Allogene Stammzelltransplantation bei der akuten myeloischen Leukämie Indikationsstellung auf der Basis einer individuellen Risikostratifizierung

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1 ÜBERSICHTSARBEIT Allogene Stammzelltransplantation bei der akuten myeloischen Leukämie Indikationsstellung auf der Basis einer individuellen Risikostratifizierung Axel Rolf Zander, Ulrike Bacher, Jürgen Finke ZUSAMMENFASSUNG Einleitung: Die akute myeloische Leukämie (AML) stellt ein sehr heterogenes Krankheitsbild mit verschiedensten Subgruppen dar. Diese basieren auf der Morphologie sowie auf chromosomalen und molekularen Aberrationen, die prognosebestimmend sind. Die Indikationsstellung zur allogenen Stammzelltransplantation (SCT) fußt daher auf einer individuellen Risikostratifizierung nach einer vielschichtigen Diagnostik bestehend aus Zytogenetik, Molekulargenetik und Immunphänotypisierung und auf der Chemosensibilität der Erkrankung. Methoden: Diese Arbeit vermittelt einen Überblick über die gegenwärtigen Strategien in der Indikationsstellung zur SCT bei AML, basierend auf der Auswertung selektiv recherchierter Literatur in der Datenbank Medline. Ergebnisse: Bei Patienten mit Hochrisikokonstellation beispielsweise Aberrationen am Chromosom 7, komplexen Veränderungen oder FLT3-Längenmutationen besteht die Indikation zur SCT in erster Remission. Bei den balancierten Translokationen t(15;17), t(8;21) und der Inversion inv(16) wird aufgrund der günstigen Prognose in erster Remission keine SCT durchgeführt. Die Indikationsstellung berücksichtigt ferner die Erfassung der residualen Leukämiezelllast ( minimal residual disease, MRD) auf Basis der Polymerasekettenreaktion und der Durchflusszytometrie, sowie ein ungenügendes Ansprechen auf die Induktionschemotherapie. Bei therapierefraktären Fällen oder im Rezidiv sind unter Einsatz der dosisreduzierten Konditionierung einem neuen Konzept, das eine Verminderung der Akuttoxizität ermöglicht 2-Jahres-Überlebensraten von circa 30 % bis über 50 % erzielt worden. Diskussion: Die Indikation zur allogenen Stammzelltransplantation bei der AML sollte durch große Studien weiter untersucht werden. Dtsch Arztebl 2008; 105(39): DOI: /arztebl Schlüsselwörter: Stammzelltherapie, Myelopathie, Leukämietherapie, molekulare Medizin, Indikation Onkologisches Zentrum, Klinik für Stammzelltransplantation, Universität Hamburg: Prof. Dr. med. Dr. h. c. Zander, PD. Dr. med. Bacher Abteilung für Hämatologie/Onkologie, Universität Freiburg: Prof. Dr. med. Finke D ie akute myeloische Leukämie (AML) tritt in einer jährlichen Inzidenz von vier pro Einwohner auf. Das mediane Erkrankungsalter liegt bei 63 Jahren mit einem Anstieg der Inzidenz auf circa 15 pro bei über 65-Jährigen. Das 5-Jahres- Überleben liegt bei allen Patienten bei 25 bis 35 %, divergiert aber nach genetischer Subgruppe und weiteren Risikofaktoren erheblich (1). Bei einem Teil der Patienten reicht eine intensive Chemotherapie aus; bei hohem Rezidivrisiko wird die Indikation zur allogenen Stammzelltransplantation (SCT) durch Knochenmark, periphere Stammzellen, oder inzwischen auch Nabelschnurblut gestellt. Die Indikation zur allogenen Transplantation bei den akuten Leukämien wird derzeit auf Grundlage eines Berichts des Instituts für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) teilweise kontrovers diskutiert. Die Autoren, die im Bereich der allogenen Stammzelltransplantation tätig sind, sehen einige Aspekte dieses Berichts kritisch und möchten am Beispiel der AML in einer Übersicht darstellen, wie komplex der Entscheidungsprozess zur Transplantation ist, und welche Kriterien relevant sind. Ziel ist weiterhin, die Impulse aus der molekularen Forschung zur Optimierung dieser Indikationsstellung aufzuzeigen. Weitere Veränderungen haben sich durch das Konzept der dosisreduzierten Konditionierung ergeben, das bei deutlicher Reduktion der Toxizität eine allogene SCT auch bei älteren Patienten oder bei Begleiterkrankungen ermöglicht (1). Im Rahmen einer abgeschwächten Konditionierungs-Chemotherapie/-Strahlentherapie wird weniger Tumorreduktion in Kauf genommen, sodass dem Immuneffekt des Transplantats gegen die Leukämie ein höherer Stellenwert zukommt. Zum Verständnis der Komplexität der Indikationsstellung zur allogenen Transplantation bei der AML muss zunächst die Heterogenität dieses Krankheitsbilds auf der Basis verschiedenster genetisch definierter Subgruppen (1) verdeutlicht werden. Bei 55 % der Patienten findet man auf chromosomaler Ebene unterschiedlichste Aberrationen. Diese reichen von strukturellen Veränderungen, wie beispielsweise balancierten Translokationen, bis zu numerischen Veränderungen. Sie sind jeweils mit einem unterschiedlichen Rezidiv- Deutsches Ärzteblatt Jg. 105 Heft September

