CME zertifizierte Fort. Diagnose und medikamentöse Therapie von Spondyloarthritiden

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1 Diagnose und medikamentöse Therapie von Spondyloarthritiden Modul 1: Axiale Spondyloarthritis inklusive ankylosierender Spondylitis CME bildung zertifizierte Fort Prof. Dr. Joachim Sieper Charité Universitätsmedizin Berlin, Rheumatologie 1

2 Impressum Modul 1: Prof. Dr. Joachim Sieper Charité Universitätsmedizin Berlin, Rheumatologie Redaktion: Dr. Anne Domonell KW medipoint, Bonn Layout: Susanna Mokroß KW medipoint, Bonn Veranstalter: CME medipoint, München Mit freundlicher Unterstützung der Novartis Pharma GmbH. Der Sponsor nimmt keinen Einfluss auf die zertifizierte Fortbildung.

3 Diagnose und medikamentöse Therapie von Spondyloarthritiden Modul 1: Axiale Spondyloarthritis inklusive ankylosierender Spondylitis Prof. Dr. Joachim Sieper, Charité Universitätsmedizin Berlin, Rheumatologie VNR: Gültigkeitsdauer: Einleitung Die Krankheitsgruppe der Spondyloarthritiden (SpA) ist eine Familie entzündlich rheumatischer Erkrankungen, die durch Entzündungen des Achsenskeletts und der Enthesen gekennzeichnet sind und eine Assoziation mit dem HLA-B27-Gen aufweisen [Braun und Sieper 2007]. Allgemein werden primär axiale Formen der SpA von primär peripheren Formen unterschieden. Die Mehrzahl der Patienten ist von einer axialen SpA (axspa) betroffen, worunter auch die ankylosierende Spondylitis (AS, Morbus Bechterew = röntgenologische axspa) fällt. Arthritis in den peripheren Gelenken, Enthesitis und/oder Daktylitis sind typische Kennzeichen einer peripheren SpA, deren häufigste Form die Psoriasis- Arthritis (PsA) ist, welche detailliert in Modul 2 der vorliegenden Fortbildung vorgestellt wird [Rudwaleit et al. 2011]. Sowohl axiale als auch periphere Formen der SpA weisen oftmals Manifestationen bzw. Assoziationen mit Erkrankungen außerhalb des Bewegungsapparates auf. So treten etwa Uveitis, Psoriasis und seltener auch chronisch entzündliche Darmerkrankungen (CED) wie der Morbus Crohn häufig gemeinsam mit einer SpA auf [Rudwaleit et al. 2009c]. Seit Einführung der SpA-Klassifikationskriterien der Assessment of SpondyloArthritis International Society (ASAS) [Rudwaleit et al. 2009c] werden innerhalb der axspa frühe Formen der axspa vom traditionellen Krankheitsbild der AS anhand des Vorhandenseins krankheitsbedingter knöcherner Veränderungen am Achsenskelett unterschieden. Definitionsgemäß liegt eine AS, die als Prototyp der axspa gilt, dann vor, wenn knöcherne Veränderungen der Sakroiliakalgelenke (SI-Gelenke) oder der Wirbelsäule auf dem Röntgenbild nachweisbar sind. Dies ist jedoch meist erst im späteren Krankheitsverlauf der Fall. Eine Diagnose früherer Krankheitsstadien, bei denen noch keine knöchernen Veränderungen erkennbar sind und die deswegen als nicht-röntgenologische axspa (nr-axspa) bezeichnet werden, ist möglich und notwendig. AS und nr-axspa stellen demzufolge unterschiedliche Stadien eines einheitlichen Krankheitsbildes dar, die sich lediglich durch die Krankheitsdauer und das Ausmaß der zu einem bestimmten Zeitpunkt im Röntgenbild nachweisbaren strukturellen Veränderungen unterscheiden [Sieper und van der Heijde 2013]. Für die Prävalenz der gesamten Gruppe der SpA wird ein Wert zwischen 0,4 % und 2 % angenommen [Braun et al. 1998, Braun und Sieper 2007], jedoch fehlen belastbare epidemiologische Zahlen für einzelne Krankheitsbilder außerhalb der AS. Letztere weist in Deutschland eine Prävalenz von 0,3 % bis 0,5 % auf und betrifft zu ca. 62 % männliche Patienten [Braun et al. 1998]. Bei der nr-axspa scheint das Verhältnis von männlichen zu weiblichen Patienten hingegen ausgeglichen zu sein [Kiltz et al. 2013]. Die ersten Symptome einer axspa treten in der Regel im 3. Lebensjahrzehnt auf. Im Verlauf der Krankheit kommt es bei vielen, aber nicht bei allen Patienten zu Verknöcherungen am Achsenskelett, die in seltenen Fällen zur Entwicklung einer charakteristischen Bambusstabwirbelsäule führen kann und mit zunehmenden Einbußen der Wirbelsäulenbeweglichkeit einhergeht [Landewe et al. 2009]. Da diese zunehmende körperliche Funktionseinschränkung insbesondere bei einem frühen Krankheitsbeginn oftmals erhebliche sozio ökonomischen Konsequenzen nach sich zieht, ist eine frühzeitige Diagnostik und Therapie der axspa unerlässlich. Eine effektive multimodale Therapie, die nicht medikamentöse Verfahren und klassische pharmakologische Therapieoptionen oder neuartige Medikamente wie TNFα- oder IL-17A-Antagonisten vereint, kann die Symptomatik der axspa und die Lebensqualität der Patienten auch in frühen Krankheitsstadien nachhaltig verbessern. Ziel der vorliegenden Fortbildung ist es daher, einen Überblick sowohl über die Diagnostik der nr-axspa und AS als auch über die aktuell zur Verfügung stehenden Therapiemöglichkeiten bei axspa zu geben. 1

