekt bei Diabetikern Rimonabant: - 3,9 kg (Placebo-korrigiert) Scheen et al., Lancet 368, 2006

65 Effekt von Rimonabant auf den HbA1c- in der RIO-Diabetes-Studie Patienten mit Typ-2-Diabetes vorbehandelt mit Metformin oder Sulfonylharnstoff Scheen et al., Lancet 368, 2006

66 Effekte von Rimonabant in der SERENADE-Studie Rimonabant vs. Placebo bei Typ-2-Diabetikern ohne vorherige antidiabetische Therapie über 6 Monate, Ausgangs-HbA1c 7,9 % Placebo Rimonabant 20mg Placebo Körpergewicht (kg) HbA1c (%) 0 Rimonabant 20mg p= p< Rosenstock et al., IDF 2006

67 Gibt es einen Effekt von Rimonabant auf den HbA1c unabhängig von der Gewichtsabnahme? Lineare Regressionsanalyse zwischen HbA1c-Änderung und Gewichtsveränderung Scheen et al., Lancet 368, 2006

68 UKPDS: Effekt einer dreimonatigen Diät bei neu diagnostiziertem Typ-2-Diabetes Männer (n = 1.691) Frauen (n = 1.215) Gewicht - 4,6 kg - 4,4 kg Nüchtern-BZ - 54 mg/dl - 52 mg/dl HbA1c - 2,0 % - 1,8 % Ausgangswert: HbA1c 9,0 % UKPDS 45, Diabet Med 17, 2000

69 Risiko für psychiatrische unerwünschte Ereignisse unter der Einnahme von Rimonabant

70 Fazit (1) Orlistat, Sibutramin und Rimonabant erhöhen auch bei Diabetikern die Chance auf das Erreichen einer Gewichtsabnahme von mindestens 5 %. Wird dieses Ziel erreicht, so geht damit häufig eine klinisch relevante Absenkung des HbA1c einher. Für eine signifikante, eigenständige Wirkung unabhängig von der Gewichtsreduktion fehlen bisher überzeugende Daten aus klinischen Studien.

71 Ein Antidiabetikum ist ein Medikament, das den Blutzucker und den HbA1c senkt.

72 Fazit (2) Unabhängig davon kann bei Typ-2-Diabetikern ein Behandlungsversuch mit Orlistat, Sibutramin oder Rimonabant sinnvoll sein, wenn der HbA1c nicht im angestrebten Bereich liegt, speziell bei BMI 30 kg/m2. Wenn nach 3 Monaten keine Abnahme des Gewichts um 4 kg oder des HbA1c um 0,5 % aufgetreten sind, sollte ein Wechsel der Therapie erfolgen.

73 Relevante Mechanismen der Gewichtszunahme unter antidiabetischer Therapie Korrektur der Katabolie Verbesserung der Stoffwechsellage Abnahme der Glukosurie Stoppen des permanenten Kalorienverlusts über den Urin antilipolytischer Effekt von Insulin (endogen und exogen) Stimulation der Lipogenese durch Insulin (endogen und exogen) Flüssigkeitsretention und Ödeme adipogener Effekt von Glitazonen (vermehrte Differenzierung von Adipozyten) Stimulation des Appetits durch Hypoglykämie

74 Was ist ein Antidiabetikum?

75 Ein Antidiabetikum ist ein Medikament, das für die Behandlung des Diabetes mellitus mit dem Ziel der Blutzuckersenkung zugelassen ist.

76

77 SCOUT Trial Population Age: 55 years or older BMI: 27 kg/m2 and < 45 kg/m2 or BMI 25 kg/m2 and < 27 kg/m2 with waist circumference 102 cm (males) or 88 cm (females) CV risk: at least one of the following: Coronary Artery Disease defined as: Stroke (non-hemorrhagic) Previous myocardial infarction Stable/unstable angina PTCA, stent placement or CABG Documented multivessel CAD Peripheral Arterial Occlusive Disease Type 2 Diabetes Mellitus with a history of at least 1 of the following: defined as: Hypertension Percutaneous transluminal angioplasty dyslipidaemia Amputation of foot or lower limb due to Current cigarette smoking PAOD Diabetic nephropathy Symptoms of intermittent claudication