2 risiko verbunden: So beträgt das 5-Jahres-Überleben bei der akuten Promyelozytenleukämie (APL) mit der Translokation t(15;17)(q22;q21), bei der die PML- ( promyelocytic leukemia ) und RARA( retinoic acid receptor alpha)-gene fusionieren, mehr als 80 % im Kontrast zu weniger als 10 % bei komplexen Aberrationen (e1). Auch bei den 45 % Patienten ohne chromosomale Aberrationen lassen sich in mehr als 80 % der Fälle durch molekulare Untersuchungen prognosebestimmende Mutationen feststellen (e2). Die Erfassung der genetisch determinierten Risikokonstellation bei allen Patienten mit einer akuten myeloischen Leukämie ist nur dank Weiterentwicklung und Einsatz eines breiten Spektrums hämatologischer Diagnostik möglich. Dabei spielen Zytomorphologie, Immunphänotypisierung, sowie Zyto- und Molekulargenetik eine Rolle. Die sensitive Erfassung der verbliebenen Leukämiezelllast unterhalb der mikroskopischen Nachweisgrenze ( minimal-residual-disease -Diagnostik) mit der Polymerasekettenreaktion (PCR) und der Durchflusszytometrie ermöglicht die frühe Rezidiverkennung (2 5). Weitere biologische Faktoren sind von Bedeutung: die Prognose ist bei De-novo-AML (das heißt, ohne vorhergehende Chemotherapie oder hämatologische Erkrankung) besser als bei sekundärer AML nach myelodysplastischem Syndrom (MDS) oder bei therapieassoziierter AML nach Chemo-/Strahlentherapie. Mithin beeinflussen zahlreiche Faktoren Überleben und Rezidivwahrscheinlichkeit bei AML. Die bessere Einsicht in diese Prognosefaktoren also in die für die Therapieergebnisse relevanten Parameter nach klinischen oder hämatologisch-diagnostischen Gesichtspunkten erlaubt es, die Therapie-Intensität auf die individuelle Risikokonstellation abzustimmen: Bei hohem Rezidivrisiko nach den genetischen Untersuchungsbefunden zeigte sich die allogene Transplantation in allen größeren Studien anderen therapeutischen Strategien als signifikant überlegen (6). Auch bei ungenügendem Therapieansprechen beziehungsweise Anstieg der MRD( minimal residual disease )- Parameter, die die residuelle Leukämiezelllast darstellen, wird einerseits eine allogene Sammzelltransplantation vom Familien- oder Fremdspender angestrebt, um den Graft-versus-leukemia-Effekt additiv zur zytotoxischen Therapie auszunutzen. Andererseits soll bei Patienten mit günstiger Prognose eine Übertherapie vermieden werden (7) diesem Aspekt kommt angesichts der mit einer allogenen SCT verbundenen Morbidität und Mortalität eine große Bedeutung zu. Ferner gehen in die Indikation zahlreiche andere Faktoren ein wie der Allgemeinzustand des Patienten oder die Spender-Empfänger- Kompatibilität. Somit erfordert die Indikationsstellung zur allogenen SCT bei der AML, viele einzelne Faktoren zu berücksichtigen, aus deren Kombination man auf das individuelle Risikoprofil schließen kann. Hieraus ergeben sich vielschichtige Anforderungen an die leukämiespezifische Diagnostik (8). Fragestellung und Methoden Dieser Beitrag gibt eine Übersicht über die gegenwärtigen Strategien in der Indikationsstellung zur allogenen SCT bei der AML der Erwachsenen. Er zeigt ferner, welche Kriterien insbesondere im Zusammenhang mit den verschiedenen Methoden hämatologischer Diagnostik und mit dem Krankheitsstadium als relevant für diese Entscheidung anzusehen sind. Als Basis wurden soweit vorhanden kontrollierte Studien mit größeren Fallzahlen ausgewählt, die die Ergebnisse der SCT in Abhängigkeit vom jeweiligen Risikoprofil untersuchten (Tabelle 1). Außerdem wurde ein Schwerpunkt auf Studien gelegt, die die Indikation zur SCT in Abhängigkeit von den einzelnen Methoden hämatologischer Diagnostik untersuchten. Allerdings erlaubt der Umfang dieser Übersichtsarbeit keine komplette Darstellung der relevanten Literatur (Kasten 1). Ergebnisse Indikation zur SCT nach der Zytogenetik Der Karyotyp als stärkster Prognosefaktor bei der AML erlaubt eine Einteilung der Patienten in drei Risikogruppen (9, e3): Zur günstigen Prognosegruppe zählen die akute Promyelozytenleukämie mit der balancierten Translokation t(15;17) beziehungsweise der PML-RA- RA-Fusion