4 2. Axiale Spondyloarthritis: Klinisches Bild Das erste Symptom einer axspa ist meist ein chronischer (d. h. länger als 12 Wochen andauernder) Rückenschmerz, der vor dem 45. Lebensjahr auftritt [Rudwaleit et al. 2006]. Dieses Frühsymptom wird jedoch häufig nicht als Symptom einer axspa erkannt, sodass es oft zu keiner klaren Diagnose und effektiven Therapie kommt. Dabei ist der axspa-assoziierte Rückenschmerz meist ein entzündlicher Rückenschmerz, der durch eine Reihe charakteristischer Merkmale gekennzeichnet ist. Dazu zählt, dass der Schmerz schleichend beginnt und sich zwar bei Bewegung, nicht aber bei Ruhe bessert. Außerdem wachen Patienten mit entzündlichem Rückenschmerz außergewöhnlich häufig in der zweiten Nachthälfte auf und berichten über eine ausgeprägte Morgensteifigkeit [Rudwaleit et al. 2006]. Ein weiterer Hinweis auf eine axspa kann ein positiver HLA-B27-Test sein, da HLA-B27 bei ca. 80 % der Patienten nachweisbar ist [Rudwaleit et al. 2009a]. Die Krankheit geht zudem oftmals mit Veränderungen der Knochendichte und der Wirbelsäulenbeweglichkeit sowie den typischen Manifestationen außerhalb des Achsenskeletts (periphere Arthritis, Uveitis, Enthesitis, Psoriasis, CED) einher. Eine positive Familienanamnese kann ebenfalls ein wichtiges Indiz für das Vorliegen einer axspa sein. 3. Diagnostik Für die sichere Diagnose der axspa gilt nach wie vor die Expertenmeinung als Goldstandard [Kiltz et al. 2013, Rudwaleit et al. 2009c]. Allerdings hat die ASAS einen Vorschlag für einen diagnostischen Algorithmus ausgearbeitet, der auch in der klinischen Praxis angewendet werden kann [van den Berg et al. 2013]. Der empfohlene Algorithmus unterscheidet sich von vorherigen, vergleichbaren Algorithmen darin, dass der entzündliche Rückenschmerz kein notwendiges Eingangskriterium darstellt, sondern als eines von mehreren axspa-merkmalen geführt wird. Da nur bei etwa 70 % bis 80 % der axspa-patienten die typischen Symptome des entzündlichen Rückenschmerzes auftreten, führt diese Maßnahme zu einer Verbesserung der Sensitivität des diagnostischen Algorithmus [van den Berg et al. 2013]. Für klinische Studien der axspa hat die ASAS darüber hinaus Klassifikationskriterien entwickelt, die insbesondere für die Klassifikation früher Formen der axspa geeignet sind [Rudwaleit et al. 2009c]. Diese Kriterien stellen zwar keine dedizierten Diagnosekriterien dar, können bei der Diagnosestellung aber dennoch zur Orientierung dienen [Kiltz et al. 2013]. Die ASAS sieht dabei sowohl ein Bildgebungs-Kriterienset, das sich auf den Nachweis entzündlicher oder struktureller Veränderungen der Sakroiliakalgelenke im Röntgen- oder MRT-Bild stützt, als auch ein labormedizinisches/klinisches Kriterienset vor, bei dem der HLA-B27-Status eine entscheidende Rolle einnimmt (Abbildung 1) Anamnese, körperliche Untersuchung und Labor Ein erster Verdacht auf das Vorliegen einer axspa kann bereits nach der Anamnese vorliegen. Insbesondere bei Patienten, deren Rückenschmerz schon länger als 12 Wochen andauert und vor dem 45. Lebensjahr begonnen hat, sollte während des Patientengesprächs ASAS-Klassifikationskriterien für die axiale Spondyloarthritis (2009) SpA-Parameter Nachweis einer Sakroiliitis in der Bildgebung* Axiale Spondyloarthritis Chronischer Rückenschmerz 3 Monate * Aktive (akute) Entzündung in der MRT die auf eine SpA-assoziierte Sakroiliitis hinweist oder Definitive Sakroiliitis im Röntgenbild gemäß den modifizierten New York-Kriterien Alter < 45 Jahre bei Beginn der Rückenschmerzen + 1 SpAParameter Entzündlicher Rückenschmerz Periphere Arthritis Enthesitis (Ferse) Uveitis Psoriasis M. Crohn / Colitis ulcerosa Positives HLA-B SpAParameter Daktylitis Gutes Ansprechen auf NSAR Positiv Familienanamnese für SpA Positives HLA-B27 CRP-Erhöhung Abbildung 1: ASAS-Klassifikationskriterien für axiale Spondyloarthritiden [modifiziert nach Rudwaleit et al. 2009c]. 2

5 3.2. Bildgebung Die Bildgebung nimmt bei der Diagnose der axspa eine bestimmende Rolle ein. Der Diagnosealgorithmus der ASAS sieht beispielsweise als ersten Schritt der Diagnosestellung das Erstellen eines Röntgenbildes vor [van den Berg et al. 2013]. Für die Diagnose der AS ist die röntgenologische Darstellung struktureller Veränderungen definitionsgemäß essentiell, und auch bei nr-axspa sind entzündliche Veränderungen (subchondrales Knochenmarksödem) in der MRT-Aufnahme der SI-Gelenke, der Wirbelsäule oder der Hüftgelenke wichtig für die Diagnose [Rudwaleit et al. 2009b]. geklärt werden, ob die Symptome des entzündlichen Rückenschmerzes bei dem Patienten vorhanden sind und ob in der Familie des Patienten Fälle von axspa vorgekommen sind [Rudwaleit et al. 2004]. Die körperliche Untersuchung sollte genutzt werden, um die Beweglichkeit des Achsenskeletts zu überprüfen und mögliche Haltungsveränderungen festzustellen. So sollte die anteriore und laterale lumbale Wirbelsäulenbeweglichkeit sowie die zervikale Rotation überprüft werden. Eine Untersuchung der Thoraxexkursion kann Aufschluss über die Beweglichkeit der kostosternalen und kostovertebralen Gelenke geben, während die Messung des