78 SCOUT-Studie Sibutramine Cardiovascular Morbidity/Mortality Outcomes Study in Overweight or Obese Subjects at Risk of a Cardiovascular Event Sibutramin vs. Placebo Alter > 55 Jahre BMI kg/m2 oder BMI kg/m2 und Taillenumfang bei Männern > 102 cm bzw. Frauen > 88 cm + KHK oder + St. n. Insult oder + pavk oder + Diabetes mellitus Typ 2 mit Begleitkomplikationen 2 Jahre Rekrutierung

79 Erfolgskriterien für ambulante Adipositasprogramme 1 Jahr nach Beginn bei mindestens 50% der Teilnehmer eine Gewichtsabnahme von wenigstens 5%, bei mindestens 20% der Teilnehmer eine Gewichtsabnahme von wenigstens 10% (Intention-to-treat-Analyse!) Verbesserung von Adipositas-assoziierten Risikofaktoren (z. B. Hypertonie, Dyslipidämie, Diabetes mellitus) Verbesserung des Gesundheitsverhaltens (gesunde Ernährung, regelmäßige körperliche Bewegung) Steigerunq der Lebensqualität Hauner et al., Akt Ernaehr Med 25, 2000

80 Evidenzbasierte Leitlinie: Prävention und Therapie der Adipositas Deutsche Adipositas-Gesellschaft Deutsche Diabetes-Gesellschaft Deutsche Gesellschaft für Ernährung Deutsche Gesellschaft für Ernährungsmedizin Aktualisierte und ergänzte Version

81 Veränderung HbA1c (%) Effekt von Rimonabant auf den HbA1c- in der RIO-Diabetes-Studie Patienten mit Typ-2-Diabetes vorbehandelt mit Metformin oder Sulfonylharnstoff 0.1 ± 0.1 % % Placebo ± 0.1 % Wochen 52 Rimonabant 20 mg 6.7% Scheen et al., Lancet 368, 2006

82 Was ist ein Antidiabetikum?

83 Effektivität von Orlistat bei Typ-2-Diabetikern Gepoolte Analyse aus 7 Studien mit Orlistat: HbA1c Placebo (n = 1.230) Orlistat (n = 1.249) - 0,27 % - 0,69 % Ruof et al., Int J Obes 29, 2005

84 Pharmakotherapie zur Gewichtsreduktion bei Typ-2-Diabetes Cochrane Review: RCTs bis 5/2004 mit Orlistat (n = eingeschlossene Patienten) bzw. Sibutramin (n = 1.047) Orlistat: - 2,0 kg (95 % CI - 1,3 kg bis - 2,8 kg) Sibutramin: - 5,1 kg (95 % CI - 3,2 kg bis - 7,0 kg) Norris et al., Cochrane Database Syst Rev, 2005 RIO-Diabetes-Studie mit Rimonabant (n = Typ-2-Diabetiker) Rimonabant: - 3,9 kg (Placebo-korrigiert) Scheen et al., Lancet 368, 2006

85 Wirksamkeit von Sibutramin Metaanalyse: zusätzliche Gewichtsabnahme in kg bzw. in % des Ausgangsgewichts im Vergleich zu Placebo über 1 Jahr, n = 5 Studien Sibutramin: - 4,3 kg (95 % CI: - 3,6 kg bis - 4,9 kg) - 4,6 % (95 % CI: - 3,8 % bis - 5,4 %) Cochrane Database Syst Rev, 2004

86 Natürlicher Verlauf von Blutzucker oder Körpergewicht Zielbereich medikamentöse Therapie Wochen Behandlung 80 Körpergewicht in kg Nüchtern-Blutzucker in mg/dl Unterschiedliche Interpretation der Verläufe von Blutzucker und Körpergewicht unter medikamentöser Therapie

87 Effekt von Sibutramin in Kombination mit Mahlzeitenersatz bei Typ-2-Diabetikern Studiendauer: 1 Jahr, n = 61 Patienten mg Sibutramin + intermittierender Mahlzeitenersatz vs. Standardtherapie Diabetes Care 26, 2003