und die balancierten Translokationen t(8;21)/aml1-eto und Inversion inv(16)/cbfb- MYH11. Zur intermediären Prognosegruppe gehören Patienten mit normalem Karyotyp oder beispielsweise einer Trisomie 8. Die dritte ungünstige Prognosegruppe umfasst unter anderem unbalancierte Karyotypen, ferner Anomalien der Chromosomen 3 oder 7. Komplexe Veränderungen mit mindestens 3 chromosomalen Aberrationen in circa 15 % aller Fälle sind unter konventioneller Therapie fast nie in eine stabile Remission zu bringen (8, e4). Auch 11q23/MLL-Rearrangements (e5), die gehäuft nach Behandlung mit Topoisomerase-II-Inhibitoren wie dem Zytostatikum Etoposid auftreten, zählen hierzu. All diese genannten prognostisch ungünstigen Veränderungen zeigen hohe Rezidivraten teilweise > 80 % und stellen damit eine Indikation zur allogenen SCT dar (8). In diesen prognostisch ungünstigen Risikokollektiven wurde durch sämtliche Studiengruppen eine signifikante Verbesserung des Überlebens durch die allogene SCT gezeigt; eine negative Beeinflussung stellte sich in keiner größeren Studie dar. Beispielsweise lag in einer prospektiven Studie zweier europäischer Studiengruppen (EORTC/GIMEMA) das leukämiefreie Überleben der Patienten aus zytogenetisch ungünstigen Prognosegruppen, die allogen transplantiert wurden, bei 43%. Für Patienten, bei denen eine Hochdosischemotherapie mit autologer Stammzelltransplantation durchgeführt wurde, betrug das leukämiefreie Überleben 18 % (6). Jedoch ist zu berücksichtigen, dass hier letztlich nur eine kleine Patientengruppe ausgewertet werden konnte, und das Prinzip der biologischen Randomisierung, das hier angewandt wurde, nicht kritikfrei blieb: Patienten mit einem passenden Familienspender wurden allogen stammzelltransplantiert, wohingegen Patienten oh- 664 Deutsches Ärzteblatt Jg. 105 Heft September 2008

3 TABELLE 1 Ausgewählte Studien zur Risikostratifzierung und zu Ergebnissen der allogenen Stammzelltransplantation bei AML Quelle Studiengruppe Studientyp Patienten Ergebnisse zytogenetische Slovak et al. Southwest Oncology biologisch randomisierte Studie 609 Patienten < 56 Einteilung der AML in drei zytogenetische Risikogruppen 2000 (e28) Group/ zum Vergleich allo-sct bei HLA- Jahre mit AML Prognosegruppen: günstige (n = 121); der AML Eastern Cooperative identem Familienspender vs. mittlere (n = 278); ungünstige (n = 184) Oncology Group Study Konsolidierung/autologe SCT (nicht klassifizierbar: n = 26) signifikante Überlegenheit der allo-sct bei prognostisch ungünstigem Karyotyp (n = 38) Byrd et al Cancer and Leukemia randomisierte Studie zum Patienten mit Einteilung der AML in drei zytogenetische (9) Group B Vergleich verschiedener konven- De-novo-AML Prognosegruppen: günstige mittlere (CALGB 8461) tioneller Konsolidierungs- ungünstige Prognosegruppe strategien Haferlach et al. German AML randomisierte Studie zum Vergleich 614 Patienten mit morphologische Dysplasie kein unabhängiger 2003 (e29) Cooperative Group verschiedener konventioneller De-novo-AML Prognoseparameter (AMLCG) Postremissions-Strategien unabhängige Prognoseparameter: (2. Konsolidierung vs. Erhaltung) zytogenetische Prognosegruppe, Alter, LDH Buchner et al. German AML randomisierte Studie zum Vergleich zwei sequenzielle unabhängige Risikofaktoren: 2004 (8) Cooperative Group verschiedener konventioneller Analysen: 832 und zytogenetische Prognosegruppe, Alter, LDH, (AMLCG) Induktionsstrategien und Patienten Blastenanteil im Knochenmark am Tag 16 Post-remissions-Strategien (16 81 Jahre) mit nach Therapiestart (2. Konsolidierung vs. De-novo- oder s-aml Erhaltung) molekulare Falini et al Universität Perugia, retrospektive Analyse 591 Patienten NPM1-Mutationen: Risikogruppen (15) Italien (15 60 Jahre) mit 35 % aller De-novo-AML-Fälle der AML De-novo-AML gutes Ansprechen auf Therapie Baldus et al Cancer and Leukemia retrospektive Analyse 86 Patienten mit BAALC-Expression: hohe Expression: (19) Group B (CALGB9621) De-novo-AML und negativer Prognosefaktor mit schlechterem normalem Karyotyp Überleben bei normalem Karyotyp Döhner et al. Acute Myeloid retrospektive Analyse 525 Patienten MLL-PTD: 2002 (e30) Leukemia Study mit AML Inzidenz: 8 % aller Patienten Group Ulm (AMLSG) signifikant schlechteres Überleben Yanada et al Universität Nagoya, Metaanalyse von vier größeren Patienten Mutationen im FT3-Gen: (14) Japan Studien mit AML signifikant schlechteres Überleben allogene SCT bei Bornhauser