Tragus-Wand- bzw. Hinterkopf-Wand-Abstands eine Beurteilung des Grades der Kyphosierung erlaubt [Heuft-Dorenbosch et al. 2004]. Auch die Beweglichkeit der Hüftgelenke ist bei einer axspa häufig eingeschränkt und sollte im Rahmen der Untersuchung geprüft werden. Wird bei einem Patienten eine axspa festgestellt, so sollte die körperliche Untersuchung in regelmäßigen Abständen wiederholt werden, um den Krankheitsverlauf zu dokumentieren und den Erfolg einer Behandlung einschätzen zu können [Kiltz et al. 2013]. Röntgenbild Die strukturellen Veränderungen, die bei AS im Röntgen bild dargestellt werden können, treten erst im Verlauf der Krankheit, oft mehrere Jahre nach Krankheitsbeginn, auf. Charakteristisch für die AS sind Erosionen und Sklerosen der SI-Gelenke sowie Syndesmophyten an der Wirbelsäule [van der Linden et al. 1984]. In fortgeschrittenen Stadien kann zudem eine Ankylose der SI-Gelenke und/ oder der Wirbelsäule auftreten. Eine Diagnosestellung allein aufgrund von Veränderungen an der Wirbelsäule ist zwar möglich, aber vergleichsweise selten [Kiltz et al. 2013]. Neben einem positiven HLA-B27-Test können weitere Laboruntersuchungen die Diagnose einer axspa unterstützen. Bei etwa der Hälfte der axspa- Patienten sind die Entzündungsparameter CRP (C-reaktives Protein) und BSG (Blutsenkungsgeschwindigkeit) erhöht. Obwohl die Aussagekraft dieser Parameter begrenzt ist, kann die Feststellung erhöhter Werte bei der Differentialdiagnose hilfreich sein, da Patienten mit unspezifischen Rückenschmerzen im Allgemeinen keine erhöhten Entzündungswerte aufweisen. Das Fehlen von Rheuma faktoren im Serum der Patienten kann zudem dabei helfen, eine Krankheit aus dem Formenkreis der SpA von der rheumatoiden Arthritis (RA) zu unterscheiden, falls die Beteiligung peripherer Gelenke klinisch im Vordergrund steht. Magnetresonanztomographie (MRT) Anders als das Röntgenbild bietet die MRT die Möglichkeit, nicht nur strukturelle Veränderungen, sondern auch entzündliche Vorgänge in dem betroffenen Knochen oder Gelenk darzustellen. Damit eignet sich die MRT auch zur Diagnose früher, aktiver Krankheitsformen und kann entscheidend an der Feststellung einer nr-axspa beteiligt sein [Rudwaleit et al. 2009b]. Empfohlen wird die Durchführung einer MRT bei denjenigen Patienten, bei denen ein Verdacht auf axspa besteht, das Röntgen bild jedoch unauffällig ist [van den Berg et al. 2013]. Das wichtigste Anzeichen einer axspa ist im MRT das Auftreten einer aktiven Entzündung der SI-Gelenke Tabelle 1: Gebräuchliche Indizes zur Erfassung des Krankheitsverlaufs der PsA. Abkürzung Name ASAS20 ASAS HI ASDAS BASDAI BASFI BAS-G BASMI NRS VAS Erfasster Parameter Assessment of SpondyloArthritis Short-Term Improvement Veränderungsscore für klinische Studien Assessment of SpondyloArthritis Health Index Krankheitsaktivität auf Basis der ICF-Kriterien der WHO Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score Schmerzen, Schwellungen, Morgensteifigkeit, Patienteneinschätzung der Lebensqualität, serologische Entzündungsparameter Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index Schmerzen, Schwellungen, Morgensteifigkeit, allgemeine Schwäche Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index Alltägliche körperliche Funktionsfähigkeit Bath Ankylosing Spondylitis Global Score Patienteneinschätzung der Lebensqualität Bath Ankylosing Spondylitis Metrology Index Wirbelsäulenbeweglichkeit Numeric Rating Scale (0-10) Schmerzen Visual Analog Scale (0-100) Schmerzen 3

6 (Sakroiliitis) [Rudwaleit et al. 2009b]. Zur Feststellung der Sakroiliitis muss ein Knochenmarködem, das typischerweise periartikulär und subchondral liegt, obligat vorhanden sein. Synovitis, Kapsulitis und Enthesitis können weitere Anzeichen einer Sakroiliitis sein, in Abwesenheit eines subchondralen Knochenmarködems sind sie jedoch keine hinreichenden Belege für eine Sakroiliitis [Rudwaleit et al. 2009b]. Weitere bildgebende Verfahren Zur Feststellung entzündlicher Veränderungen am peripheren Skelettsystem, einschließlich der Enthesen, kann die Sonographie hilfreich sein. Die Wirbelsäule lässt sich mit dieser Technik allerdings nicht untersuchen, und ihr Nutzen für die Bildgebung der SI-Gelenke ist bisher fraglich [D Agostino et al. 2011, Mandl et al. 2015, Unlu et al. 2007]. Die Szintigraphie besitzt hingegen bei axspa nur einen geringen diagnostischen Nutzen und sollte deswegen für die Diagnose nicht eingesetzt werden [Song et al. 2010]. Demgegenüber kann eine Computertomographie (CT) in Ausnahmefällen sinnvoll sein, da sie eine besonders hohe Sensitivität für Erosionen, Ankylosen und Fusionen aufweist. Die im Vergleich zur Röntgenaufnahme höhere Strahlenbelastung sollte bei der Indikationsstellung allerdings berücksichtigt werden [Devauchelle-Pensec et al. 2012]. Niedrig-dosierte CT-Aufnahmen stellen hier eine Alternative dar, da sie mit einer ähnlichen Strahlenbelastung einhergehen wie Röntgenaufnahmen Messungen der körperlichen Funktionsfähigkeit und der Krankheitsaktivität im