88 Effekt von Sibutramin in Kombination mit Mahlzeitenersatz bei Typ-2-Diabetikern HbA1c Korrelation HbA1c zu Gewichtsabnahme Diabetes Care 26, 2003

89 Gewichtszunahme unter antidiabetischer Therapie Faustregel: 1-2 kg Gewichtszunahme pro 1 % HbA1c-Absenkung

90 Therapie der Adipositas Ernährung I + Bew egung II + Verhaltenstherapie III Basisprogramm: bei BMI > 30 bzw. BMI > 25 + Risikofaktoren Ziel: Gewichtsabnahme 5 % in 3 Monaten, 10 % in 6 Monaten + Medikamente IV bei BMI > 30 bzw. BMI > 27 + Risikofaktoren, wenn nach 3 Monaten Basisprogramm Gewichtsabnahme < 5 kg Nach Leitlinie Prävention und Therapie der Adipositas, 2006

91 Cannabinoid-Rezeptoren, Endocannabinoide 1 CB1-Rezeptor 1993: CB2-Rezeptor 1990: 1 M L L 7-TransmembranRezeptoren CB1 E CB O N H Anandamid OH Lipide OH O O OH 2-Arachidonoyl-Glycerin

92 Expression der Cannabinoid-Rezeptoren CB1 mrna Cortex, Hippocampus Nucleus Accumbens Basalganglia Hypothalamus Cerebellum Rückenmark Spinalganglia Enterisches Nervensystem Sensorische Endigungen im Magen-Darm-Trakt Fettzellen Leberzellen Muskelzellen Endothelzellen CB2 Immunzellen and Gewebe: T-Zellen, B-Zellen, Milz, Mandel und aktivierte Mikroglia-Zellen Neuronen im Stammhirn Keratinozyten

93 Gewichtsreduktion 5% nach 1 Jahr Plazebo 58,4% 60 Rimonabant 20 mg p<0,001 50,9% Prozent (%) p<0,001 48,6% 49,4% p<0,001 p<0, ,2% 19,5% 20,0% 0 ITT: Intention to treat LOCF: Last observation carried forward Van Gaal. Lancet. 365: ; Pi-Sunyer F. X., JAMA. 2006; 295(7): ; Després J-P, NEJM. 2005; 353: ; Scheen A, Lancet 368: , ,5%

94 Gewichtsreduktion 10% nach 1 Jahr Plazebo Rimonabant 20 mg 35 32,6% Prozent (%) 30 p<0,001 27,4% 25,2% p<0, p<0, ,4% 15 p<0, ,3% 7,2% 8,5% 5 2,0% 0 ITT: Intention to treat LOCF: Last observation carried forward Van Gaal. Lancet. 365: ; Pi-Sunyer F. X., JAMA. 2006; 295(7): ; Després J-P, NEJM. 2005; 353: ; Scheen A, Lancet 368: , 2006

95 RIO-Diabetes: Patienten, die nach 1 Jahr einen HbA1c-Wert < 6,5% erreichten ITT, LOCF p<0, ,9% % der Patienten ,8% n=317 Plazebo ITT: Intention to treat LOCF: Last observation carried forward n=315 Rimonabant 20 mg Scheen et al., Lancet 368, 2006

96 RIO-Diabetes: Effekt von Rimonabant auf den Blutdruck Van Gaal et al., Poster ESH 2006

97 Effekte von Pioglitazon in der PROactive-Studie Pioglitazongruppe vs Kontrollgruppe: HbA1c - 0,5 % HDL-Cholesterin + 8,9 % LDL/HDL-Ratio - 5,3 % Triglyzeride - 13,2 % RR systolisch - 3,0 mm Hg Körpergewicht + 4,0 kg Dormandy et al., Lancet 366, 2005

98 RIO-Diabetes: Unerwünschte Arzneimittelwirkungen bei > 5% der Patienten jeder Gruppe Plazebo Rimonabant 5 mg Rimonabant 20 mg n=348 n=358 n=339 Übelkeit Schwindel Arthralgie Diarrhoe Rückenschmerzen Vomitus Hypoglykämie Müdigkeit Angstzustände nach Scheen et al., Lancet 368, 2006