German Study biologisch randomisierte Studie 999 Patienten mit Vergleich allogene/autologe SCT vs. nur bestimmten et al (16) Initiative AML (DSIL) zum Vergleich allo-sct bei HLA- AML 60 Jahre Chemotherapie bei 175 Patienten mit molekularen identem Familienspender vs. AML/FLT3-LM/ITD: sowohl allogene als Risikogruppen autologe SCT/konventionelle autologe SCT der konventionellen Therapie Konsolidierungstherapie signifikant überlegen (4-Jahres-Überleben: 46 % vs. 21 %) allogene/autologe Suciu et al. EORTC/GIMEMA biologisch randomisierte Studie 734 Patienten < 46 Vergleich allogene/autologe SCT: SCT bei bestimmten 2003 (6) zum Vergleich allo-sct bei HLA- Jahre in erster zytogenetisch ungünstige Risikogruppen zytogenetischen identem Famiienspender vs. Remission der AML (n = 158): leukämiefreies Überleben 43 % Risikogruppen autologe SCT nach allogener SCT; 18 % nach autologer SCT allogene/autologe SCT de Witte et al. European Group for restrospektive Analyse zum Patienten mit Vergleich allogene SCT (n = 1 180)/ bei MDS/s-AML 2000 (12) Blood and Marrow Vergleich der Ergebnisse fortgeschrittenem autologe SCT (n = 173) Transplantation (EBMT) allogene SCT vom Familien- MDS/s-AML allogene SCT: 3-Jahres-Überleben: 31 %; und Fremdspender sowie krankheitsfreies Überleben: 28 % autologe SCT allogene SCT mit Kröger et al German Cooperative retrospektive Analyse 37 Patienten mit allogene SCT mit dosisreduzierter dosisreduzierter (13) Transplant MDS/s-AML Konditionierung: Konditionierung Study Group 3-Jahres-Überleben: 39 % bei MDS/s-AML krankheitsfreies Überleben: 38 % Platzbecker et al. Universität Dresden prospektive Analyse 26 Patienten mit AML Allo-SCT mit dosisreduzierter Konditionierung 2006 (21) mit ungünstigem im Abstand von nur 40 Tagen im Median Karyotyp/ nach Diagnose der AML Therapieversagen > 3-Jahres-Überleben 61 % Marks et al. Universitäten prospektive Analyse 81 Patienten mit AML Allo-SCT mit dosisreduzierter Konditionierung 2008 (e31) Freiburg und und MDS (Fludarabin, BCNU, Melphalan): Regensburg 3-Jahres-Überleben 42 % bei 61 Patienten mit refraktärer AML allogene SCT bei Schmid et al. Ludwig-Maximilians- prospektive Analyse 103 Patienten mit Allo-SCT mit dosisreduzierter Konditionierung therapiefraktärer 2006 (20) Universität München therapiefraktärer AML nach sequenzieller Chemotherapie bei AML therapierefraktärer AML > 1-Jahres-Überleben: 54 % Rezidiv der AML Breems et al. Dutch-Belgian Hemato- retrospektive Analyse zum 667 Patienten im Risikostratifizierung im Rezidiv: Prognose 2005 (23) Oncology Cooperative Vergleich verschiedener Salvage- Rezidiv der AML in Abhängigkeit vom Intervall seit ED, Group; Swiss Group Therapie-Strategien im Rezidiv Karyotyp, Alter, vorangegangener SCT, for Clinical Cancer der AML (Chemotherapie/ allogene SCT als Salvagestrategie bei Research Collaborative autologe SCT/allogene SCT/ 109 Patienten > 5-Jahres-Überleben 26 % Group Donorlymphozyten/ vs. 6 9 % bei autologer SCT/Chemo- Immuntherapie) therapie in der ungünstigen Risikogruppe; 88 % vs % in der günstigen Risikogruppe SCT, Stammzelltransplantation; AML, akute myeloische Leukämie; s-aml, sekundäre AML; MDS, myelodysplastisches Syndrom; ED, Erstdiagnose; PCR, Polymerasekettenreaktion; NPM1, Nucleophosmin-Gen; BAALC, brain and acute Leukemia, cytoplasmic -Gen; MLL-PTD, partielle Tandemduplikation im mixed lineage leukemia -Gen; de novo-aml, ohne Therapieassoziation oder vorhergehende hämatologische Erkrankung; LDH, Lactatdehydrogenase Deutsches Ärzteblatt Jg. 105 Heft September

4 KASTEN 1 Methode der Literatursuche Grundlage der Literatursuche: Datenbank Medline Stichwörter: acute myeloid leukemia (AML), allogeneic stem cell transplantation (SCT), prognosis, risk stratification, cytogenetics, karyotype, molecular genetics, polymerase chain reaction (PCR), immunophenotyping, multiparameter flow cytometry, mutation, minimal residual disease (MRD), remission, dose reduced conditioning (RIC), clinical trial, relapse, refractory. Schwerpunkte der selektiven Literaturaufarbeitung: Auswahl von Studien, die die Indikation zur Stammzelltransplantation in Abhängigkeit von den einzelnen Methoden hämatologischer Diagnostik (Zytomorphologie, Zytogenetik, Molekulargenetik und Immunphänotypisierung) und der Minimal-residual-Disease (MRD) (Erfassung der residualen Leukämiezelllast im Verlauf der Erkrankung) untersuchten. Auswahl von multizentrischen Studien mit großen