Krankheitsverlauf Um den Krankheitsverlauf und den Erfolg einer Therapie standardisiert zu dokumentieren, sind verschiedene klinische Indizes verfügbar (Tabelle 1) [Anderson et al. 2001, Kiltz et al. 2015, Zochling 2011]. Die meisten dieser Indizes stützen sich in erster Linie auf Befragungen und Berichte der Patienten, einige integrieren jedoch auch die Ergebnisse von körperlichen oder labortechnischen Untersuchungen. In klinischen Studien werden meist mehrere dieser Indizes bestimmt, um den Krankheitsverlauf bestmöglich abzubilden. Als primärer Endpunkt vieler Studien hat sich allerdings der Index der ASAS zur Beurteilung der kurzfristigen Krankheitsbesserung etabliert [Anderson et al. 2001]. Dieser Index fasst vier Domänen der Krankheitsaktivität (Allgemeine Patienteneinschätzung, Schmerz, Funktion, Entzündung) zusammen, die ihrerseits quantitativ erfasst werden. Ein Behandlungserfolg ist erreicht, wenn in wenigstens drei der vier Domänen des Index eine mindestens 20 %ige Verbesserung eingetreten ist. Dementsprechend wird dieser Index, der nicht mit den Klassifikationskriterien der ASAS zu verwechseln ist, als ASAS20 bezeichnet [Anderson et al. 2001]. Für Studien, in denen hocheffektive Wirkstoffe wie TNFα-Antagonisten oder andere Biologika untersucht werden, wurde zudem der ASAS40-Index entwickelt, der für die Feststellung eines Behandlungserfolgs eine 40 %ige Verbesserung in drei der vier ASAS 20-Domänen verlangt [Brandt et al. 2004]. 4. Therapie der axspa Die Therapie der axspa verfolgt mehrere Ziele, die nur zum Teil systematisch mit den in Abschnitt 3.3 vorgestellten Werkzeugen erfasst werden können. Zu diesen Zielen zählen die Verringerung von Schmerzen und Gelenk steifigkeit, die Verhinderung struktureller Läsionen und der Erhalt der körperlichen Funktionsfähigkeit sowie der Erwerbsfähigkeit [van der Heijde et al. 1999]. Daher verfolgt die Therapie der axspa generell ein multimodales Behandlungskonzept, das neben medikamentösen Ansätzen auch nicht medikamentöse Verfahren und Patientenschulungen einschließt [Braun et al. 2011]. Viele der zur Verfügung stehenden Therapieoptionen wurden in klinischen Studien bisher nur bei Patienten mit AS untersucht, die Fachgesellschaften gehen jedoch von einer vollständigen Übertragbarkeit der Empfehlungen auch auf Patienten mit nr-axspa aus [Kiltz et al. 2013] Nicht medikamentöse Therapie Häufig werden nicht medikamentöse Therapien zusätzlich zu einer zeitgleichen medikamentösen oder interventionellen Behandlung eingesetzt. Insbesondere 4 bewegungs- und physiotherapeutische Maßnahmen können die körperliche Funktionsfähigkeit der Patienten kurz- bis mittelfristig verbessern bzw. erhalten [Dagfinrud et al. 2008]. Das Spektrum möglicher Maßnahmen ist dabei groß und umfasst sowohl Krankengymnastik und Physiotherapie unter Anleitung (einzeln oder in Gruppen) als auch Eigenübungsprogramme, die zuhause vom Patienten allein durchgeführt werden können. Letztere sind zwar effektiv, reichen aber oftmals nicht aus, sodass die zusätzliche Anordnung angeleiteter Therapieformen, die im Trockenen oder im Wasser (Balneotherapie) durchgeführt werden können, in den meisten Fällen notwendig ist [Dagfinrud et al. 2008]. Patientenschulungen und Ergotherapie können die körperliche Funktions fähigkeit steigern und die Patienten dabei unterstützen, ihren Alltag schmerzfreier zu gestalten. Durch manuelle Therapie kann die Wirbelsäulenbeweglichkeit und die Körperhaltung verbessert werden, auf Manipulationen an der Wirbelsäule selbst sollte jedoch verzichtet werden [Kiltz et al. 2013, Widberg et al. 2009]. Ergänzende Therapieoptionen umfassen außerdem die Kälte- und

7 die Elektrotherapie, allerdings sind diese Therapie formen bisher nur in wenigen, kleinen klinischen Studien unter sucht worden, die darüber hinaus keine eindeutigen Belege für die Wirksamkeit dieser Behandlungsformen liefern konnten [Gemignani et al. 1991, Samborski et al. 1992] Nicht steroidale Antirheumatika inklusive Coxiben Nicht steroidale Antirheumatika (NSAR), zu denen auch die Coxibe zählen, stellen bei der Therapie der axspa die medikamentöse Therapie der ersten Wahl dar. Neben der Schmerzlinderung haben sie aufgrund ihrer anti- entzündlichen Wirkung auch einen guten Effekt auf die Gelenksteifigkeit. Die kurzfristige wie auch langfristige Symptombesserung, die mit diesen Mitteln bei axspa-patienten erreicht werden kann, ist in der Literatur klar belegt und betrifft sowohl den Rücken als auch Symptome in den peripheren Gelenken [Barkhuizen et al. 2006, van der Heijde et al. 2005a]. Die Frage, ob der kontinuierliche Einsatz von NSAR die röntgenologische Progression der Erkrankung an der Wirbelsäule positiv beeinflussen kann, ist derzeit noch nicht geklärt [Sieper et al. 2015, Wanders et al. 2005]. Das Sicherheitsprofil der NSAR macht eine fortwährende, kritische Überprüfung der Dosierung und Fortdauer der Therapie erforderlich. Dies ist gerade bei axspa-patienten entscheidend, da diese Patienten oftmals über einen