99 Fallbeispiel 1: Verbesserungen, die mit Rimonabant möglich sind vor Rimonabant nach 1 Jahr mit Rimonabant Gewicht 90 kg 85 kg Taille 99 cm 94 cm 32 kg/m2 30 kg/m2 HbA1c 7,5 % 6,9 % HDL-C 43 mg/dl 50 mg/dl Triglyzeride 213 mg/dl 194 mg/dl Parameter BMI Diese Ergebnisse sind typisch für Patienten, die in RIO Diabetes eingeschlossen waren.

100 Körpergewicht und Fettverteilung in der ADOPT-Studie: Rosiglitazon vs. Metformin vs. Glibenclamid Kahn et al., N Eng J Med 355, 2006

101 Meta-analysis HbA1c Changes in Patients with Type 2 Diabetes at 12 Months (Completers) Control Change in HbA1c (%) 0.0 All Sibutramine Patients (150) (141) <5% (49) 5-10% (56) >10% (36) p< Abbott Laboratories data on file Diet alone and Metformin 1 yr studies p<0.054 p<0.003 Responders (n)

102

103

104 Pharmakotherapie zur Gewichtsreduktion bei Typ-2-Diabetes Cochrane Review: RCTs bis 5/2004 mit Orlistat (n = eingeschlossene Patienten) bzw. Sibutramin (n = 1.047) Orlistat: - 2,0 kg (95 % CI - 1,3 kg bis - 2,8 kg) Sibutramin: - 5,1 kg (95 % CI - 3,2 kg bis - 7,0 kg) Norris et al., Cochrane Database Syst Rev, 2005 RIO-Diabetes-Studie mit Rimonabant (n = Typ-2-Diabetiker) Rimonabant: - 3,9 kg (Placebo-korrigiert) Scheen et al., Lancet 368, 2006

105 Erfolgskriterien für ambulante Adipositasprogramme 1 Jahr nach Beginn bei mindestens 50% der Teilnehmer eine Gewichtsabnahme von wenigstens 5%, bei mindestens 20% der Teilnehmer eine Gewichtsabnahme von wenigstens 10% (Intention-to-treat-Analyse!) Verbesserung von Adipositas-assoziierten Risikofaktoren (z. B. Hypertonie, Dyslipidämie, Diabetes mellitus) Verbesserung des Gesundheitsverhaltens (gesunde Ernährung, regelmäßige körperliche Bewegung) Steigerunq der Lebensqualität Hauner et al., Akt Ernaehr Med 25, 2000

106 Basisdaten bei Randomisierung Mittelwert ±SD Plazebo Rimonabant 5 mg Rimonabant 20 mg n=348 n=358 n=339 Rasse (% Kaukasier) Männer/Frauen (%) 54 / / / ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± 10.5 HbA1c (%) 7.5 ± ± ± 0.8 Zeit seit Diabetesdiagnose (Jahre) 5.0 ± ± ± 4.4 Alter (Jahre) Gewicht (kg) BMI (kg/m2) Taillenumfang (cm) 97.5 ± 15.1

107 Responder-Raten unter Therapie mit Orlistat vs. Placebo über 2 Jahre 50 Responder-Rate (%) 5 % O r lis t a t 5 % P la c e b o S jö s t r ö m e t a l., R ö s s n e r e t a l., H a u p t m a n e t a l., D a v id s o n e t a l.,

108 Rosiglitazon vs. Metformin vs. Glibenclamid: Gewichtsverlauf in der ADOPT-Studie 100 Rosiglitazone (n=1456) Treatment difference (95% CI) Rosiglitazone vs metformin, 6.9 (6.3 to 7.4); P<0.001 Rosiglitazone vs glyburide, 2.5 (2.0 to 3.1); P<0.001 Metformin (n=1454) 98 Weight (kg) Glyburide (n=1441) Years No. of Patients Kahn SE et al., N Engl J Med 355, 2006