Fallzahlen beziehungsweise Auswahl von Studien mit den jeweils größtmöglichen Patientenzahlen bei sehr spezifischen Fragestellungen. KASTEN 2 Chromosomale Anomalien bei hämatologischen Neoplasien Numerische Aberration: Zugewinn oder Verlust eines oder mehrerer ganzer Chromosomen Strukturelle Aberration: Zugewinn oder Verlust von Chromosomenabschnitten Inversion: Drehung eines Chromosomenstücks innerhalb eines Chromosoms um 180 Balancierte Translokation: Stückaustausch zwischen zwei Chromosomen ohne Materialverlust oder -zugewinn Reziproke Genfusion: Korrelat einer balancierten Translokation auf molekularer Ebene durch die Fusion normalerweise nicht benachbarter Genabschnitte ne Familienspender eine Hochdosistherapie mit autologer Stammzelltransplantation erhielten. Das mittlere Follow-up in dieser Studie betrug vier Jahre nach Transplantation. Bei therapieinduzierter oder sekundärer AML zum Beispiel nach myelodysplastischem Syndrom (MDS) sind prognostisch ungünstige Karyotypen relativ gesehen häufiger als bei der De-novo-AML (10, 11, e6). In einer retrospektiven Analyse fand man bei Patienten mit fortgeschrittenem MDS oder s-aml ein 3-Jahres-Überleben von 31 % und ein krankheitsfreies Überleben von 28 %, allerdings bei einer hohen transplantationsassoziierten Mortalität von 52 % (12). Gleichwohl ist die Prognose bei diesen Patientengruppen extrem ungünstig, sodass diese Ergebnisse als Erfolg zu werten sind. Weitere Verbesserungen hinsichtlich einer Verminderung der transplantationsbezogenen Sterblichkeit sind von neueren Konzepten mit dosisreduzierter Konditionierung zu erhoffen, die derzeit erprobt werden (13, e7 8). Im Gegensatz dazu bringt die SCT bei den oben genannten prognostisch günstigen balancierten Translokationen t(8;21), inv(16) und APL in erster Remission keinen Vorteil gegenüber konventioneller Therapie, sodass die allogene SCT nur im Rezidiv durchgeführt wird (4, 7, 14) (Kasten 2, Tabelle 2). Indikation zur SCT nach molekularen Mutationen 45 % aller Patienten mit einer AML zeigen auf chromosomaler Ebene keine Anomalien. Diese große prognostisch intermediäre Subgruppe mit normalem Karyotyp ist allerdings sehr heterogen hinsichtlich der klinischen Verläufe. Molekulare Untersuchungen ermöglichen nun in mindestens 80 % dieser Fälle eine genauere Aufschlüsselung (Kasten 2): Längenmutationen im FLT3- Gen (FLT3-LM; FLT3-ITDs), die zu einer vermehrten Zellproliferation führen, findet man bei circa 40 % aller Patienten mit normalem Karyotyp. Sie sind mit schlechtem Therapieansprechen und hohen Rezidivraten assoziiert (e9, e10). Prognostisch günstig sind Mutationen im Nucleophosmin (NPM1)-Gen. Diese Mutation blockiert die Funktion des NPM1-Proteins in einem Tumorsuppressor-Pathway (15), der eine regulatorische Rolle für die Zellproliferation spielt. Künftig mögen molekulare Untersuchungen in der Subgruppe mit normalem Karytoyp eine differenziertere Entscheidung zur Stammzelltransplantation ermöglichen. So scheinen Patienten mit einer FLT3-Längenmutation von einer allogenen Stammzelltransplantation aufgrund der sonst so ungünstigen Prognose zu profitieren (16). Liegt keine FLT3-Längenmutation vor, und kann eine NPM1-Mutation nachgewiesen werden, dann ist die Prognose so günstig, dass die SCT in der Primärtherapie unterbleiben kann. Das Gleiche gilt für isolierte Mutationen im CEBPA-Gen, die ebenfalls als prognostisch günstig anzusehen sind (17). Auch die Kombination verschiedener molekularer Marker ist relevant. So ist die Prognose bei gleichzeitigem Nachweis von NPM1- und FLT3-Längenmutationen wesentlich ungünstiger als bei isolierter NPM1- Mutation (17). Allerdings sollte die Indikation zur allogenen Stammzelltransplantation bei FLT3-positiver AML weiter durch prospektive Studien untersucht werden, weil diese zum Teil noch kontrovers diskutiert wird (18). Auch weitere Mutationen sind bei normalem Karyotyp bedeutsam. Eine hohe Expression des BAALC- Gens ( brain and acute leukemia, cytoplasmic ) (19, e11) und Mutationen im MLL-Gen (MLL-PTD) (e12) sind prognostisch ungünstig (Kasten 3). Indikation zur SCT nach dem Therapieansprechen und Alter Bei circa 15 % aller Patienten mit einer AML bis zum Alter unter 60 Jahre und bei mehr als 50 % der Patienten über 60 bis 65 Jahre ist die Induktionschemotherapie 666 Deutsches Ärzteblatt Jg. 105 Heft September 2008