längeren Zeitraum mit NSAR behandelt werden [Kiltz et al. 2013]. Auch die Effektivität eines verschriebenen NSAR sollte sorgfältig kontrolliert werden. Eine Umstellung auf ein anderes NSAR sollte erwogen werden, wenn nach zwei bis vier Wochen unter NSAR-Behandlung keine Symptombesserung eingetreten ist [Bolten et al. 2009] Biologika Tumornekrosefaktor-α-Antagonisten (TNFα-Antagonisten) Die ersten biotechnologisch hergestellten Arzneimittel, die zur Behandlung der AS in Europa zugelassen wurden, waren Antikörper gegen bzw. lösliche Rezeptoren von TNFα, die diesen Entzündungsfaktor binden und dauerhaft deaktivieren. Der Einsatz dieser Wirkstoffe bei axspa beruhte ursprünglich auf dem Nachweis von TNFα in entzündeten SI-Gelenken [Braun et al. 1995] und wurde später durch die sehr gute klinische Wirksamkeit dieser Medikamente bei der Behandlung der AS bestätigt [Braun et al. 2011]. Die Wirkung der TNFα-Antagonisten setzt im Allgemeinen schnell ein und dauert unter fortgesetzter Therapie lang an. Ihr Einsatz ist angezeigt, wenn eine persistierende, aktive axspa unter mindestens zwei verschiedenen NSAR nicht hinreichend kontrolliert werden konnte. Inzwischen steht eine Vielzahl unterschiedlicher TNFα- Antagonisten zur Verfügung, die zur Behandlung der axspa eingesetzt werden können. Eines der ersten Präparate, das eine Zulassung für die Behandlung der axspa erhielt, war der lösliche TNFα-Rezeptor Etaner cept [Davis et al. 2003]. Wie die meisten anderen TNFα-Antagonisten kann Etanercept vom Patienten selbst verabreicht werden, da es als einfach zu handhabende Fertigspritze verkauft wird. In klinischen Studien erreichten unter Etanercept bis zu 59 % der Patienten nach 12 Behandlungswochen ein ASAS20-Ansprechen, verglichen mit 28 % unter Placebo [Davis et al. 2003]. In weiteren Studien wurde auch hinsichtlich des ASAS40-Ansprechens eine Steigerung unter Etanercept (44 % bis 58 %) gegenüber Placebo (22 % bis 23 %) beobachtet [Song et al. 2011, van der Heijde et al. 2006a]. Im Unterschied zu Etanercept sind die anderen zugelassenen TNFα-Antagonisten monoklonale Antikörper. Mit Ausnahme von Infliximab, dem ersten TNFα- Antagonisten mit einer Zulassung für den europäischen Markt, werden sie ebenfalls per Fertigspritze verabreicht. Infliximab wird hingegen alle sechs bis acht Wochen per intravenöser Infusion verabreicht, die unter ärztlicher Aufsicht durchgeführt werden muss [van der Heijde et al. 2005b]. Es ist außerdem zu beachten, dass Infliximab für die Behandlung der axspa in einer anderen Dosierung (5 mg/ kg Körpergewicht) zugelassen ist als für die Behandlung der rheumatoiden Arthritis (3 mg/kg Körpergewicht). Die ASAS20-Ansprechraten bei einer Behandlung mit einem TNFα-Antikörper liegen in klinischen Studien in einem ähnlichen Bereich wie die von Etanercept. Etwa 60 % der Patienten zeigen demnach nach 12, 14 oder 24 Wochen Behandlung ein ASAS20-Ansprechen. Unter Placebo sind die Ansprechraten in den Studien hingegen signifikant niedriger und variieren zwischen 19,2 % und 38,3 %. Auch hinsichtlich der ASAS40-Ansprechraten, die in den Studien unter TNFα-Antikörper-Therapie zwischen 39 % und 54 % lagen, wurden signifikante Unterschiede zu Placebo (ASAS40-Ansprechen bei 12 % bis 17 % der Patienten) festgestellt [Inman et al. 2008, Landewe et al. 2014, van der Heijde et al. 2005b, van der Heijde et al. 2006b]. Insgesamt kann von einem Klasseneffekt der TNFα-Blocker mit ähnlicher Wirksamkeit für die rheumatischen Manifestationen ausgegangen werden, wobei es allerdings Unterschiede in der Wirksamkeit bei den extraartikulären Manifestationen gibt [Maxwell et al. 2015]. Bis auf Infliximab sind in der EU und vielen anderen Ländern inzwischen alle TNFα-Antagonisten sowohl für die AS als auch für die nr-axspa zugelassen. 5

8 Das Absetzen einer wirksamen TNFα-Antagonist- Therapie führt bei einem hohen Anteil der Patienten zu einem Rückfall, wobei eine Wiederaufnahme der Behandlung in den meisten Fällen möglich zu sein scheint [Baraliakos et al. 2005]. Bei allen TNFα-Antagonisten kann es zudem zu einem sekundären Wirkverlust des Medikaments im Laufe der Behandlung kommen. Ein Wechsel des eingesetzten TNFα-Antagonisten ist oft allerdings nur partiell erfolgreich: Die Ansprechraten einer Behandlung sind bei Patienten, die zuvor bereits einen anderen TNFα-Antagonisten erhalten haben, niedriger als bei TNFα-Antagonist-naiven Patienten [Rudwaleit et al. 2010]. Da es sich bei den TNFα-Antagonisten um immunmodulierende Arzneimittel handelt, kann durch ihren Einsatz die Immunantwort des Patienten beeinträchtigt werden. Die häufigste Nebenwirkung, die unter einer TNFα-Therapie beobachtet wird, ist dementsprechend eine erhöhte Anfälligkeit gegenüber Infektionen, die in den meisten Fällen nicht schwerwiegend und wenig problematisch sind. Für die Häufigkeit schwerwiegender Infektionen wurde in einer Metaanalyse eine Steigerung von 0,4 in 100 Patientenjahren unter Placebo auf 1,9 in 100 Patientenjahren unter einem TNFα- Antagonisten