109 Dauerhafte Gewichtsreduktion Plazebo Rimonabant 5 mg Rimonabant 20 mg 0 0, kg ± , Gewicht (kg) -2, , kg ± , , , kg ± 0.3 p< , , ITT: Intention to treat LOCF: Last observation carried forward Wochen Completers: Plazebo: - 1,9 kg 5 mg : - 2,8 kg (ns) 20 mg : - 6,1 kg (p<0,001) LOCF LOCF LOCF

110 Erreichte Gewichtsreduktion 5% Gewichtsabnahme 49,4 % 50 10% Gewichtsabnahme 30 p<0, ,4 % p<0,001 21,7 % 20 14,5 % 10 6,2% 10 2,0% 0 p=0,009 0 Plazebo Rimonabant 5 mg Rimonabant 20 mg Completer: Plazebo: 19,5 % 5 mg : 27,2 % (ns) 20 mg : 55,9 % (p<0,001) ITT: Intention to treat LOCF: Last observation carried forward Plazebo Rimonabant 5 mg Rimonabant 20 mg Completer: Plazebo: 3,0 % 5 mg: 8,2 % (p=0.02) 20 mg: 21,4 % (p<0,001)

111 Demografische Daten bei Studienbeginn n=140 Rimonabant 20 mg n= Männer/Frauen (%) 46 / / 47 Ethnie (% Kaukasier) Plazebo Alter (Jahre)* Körpergewicht (kg)* BMI (kg/m2)* Taillenumfang (cm)* HbA1c (%)* Zeit seit Diabetesdiagnose (Jahre)* *Mittelwert SD

112 Veränderung des HbA1c bei Patienten mit HbA1c 8,5% zu Studienbeginn % (MW SD) Plazebo Rimonabant 20 mg n=36 n=35 Studienbeginn 8,9 0,3 8,9 0,5 Monat 6 8,3 1,8 7,0 1,1 Veränderung -0,7 1,7-1,9 1,1 Unterschied vs Plazebo (SEM) -1,25 (0,36) p = 0,009

113 Patienten, die nach 6 Monaten einen HbA1c <7% und <6,5% erreichten p= % der Patienten p= Plazebo n=131 Rimonabant 20 mg n=130 HbA1c <7% *Werte nach Zusatzmedikation ausgeschlossen Plazebo Rimonabant 20 mg n=131 n=130 HbA1c <6,5% ITT: Intention to treat LOCF*: Last observation carried forward

114 Reduktion des Körpergewichts Plazebo Rimonabant 20 mg Studientage Körpergewicht (kg) Ausgangswert LOCF kg ± kg ± p< *Werte nach Zusatzmedikation ausgeschlossen ITT: Intention to treat LOCF*: Last observation carried forward

115 Vergleich HbA1c nach 6 Monaten (MW ± SD) Rimonabant 20mg HbA1c(%) HbA1c(%) Plazebo Nach Monat 6* Plazebo Rimonabant 20mg p= p<0.001 ITT: Intention to treat LOCF: Last observation carried forward *Nach 1 Jahr: HbA1c Rimonabant v. Plazebo: -0.7%, p<0.001

116 Geringerer HbA1c. plus Gewichtsreduktion (MW ± SD) Plazebo Rimonabant 20mg Plazebo 0 Rimonabant 20mg Körpergewicht (kg) HbA1c (%) p= p< ITT: Intention to treat LOCF*: Last observation carried forward *Werte nach Zusatzmedikation ausgeschlossen

117 Effekt von Orlistat bei Typ-2-Diabetikern Mittlere Gewichtsabnahme (%) Diät + Placebo (n=159) 0 Diät + Orlistat (n=162) ,3 % p < 0, ,2 % Wochen Hollander et al., Diabetes Care 21, 1998

118 Gewichtsveränderung (%) Gewichtsverlust mit Sibutramin 15 mg vs. Placebo bei Typ-2-Diabetikern unter Therapie mit Metformin 1 0 Placebo -2 *** Sibutramin 15 mg -4-6 ANCOVA *** p< Zeit (Monate) nach McNulty et al, Diabetes Care 26, 2003