5 TABELLE 2 Einteilung der akuten myeloischen Leukämie in Prognosegruppen nach Zytogenetik und molekularen Mutationen Prognosegruppe Genetische Subgruppe günstige Prognosegruppe t(15; 17)/PML-RARA ( favorable ) t(8; 21)/AML-ETO inv(16)cbfb-myh11 isolierte NPM1-Mutationen (normaler Karyotyp) isolierte CEPBA-Mutationen (normaler Karyotyp) mittlere Prognosegruppe normaler Karyotyp ( intermediate ) Trisomie 8 ungünstige Prognosegruppe komplexe Aberrationen ( 3 chrom. Anomalien) ( unfavorable ) Monosomie 7 Anomalien an Chromosom 3 FLT3-Längenmutationen (FLT3-LM/FLT3-ITD) MLL-PTD wirkungslos ( Therapierefraktärität ). Somit stellt hier die allogene SCT die einzige Option mit kurativem Ansatz auf der Basis des Graft-versus-leukemia-Effekts dar. Prospektive kontrollierte Studien verfolgen in der therapierefraktären Situation den Einsatz der dosisreduzierten Konditionierung, womit immerhin noch ein 2-Jahres-Überleben von circa 30 % erreicht wurde (20). Ob durch die spätere Gabe von Lymphozyten des gleichen Spenders ( donor lymphocyte infusions ) zur Verstärkung des Immuneffekts die Ergebnisse weiter verbessert werden können, bleibt durch kontrollierte Studien zu definieren (20, e13). Die Durchführung der Transplantation zu einem frühen Zeitpunkt, spätestens 2,5 Monate nach Diagnosestellung, ist ein weiterer vielversprechender Ansatz für therapierefraktäre Situationen (21). Weiterhin ist zu bedenken, dass die Prognose für Patienten älter als 60 Jahre mit AML deutlich schlechter ist als bei jüngeren aufgrund häufigeren Auftretens von prognostisch ungünstigen zytogenetischen und molekularen Aberrationen sowie des schlechteren Ansprechens auf Chemotherapie. Die Modifikation der allogenen Therapieverfahren, unter anderem durch Einführung der dosisreduzierten Konditionierung in Verbindung mit verbesserten GvHD( graft-versus-host-disease )-Prophylaxestrategien, erlauben die erfolgreiche SCT auch bei älteren Patienten (22). Anstieg der Minimal-residual-disease-Parameter Die quantitative PCR bietet die höchstmögliche Sensitivität für die MRD-Diagnostik im Krankheitsverlauf. Beispiele hierfür sind die prognostisch günstigen balancierten Veränderungen t(15;17), t(8;21) und inv(16), deren Fusionstranskripte mit molekularen Methoden auf der Basis der Polymerasekettenreaktion (PCR) quantifiziert werden können (e14, e15, 4, 5). Hierbei korrelieren ein persistierender Nachweis nach Therapie (4) und ein geringerer Abfall des Fusionstranskripts (5) signifikant (p < 0,0001) mit einer höheren Rezidivrate. Ein Anstieg der entsprechenden molekularen Marker kann dem klinisch manifesten Rezidiv 3 bis 6 Monate vorausgehen und sollte daher veranlassen, eine allogene SCT zu erwägen. Allerdings ist die quantitative PCR bislang nur für einen Teil der Mutationen etabliert, und die Validierung als MRD-Parameter ist noch nicht vollständig. Bei circa 95 % aller Patienten mit einer AML kann mit der Durchflusszytometrie ein leukämieassoziierter aberranter Immunphänotyp mit guter Eignung für die MRD-Diagnostik gefunden werden (2). In zahlreichen Studien wurde gezeigt, dass eine Persistenz oder ein neuerlicher Nachweis des aberranten Immunphänotyps nach Therapie mit einer ungünstigen Prognose korreliert. Der Stellenwert der MRD-Diagnostik durch die Immunphänotypisierung für die Therapieplanung bedarf aber sicher noch weiterer Klärung durch Studien (3, e16, e17). Manifestes Rezidiv Obgleich die Prognose im Rezidiv generell schlechter ist als bei Erstmanifestation der AML, hat der Karyotyp auch hier eine unabhängige prognostische Bedeutung. So sind auch in diesem Fall balancierte Veränderungen wie t(8;21) prognostisch günstiger als komplexe Veränderungen (23). Die Geschwindigkeit der Rezidiventwicklung ist ebenfalls bedeutsam: Frührezidive nach weniger als 12 Monaten sind besonders ungünstig; Zweitrezidive kritischer als Erstrezidive. Dauerhafte Remissionen lassen sich durch rein konventionelle Therapien im Rezidiv selten erreichen, weshalb immer eine allogene SCT angestrebt werden sollte. Diese führt im Rezidiv zu einer signifikanten Verbesserung des Überlebens im Vergleich zu anderen Optionen (23), wenngleich die Ergebnisse aufgrund höherer transplantations-assoziierter Mortalität (TRM) oder höherer Rezidivraten im Vergleich zur Transplantation in erster Remission schlechter sind (24). Diskussion Bei der AML wird in den letzten 20 Jahren ein steter Zuwachs an allogenen Transplantationen verzeichnet. Hierzu schufen die dosisreduzierte Konditionierung (e18) und verbesserte supportive Therapiemöglichkeiten die Grundlage, ferner die Erweiterung der HLA-Ty- Deutsches Ärzteblatt Jg. 105 Heft September