festgestellt, die jedoch nicht statistisch signifikant war [Fouque-Aubert et al. 2010]. Da allerdings bei einer TNFαAntagonist- Therapie das Risiko besteht, eine latente Tuberkulose- oder Hepatitisinfektion zu reaktivieren, sollte im Vorfeld der Anwendung eines TNFα-Antagonisten ein sorgfältiges Tuberkulose- und Hepatitis B Screening durchgeführt werden [Diel et al. 2009]. Das Risiko maligner Erkrankungen ist unter TNFα-Antagonist- Therapie insgesamt offenbar nicht erhöht, es scheint jedoch ein erhöhtes Risiko für das Auftreten maligner Hauttumoren, insbesondere von Nicht-Melanomen, vorzuliegen [Mariette et al. 2011]. Interleukin-17A-Antagonisten (Secukinumab) Ergebnisse aus der präklinischen Forschung legen nahe, dass der Interleukin-(IL-)23-/IL-17-Signalweg bei den Entzündungen, die einer axspa-erkrankung zugrunde liegen, eine wichtige Rolle spielt. Proteine aus der IL-17-Zytokinfamilie sind dabei stromabwärts von IL-23 angesiedelt und werden von einer Vielzahl verschiedener Zelltypen produziert (Abbildung 2). Unter diesen finden sich sowohl Zellen des adaptiven Immunsystems (CD4+- bzw. CD8+-Typ17-T-Helferzellen; TH17- bzw. TC17-Zellen) als auch Zellen des angeborenen Immunsystems (angeborene Lymphoidzellen (ILCs), γδ-t-zellen, Mastzellen, Neutrophile, etc.) [Smith und Colbert 2014]. Im Allgemeinen spielen diese Zellen eine wichtige Rolle bei der Aufrechterhaltung der Barrierefunktion von Schleimhäuten und Epithelien sowie der Abwehr von bakteriellen und pilzlichen Erregern [Smith und Colbert 2014]. Das am besten untersuchte Zytokin der IL-17-Familie ist IL-17A, das eine Vielzahl immunologischer Funktionen hat, zu denen auch die Induktion der TNFα-Ausschüttung gehört [Smith und Colbert 2014]. IL-17A scheint an der Pathogenese verschiedener chronisch entzündlicher Erkrankungen beteiligt zu sein, und Ergebnisse aus klinischen Studien, genetischen Untersuchungen, Tiermodellen und Befunden in pathologischem Gewebe legen eine Beteiligung an der Entstehung der axspa nahe (Abbildung 2) [Smith und Colbert 2014, Yeremenko et al. 2014]. Der IL-23-/IL17-Signalweg IL-23 Th17? γδ T Tc17 ILC MZ NEU IL-17 Achsengelenke Periphere Gelenke Extraartikulär Klinische Daten Präklinische Daten Abbildung 2: Der IL-23-/IL17-Signalweg bei der Entstehung von Spondyloarthritiden. IL-17 wird von verschiedenen Zellen des adaptiven (TH17- und TC17-Helferzellen) und des angeborenen Immunsystems (innate Lymphoidzellen (ILCs), γδ-t-zellen) gebildet, die ihrerseits von IL-23 angeregt werden. Mastzellen (MZ) und Neutrophile (NEU) produzieren ebenfalls IL-17, allerdings ist bisher unklar, wodurch die Produktion bei ihnen ausgelöst wird [modifiziert nach Hreggvidsdottir et al. 2014]. 6

9 Respon * Placebo * Behandlungszeitraum (Wochen) B MEASURE-2, ASAS40 Ansprechen ASAS40-Ansprechen Responder (%) Der monoklonale Antikörper Secukinumab ist der erste Antagonist von IL-17A, der eine Zulassung für den europäischen Markt erhalten hat. Diese Zulassung, die zunächst nur für die Behandlung der mittelschweren bis schweren Psoriasis vulgaris bestand, wurde im November 2015 um die Indikationen AS und PsA erweitert. Anders als bei der Psoriasis vulgaris, bei der Secukinumab als Erstlinientherapie eingesetzt werden kann, sofern eine systemische Behandlung angezeigt ist [Fauser et al. 2014], erstreckt sich die Zulassung bei AS nur auf Fälle, bei denen eine konventionelle Therapie, beispielsweise mit NSAR, keine ausreichende Wirksamkeit gezeigt hat. 70 Secukinumab, 150 mg Secukinumab, 75 mg Placebo * Behandlungszeitraum (Wochen) Bei der Behandlung der AS wird Secukinumab in einer Dosis von 150 mg nach einer 4-wöchigen Aufbauphase mit 1-mal wöchentlichen subkutanen Injektionen 1-mal im Monat subkutan mit einer Fertigspritze verabreicht. In der kürzlich veröffentlichten Studie MEASURE 2 lag die ASAS20-Ansprechrate unter 150 mg Secukinumab nach 16 Behandlungswochen bei 61 % verglichen mit 28 % unter Placebo [Baeten et al. 2015]. Damit zeigte Secukinumab eine ähnliche Wirksamkeit wie die TNFα- Antagonisten, wobei zu beachten ist, dass direkte Vergleichsstudien dieser beiden Wirkstoffklassen bisher fehlen [Baeten et al. 2015]. Das Ergebnis der MEASURE-2-Studie für 150 mg Secu kinumab bestätigte sich in der zeitgleich veröffentlichten Studie MEASURE 1, in der Secukinumab während der Aufbauphase zu Beginn der Behandlung intravenös statt subkutan verabreicht wurde [Baeten et al. 2015]. Bei einer Secukinumab-Dosis von 75 mg wurde in MEASURE 2 (bei subkutaner Darreichung in der Aufbauphase) hingegen kein signifikanter Effekt der Behandlung nach 16 Wochen festgestellt [Baeten et al. 2015]. Auch die ASAS40-Ansprechraten waren unter 150 mg Secukinumab sowohl in MEASURE 2 als auch in MEASURE 1 nach 16 Wochen signifikant höher als unter Placebo und lagen bei 42 % bzw. 36 % (verglichen mit 13 % bzw. 11 % unter Placebo) [Baeten et al. 2015]. Darüber hinaus zeigte 150 mg Secukinumab bei fortgesetzter Therapie eine langanhaltende Wirksamkeit über den gesamten Studienzeitraum von 52 Wochen hinweg (Abbildung 3). Die niedrigere Dosis von 75 mg Secukinumab zeigte in Woche 16 der MEASURE 2-Studie hingegen bezüglich der ASAS40-Ansprechrate keine statistisch signifikante Wirksamkeit (Abbildung 3). Zudem deuteten deskriptive statistische Analysen darauf hin, dass der Vorteil einer Behandlung mit 150 mg statt 75 mg Secukinumab mit andauernder Behandlung noch zunimmt [Baeten et al. 2015]. Die Zulassung der EMA für die Behandlung der AS besteht dementsprechend nur für die Dosierung von 150 mg. Abbildung 3: ASAS40-Ansprechraten unter 75 mg oder 150 mg Secukinumab und unter Placebo in der Phase-III-Studie MEASURE 2 [modifiziert nach Baeten et al. 2015].