119

120 RIO-North America: Verhinderung einer erneuten Gewichtszunahme durch Langzeittherapie Veränderung des Gewichts (kg) Weight change (Kg) ITT, LOCF Plazebo Rimonabant 20 mg/plazebo Rimonabant 20 mg ,3 kg ± 0,5-3,2 kg ± 0, ,4 kg ± 0, Weeks Wochen Gewichtsveränderung (kg) seit Studienbeginn über 2 Jahre (Mittelwert +/- SEM) Pi-Sunyer. Circulation. 2005:111(13);1727 LOCF LOCF

121 Studiendesign des RIO Programms Screening Behandlungsdauer: 1 oder 2 Jahre doppelblind Plazebo Run-in Phase einfachblind Wiederholte Randomisierung: RIO-North America Leichte Diät, Kalorienbedarf reduziert um 600 kcal/tag Plazebo Plazebo Plazebo Rimonabant 5 mg Rimonabant 20 mg Plazebo Rimonabant 5 mg Rimonabant 5 mg Plazebo Rimonabant 20 mg Rimonabant 20 mg Woche - 6 Woche - 4 Pi-Sunyer F. X., JAMA. 2006; 295(7): Woche 0 Woche 52 Einschluss Randomisierung Einschluss Randomisierung Woche 104

122 Aktuelles Studienprogramm zu Rimonabant RIO Diabetes RIO Lipids SERENADE STRADIVARIUS VICTORIA AUDITOR ARPEGGIO RIO North America RIO Europe Verbesserung kardiometabolischer Risikofaktoren (HDL, Triglyzeride, HbA1c, Taillenumfang ) RAPSODI ADAGIO Einfluß auf HbA1c (Primärtherapie) Einfluß auf HbA1c (Behandlung mit Insulin) Einfluß auf viszerales Fettgewebe Einfluß auf die Progression von Prädiabetes zu Diabetes mellitus Typ 2 CRESCENDO Einfluß auf Häufigkeit kardiovaskulärer Endpunkte Einfluß auf Atherosklerose-Progression Einfluß auf Dyslipidämie

123 HDL-Cholesterin LOCF Triglyzeride Veränderung (%) HDL-Cholesterin Veränderung (%) Veränderung von HDL-Cholesterin und Triglyzeriden in RIO-Lipids Triglyzeride mg vs. placebo: p = mg vs. placebo: p < Wochen Wochen Placebo 12 Rimonabant 5 mg Rimonabant 20 mg 5 mg vs. placebo: n. s. 20 mg vs. placebo: p < LOCF

124 RIO-Lipids: Unerwünschte Ereignisse > 5% mit Rimonabant Rimonabant Plazebo Jede Ausprägung jedes Ereignis Nasopharyngitis Kopfschmerzen Übelkeit Schwindelgefühl Grippe Infektion der oberen Atemwege Angstzustände Rückenschmerzen Diarrhöe Gastroenteritis Schlaflosigkeit Arthralgie 5 mg 20 mg n=342 n=345 n=346 % % 81,6 82,3 86,7 21,6 15,8 3,2 6,7 5,3 9,9 3,8 10,2 4,1 6,4 2,6 9,6 26,4 15,4 7,2 8,4 6,1 8,7 2,9 9,6 6,4 4,3 4,1 7,0 19,4 15,3 12,7 10,4 9,5 8,7 8,7 7,2 7,2 6,6 6,4 5,5 %

125 Ein Teil der Effekte von Rimonabant sind vermutlich nicht allein durch die Gewichtsreduktion zu erklären Zusamenfassung der Ergebnisse einer ersten Analyse von metabolischen Parametern mit und ohne Adjustierung auf Gewichtsverlust, Mittelwert (SEM) Parameter Gesamter Behandlungs-effekt Gewichtsunabhängiger Effekt 1 % des Gesamteffektes, der nicht durch Gewichtsverlust erklärbar ist / (0.6) p< (0.6) p< % (1.4) p< (1.4) p< % HbA1c (%) (0.007) p< (0.007) p< % Nüchterninsulin (µiu/ml) (0.48) p< (0.51) p= % 1.5 (0.2) p< (.21) p< % HDL-C (%) Triglyzeride (%) Adiponektin (µg/ml) HDL-C und TG = RIO-North America, RIO-Europe, RIO-Lipids und RIO-Diabetes HbA1c = RIO-Diabetes Nüchterninsulin = RIO-North America, RIO-Europe, RIO-Lipids Adiponektin = RIO-Lipids