6 KASTEN 3 Rekurrente molekulare Mutationen bei AML FLT3-Längenmutation/Interne Tandemduplikation (FLT3-LM/ITD): Insertion mehrerer hundert Basenpaare im FLT3-Gen, das für eine Tyrosinkinase kodiert. Die Mutation führt zur verstärkten Aktivierung dieser Tyrosinkinase mit dem Ergebnis gesteigerter Zellproliferation. NPM1-Mutation: Mutation im Nucleophosmin-Gen, das für das NPM1-Protein kodiert. Die Mutation führt zu einer aberranten Lokalisation des Proteins im Zytoplasma der Zellen. Somit wird die normale Funktion des NPM1-Proteins, das in der Blockade ungehemmter Zellproliferation besteht, gestört. CEBPA-Mutation: Das CEBPA-Gen kodiert für einen Transkriptionsfaktor. Die Mutation führt zu einer Störung im Transkriptionsprozess, wodurch die Ausreifung der Granulopoese behindert wird. MLL-PTD: Partielle Tandemduplikation bzw. Insertion im MLL ( mixed-lineage-leukemia )- Gen, das eine Steuerungsfunktion in Transkriptionsprozessen hat. pisierung durch molekulare Methoden, der vermehrte Einsatz von peripheren Blutstammzellen (e19, e20), und der Ausbau freiwilliger Spenderdatenbanken. Demgegenüber erlauben die verbesserte genetische Subklassifikation und die sensitivere MRD-Diagnostik, die Prognose sicherer zu erfassen und Rezidive früher zu erkennen (e21 25). Daher kann für die zahlenmäßig allerdings kleinen prognostisch günstigen Subgruppen in der ersten kompletten Remission bei gleichbleibend guten oder sogar tendenziell besseren Ergebnissen auf eine allogene SCT verzichtet werden, ohne dass dadurch das Therapieergebnis verschlechtert würde (7). In zweiter Remission dass heißt nach dem Rezidiv der Erkrankung stellt die allogene Transplantation allerdings unabhängig vom initialen Risikostatus der Leukämie die einzige kurative Therapiealternative dar. Dabei sind die Ergebnisse der Transplantation von nicht verwandten Spendern denen von Geschwisterspendern mindestens ebenbürtig (e26). Diese Gratwanderung, einerseits für stark rezidivgefährdete Patienten die größtmögliche Sicherheit durch eine allogene SCT zu erzielen, und andererseits die Patienten zu identifizieren, die unter konventioneller Therapie eine adäquate kurative Chance haben, gelingt nur unter Berücksichtigung des individuellen Risikoprofils. Die Ergebnisse von Zyto- und Molekulargenetik und der MRD-Diagnostik nach PCR sind bereits in sämtliche in Deutschland etablierten AML-Therapiestudien integriert; der Stellenwert der Immunphänotypisierung für die MRD-Diagnostik muss noch validiert werden. Allerdings bleiben viele Fragen offen. Beispielsweise ist der Stellenwert von Hochdosis-Chemotherapien mit autologer Stammzelltransplantation (die zur verbesserten hämatopoetischen Regeneration eingesetzt wird) bei der AML noch nicht abschließend geklärt (16). Ferner besteht weiterer Klärungsbedarf hinsichtlich der prognostischen Bedeutung zahlreicher Mutationen zum Beispiel im NRAS-Protoonkogen. Innerhalb distinkter genetischer Subgruppen zeichnen sich erhebliche Variabilitäten im klinischen Verlauf ab, die teilweise auf die Interaktion mit anderen Mutationen zurückgehen mögen. Als Beispiel kann die normalerweise prognostisch günstige APL angeführt werden: Bei circa 30 % der betroffenen Patienten findet man eine Koinzidenz mit FLT3-Längenmutationen mit einer Verschlechterung der Prognose. Weitere Beispiele sind die Koinzidenz von FLT3-Längenmutationen mit NPM1-Mutationen oder PML- RARA (e27). Somit ist die Indikationsstellung zur allogenen Transplantation keinesfalls als abgeschlossen zu betrachten. Die Weiterentwicklung von Therapie- und Transplantationsstrategien bedarf bei der AML auch künftig der lebhaften Interaktion mit der leukämiespezifischen Diagnostik und deren Weiterentwicklung. Die Entwicklungen der konventionellen Therapieformen unter anderem mit neuen Substanzen des molekularen targeting ebenso wie die Verbesserungen der allogenen Transplantationsverfahren mit breiterer Anwendbarkeit auch bei älteren oder komorbiden Patienten ermöglichen schon jetzt in der differenzierten Anwendung die erfolgreiche Therapie bei mehr Patienten mit AML. Künftige Studien sollten sich auch weiterhin eine Optimierung der Kriterien zur allogenen Stammzelltransplantation zum Ziel setzen. Die Autoren danken Prof. Dr. Renate Arnold (Universitätsklinikum Charité, Berlin), Prof. Dr. Dietrich