*p < 0,05; p < 0,01. Da die Behandlung mit Secukinumab wie die TNFα- Antagonist-Therapie eine immunmodulierende Therapie darstellt, sind auch unter diesem Wirkstoff Infektionen das primäre Sicherheitsrisiko [Baeten et al. 2015, McInnes et al. 2015]. Im 16-wöchigen Placebo-kontrollierten Zeitraum traten mehr Infektionen unter Secukinumab als unter Placebo auf (MEASURE 1: 30 % vs. 12 %, MEASURE 2: 32 % vs. 27 %). Über den gesamten Studien zeitraum waren die häufigsten UEs unter Secukinumab in MEASURE 1 bzw. MEASURE 2 mit einer Inzidenz je 100 Patientenjahre neben Infektionen (66,1 bzw. 73,7): Nasopharyngitis (18,8 bzw. 16,3), Kopfschmerzen (9,6 bzw. 6,0), Diarrhoe (9,4 bzw. 5,9) und Infektionen der oberen Atemwege (8,4 bzw. 7,3). Candida-Infektionen traten unter Secukinumab mit einer Inzidenz von 0,9 je 100 Patientenjahre auf. Diese führten zu keinen Studienabbrüchen und gingen von alleine oder mit der Standardbehandlung zurück. Neutropenie Grad 3 / 4, Morbus Crohn und schwerwiegende unerwünschte kardiovaskuläre Ereignisse traten unter Secukinumab mit einer Inzidenz von 0,7; 0,9; 0,7 bzw. 0,4 je 100 Patientenjahre auf Andere Wirkstoffe Viele Wirkstoffe, die bei anderen entzündlichen Erkrankungen wie der RA wirksam sind, haben insbesondere auf die axialen Symptome der axspa keinen Effekt. Gerade für DMARDs, die bei RA noch vor einer Biologika- Therapie empfohlen werden, konnte keine Wirksamkeit bei der Behandlung der axspa gezeigt werden [Chen und Liu 2005]. Sulfalazin und evtentuell auch Methotrexat können allerdings eingesetzt werden, um die peripheren arthritischen Symptome einer SpA-Erkrankung zu lindern [Braun et al. 2011, Chen und Liu 2005]. Der Einsatz oraler Glukokortikoide bei der axspa wurde bisher nur in einer kleineren Placebo-kontrollierten Stu- 7

10 die untersucht [Haibel et al. 2014]. Allerdings scheinen nur höhere tägliche Prednisolon-Dosen wirksam zu sein, die nicht über einen längeren Zeitraum gegeben werden können. Für die intravenöse Anwendung von Methylprednisolon liegen einige positive Fallberichte vor, aufgrund der mangelhaften Studienlage besteht aber keine Empfehlung für den Einsatz dieser Therapieform bei der axspa [Braun et al. 2011]. Intravenös zu verabreichende Bisphosphonate können aufgrund der Tatsache, dass sie nach der Infusion transiente Gelenkund Muskelschmerzen auslösen, nicht in doppelblinden Studien untersucht werden. Offene Studien zu ihrer Wirksamkeit zeigen allerdings keinen überzeugenden Effekt bei der Behandlung der axspa [Haibel et al. 2003, Santra et al. 2010]. 5. Fazit Lange Zeit standen für die axialen Spondyloarthritiden, deren röntgenologisch nachweisbare Form als ankylo sierende Spondylitis oder Morbus Bechterew bezeichnet wird, außer NSARs kaum wirksame medikamentöse Therapie optionen zur Verfügung. Erst durch die Einführung von TNFα-Blockern, die gezielt in die Entzündungs reaktion eingreifen, konnte eine deutliche Verbesserung der Krankheitssymptome erzielt werden. In Zukunft kann das thera peutische Spektrum für die Behandlung der axialen Spondyloarthritis wahrscheinlich um den IL-17A-Antikörper Secukinumab erweitert werden. Anders als die bisher verwendeten TNFα-Antagonisten inhibiert Secukinumab gezielt den Entzündungsmediator Interleukin-17A und stellt daher auch für Patienten, bei denen TNFα-Antagonisten nicht wirksam sind, potentiell eine wirksame Therapieoption dar. In klinischen Studien wurden mit diesem neuartigen Wirkmechanismus gute Ergebnisse bei der Behandlung der AS erzielt, sodass im November 2015 eine Erweiterung der Zulassung des zuvor nur für Psoriasis vulgaris-patienten verfügbaren Wirkstoffs erfolgte. 6. Literatur Anderson JJ, Baron G, van der Heijde D, et al. Ankylosing spondylitis assessment group preliminary definition of short-term improvement in ankylosing spondylitis. Arthritis Rheum 2001;44(8): Dagfinrud H, Kvien TK, Hagen KB. Physiotherapy interventions for ankylosing spondylitis. Cochrane Database Syst Rev 2008; / CD pub3(1):Cd Baeten D, Sieper J, Braun J, et al. Secukinumab, an Interleukin-17A Inhibitor, in Ankylosing Spondylitis. N Engl J Med 2015;373(26): Davis JC, Jr., Van Der Heijde D, Braun J, et al. Recombinant human tumor necrosis factor receptor (etanercept) for treating ankylosing spondylitis: a randomized, controlled trial. Arthritis Rheum 2003;48(11): Baraliakos X, Listing J, Brandt J, et al. 