126 Das Endocannabinoid-System ist ein vielseitiges Signalsystem im Körper aktiviert um... zu entspannen Reduktion von Schmerz. Reduktion der Körpertemperatur zu ruhen Reduktion der Bewegungsaktivität zu habituieren Modulation der Gedächtnisverarbeitung zu schützen Reduktion der neuronalen Aktivität zu essen Induktion des Essens, Aufbau von Fetten, Verstärkung des Belohnungsverhaltens

127 Blockade des Endocannabinoid-Systems: Eine neue Strategie in der Behandlung von Adipositas und Typ-2-Diabetes Prof. Dr. Andreas Hamann Diabetes-Klinik, Campus für Herz- und Gefäßmedizin, Bad Nauheim und Abteilung Innere Medizin I und Klinische Chemie Universitätsklinikum Heidelberg

128 RIO-Lipids: Steigerung von Adiponektin Adiponektinspiegel (µg/ml) Adiponektin 1,6 µg/ml p=0, ,1 46 % 6,4 5,7 17 % 5, Rimonabant 20 mg Plazebo Studienbeginn Després et al., NEJM, 2005 nach 1 Jahr

129 Mehr Informationsbedarf?

130 Rimonabant Sucrose Stückchen (/Ratte) Kontrolle 3,1 ± 0.4 0,3 mg/kg 2,1 ± 0.2 1,0 mg/kg 1,6 ± 0.2** 3,0 mg/kg 1,0 ± 0.4** **p<0,01 Arnone M et al, Psychopharmacology 1997;132: CB1-defizient Mäuse zeigen reduzierte Empfindlichkeit auf Zucker-Belohnung Verstärktes Hebelpressen/ 30 min Rimonabant reduziert die Aufnahme von Genussnahrung WT CB1-KO Test Sanchis-Segura C et al, Psychopharmacology 2004;176: CB1-Blockade verringert Verlangen nach Genussnahrung

131 Hypothalamische Endocannabinoid-Mengen Ad libitum (control) (nmol/g Trockengewicht) 2-Arachidonoyl-Glycerin 20 * Essen Gesättigt Hungrig * 5 *p<0,05 0 Hypothalamus Kirkham TC et al, Br J Pharm 2002;136: Endocannabinoid-Mengen hoch, wenn hungrig

132 Eigenschaften der Endocannabinoide: Biochemie sind Lipide (Arachidonsäure-Abkömmlinge, ähnlich Prostaglandinen) werden bei Bedarf (nach Stimulation) synthetisiert (werden nicht in Vesikeln aufbewahrt!) (daneben auch konstitutive Produktion möglich) werden schnell wieder abgebaut (durch Enzyme)

133 CB1-Rezeptor-Aktivierung durch Endocannabinoide im Hypothalamus stimuliert die Nahrungsaufnahme: Blockade durch Rimonabant Kumulative Nahrungsaufnahme (g/100 g Körpergewicht) 2,1 1,8 1,5 * 1,2 0,9 0,6 0,3 0,0 Anandamid (ng) -Rimonabant (µg) -- *p<0, Jamshidi N et al. Br J Pharmacol. 2001;134:

134 Bisherige Optionen bei der Pharmakotherapie von Adipositas Metaanalysen: zusätzliche Gewichtsabnahme im Vergleich zu Placebo über 1 Jahr Orlistat: - 2,7 kg (95 % CI - 2,3 bis - 3,1 kg) Padwal et al., Int J Obes 27, 2003 Sibutramin: - 4,5 kg (95 % CI - 3,6 bis - 5,3 kg) Arterburn et al., Arch Intern Med 164, 2004