Beelen (Universität Essen), Prof. Dr. Hermann Einsele (Universität Würzburg), Prof. Dr. Ernst Holler (Universität Regensburg), Prof. Dr. Hans-Jochem Kolb (Ludwig-Maximilians-Universität, München), Prof. Dr. Karin Kolbe (Universität Mainz) und Prof. Dr. Nicolaus Kröger (Universität Hamburg) für Ergänzungen zu diesem Beitrag. Interessenkonflikt Die Autoren erklären, dass kein Interessenkonflikt im Sinne der Richtlinien des International Committee of Medical Journal Editors besteht. Manuskriptdaten eingereicht: , revidierte Fassung angenommen: LITERATUR 1. Estey E, Dohner H: Acute myeloid leukaemia. Lancet 2006; 368: Feller N, van der Pol MA, van SA, Weijers GW, Westra AH, Evertse BW et al.: MRD parameters using immunophenotypic detection methods are highly reliable in predicting survival in acute myeloid leukaemia. Leukemia 2004; 18: Laane E, Derolf AR, Bjorklund E, Mazur J, Everaus H, Soderhall S et al.: The effect of allogeneic stem cell transplantation on outcome in younger acute myeloid leukemia patients with minimal residual disease detected by flow cytometry at the end of post-remission chemotherapy. Haematologica 2006; 91: Grimwade D, Jamal R, Goulden N, Kempski H, Mastrangelo S, Veys P: Salvage of patients with acute promyelocytic leukaemia with residual disease following ABMT performed in second CR using all-trans retinoic acid. Br J Haematol 1998; 103: Schnittger S, Weisser M, Schoch C, Hiddemann W, Haferlach T, Kern W: New score predicting for prognosis in PML-RARA+, AML1-ETO+, or CBFBMYH11+ acute myeloid leukemia based on quantification of fusion transcripts. Blood 2003; 102: Deutsches Ärzteblatt Jg. 105 Heft September 2008

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The establishment of the indications for allogeneic stem cell transplantation (SCT) therefore requires individualized risk stratification based on a combination of multiple diagnostic methods, including cytogenetic and molecular genetic studies, and immune phenotyping, as well as the sensitivity of the disease to chemotherapy. Methods: This article surveys the current strategies for establishing the indications for SCT in AML on the basis of a selective review of the relevant literature in the Medline database. Results: In patients with a high risk constellation e.g., chromosome 7 anomalies, complex aberrations, or FLT3-length mutations there is an indication for SCT in first remission. The balanced translocations t(15;17) and t(8;21), and the inversion inv(16) are prognostically favorable and are thus not considered an indication for SCT in first remission. The establishment of indications for stem cell transplantation also depends on the residual leukemic cell burden (minimal residual disease, MRD) as determined by the quantitative polymerase chain reaction or by flow cytometry, as well as an insufficient response to induction chemotherapy. Reduced-dose conditioning, a new technique that lessens acute toxicity, has been found to be associated with a 30% to over 50% two-year survival rate when used in the treatment of chemotherapeutically unresponsive or relapsing AML. Discussion: The indications for allogeneic SCT in AML should be further refined by more investigation in large studies. Dtsch Arztebl 2008; 105(39): DOI: /arztebl Key words: stem cell therapy, myelopathy, leukemia treatment, molecular medicine, indications The English version of this article is available Deutsches Ärzteblatt Jg. 105 Heft September

8 ÜBERSICHTSARBEIT Allogene Stammzelltransplantation bei der akuten myeloischen Leukämie Indikationsstellung auf der Basis einer individuellen Risikostratifizierung Axel Rolf Zander, Ulrike Bacher, Jürgen Finke eliteratur e1. Bloomfield CD, Shuma C, Regal L et al.: Long-term survival of patients with acute myeloid leukemia: a third follow-up of the Fourth International Workshop on Chromosomes in Leukemia. Cancer 1997; 80: e2. Marcucci G, Mrozek K, Bloomfield CD: Molecular heterogeneity and prognostic biomarkers in adults with acute myeloid leukemia and normal cytogenetics. Curr Opin Hematol 2005; 12: e3. Fröhling S, Schlenk RF, Kayser S, Morhardt M, Benner A, Döhner K, Döhner H, German-Austrian AML Study Group: Cytogenetics and age are major determinants of outcome in intensively treated acute myeloid leukmia patients older than 60 years: results from AMLSG trial AML H98-B. Blood 2006; 108: e4. 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