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12 Lernkontrollfragen zu Modul 1: Axiale Spondyloarthritis inklusive ankylosierender Spondylitis Bitte kreuzen Sie nur jeweils eine Antwort an. 1) Welche Aussage zur ankylosierenden Spondylitis (AS) ist richtig? a. Die AS ist auch als Morbus Crohn bekannt. b. Die AS wird von anderen Formen der axspa durch das Vorhandensein knöcherner Veränderungen an den SI- Gelenken oder der Wirbelsäule unterschieden. c. Die AS ist ein frühes Krankheitsstadium der axspa, bei der noch keine knöchernen Veränderungen nachweisbar sind. d. AS und nr-axspa sind als zwei unterschiedliche Krankheitsbilder zu betrachten. e. Die Mehrzahl der AS-Patienten sind Frauen. 2) Welches der folgenden Merkmale ist nicht charakteristisch für den in Folge einer axspa auftretenden chronischen Rückenschmerz? a. Beginn vor dem 45. Lebensjahr. b. Fokussierung auf die Lendenwirbelsäule. c. Besserung bei Bewegung. d. Häufiges Aufwachen in der zweiten Nachthälfte. e. Ausgeprägte Morgensteifigkeit. 3) a. b. c. d. e. Welche Aussage zu den ASAS-Klassifikationskriterien ist richtig? Die ASAS-Kriterien sind insbesondere für die Klassifikation früher Formen der axspa geeignet. In der klinischen Praxis haben die ASAS-Kriterien keinen Nutzen. Die ASAS-Kriterien für die axspa sehen vier verschiedenen Kriteriensets vor. Im klinischen Kriterienset stellt ein negativer HLA-B27-Test eine notwendige Bedingung für die Diagnose dar. Im Sinne der ASAS-Klassifikationskriterien kann eine Sakroiliitis ausschließlich im Röntgenbild nachgewiesen werden. 4) Welche Aussage zur körperlichen Untersuchung eines Patienten mit Verdacht auf axspa ist falsch? a. Die körperliche Untersuchung sollte genutzt werden, um die Beweglichkeit des Achsenskeletts zu überprüfen. b. Die Beweglichkeit der kostosternalen und kostovertebralen Gelenke kann durch eine Untersuchung der Thorax exkursion festgestellt werden. c. Der Grad der Kyphosierung kann durch die Messung des Tragus-Wand- bzw. des Hinterkopf-Wand-Abstands beurteilt werden. d. Die Beweglichkeit der Hüftgelenke ist bei der axspa meist nicht eingeschränkt und kann bei der Untersuchung vernachlässigt werden. e. Eine regelmäßige Wiederholung der körperlichen Untersuchung wird angeraten, um den Behandlungserfolg einschätzen zu können. 5) Welche Aussage zu den bildgebenden Verfahren bei axspa ist richtig? a. Die Darstellung entzündlicher Veränderungen im Röntgenbild ist für die frühe Diagnose der AS essentiell. b. Häufig wird eine AS allein aufgrund von röntgenologisch erfassbaren Veränderungen an der Wirbelsäule dia gnostiziert. c. Die MRT ist für die Diagnose früher Krankheitsstadien nicht geeignet. d. In der MRT kann eine Sakroiliitis nur aufgrund des Vorhandenseins eines typischerweise periartikulär und subchondral liegenden Knochenmarködems festgestellt werden. e. Die Sonographie ist insbesondere für die Untersuchung der Wirbelsäule geeignet. 10

13 6) Welche Aussage zur Erfassung der Krankheitsaktivität im Krankheitsverlauf ist richtig? a. Die meisten klinischen Indizes zur Erfassung des Krankheitsverlaufs stützen sich in erster Linie auf Laboruntersuchungen. b. Der Index der ASAS zur Beurteilung der kurzfristigen Krankheitsbesserung fasst sieben Domänen der Krankheitsaktivität zusammen. c. Gemäß der ASAS20-Kriterien ist ein Behandlungserfolg erreicht, wenn in allen Domänen des ASAS-Index zur Beurteilung der kurzfristigen Krankheitsbesserung eine 20 %ige Verbesserung erreicht wurde. d. Der ASAS40-Index wurde für klinische Studien mit Biologika entwickelt. e. Der BAS-G dient der Beurteilung der Wirbelsäulenbeweglichkeit. 7) Welche Aussage zur nicht medikamentösen Therapie der axspa ist falsch? a. Die körperliche Funktionsfähigkeit kann insbesondere durch bewegungs- und physiotherapeutische Maßnahmen erhalten werden. b. Eigenübungsprogramme sind in den meisten Fällen ausreichend. c. Angeleitete Therapieformen können sowohl im Trockenen als auch im Wasser stattfinden. d. Eine Ergotherapie kann den Patienten helfen, ihren Alltag schmerzfreier zu gestalten. e. Bei einer manuellen Therapie sollten keinesfalls Manipulationen an der Wirbelsäule vorgenommen werden. Welche Aussage zur Behandlung der axspa mit NSAR ist richtig? Die einzige Wirkung der NSAR besteht in der Schmerzlinderung. Die Besserungen, die mit NSAR erzielt werden können, sind auf den Rücken beschränkt. Das Sicherheitsprofil der NSAR ist unproblematisch und erfordert keine gesteigerte Aufmerksamkeit durch den Arzt. d. Die anti-inflammatorische Wirksamkeit verleiht dieser Substanzgruppe einen guten Effekt auf die Gelenksteifigkeit und ist daher für die Therapie der SpA von zentraler Bedeutung. e. Eine Umstellung auf ein anderes NSAR sollte bereits erwogen werden, wenn nach einer Woche unter NSAR- Behandlung keine Besserung eingetreten ist. 8) a. b. c. 9) Welche Aussage zur Therapie der axspa mit einem TNFα-Antagonisten ist falsch? a. Die Wirkung eines TNFα-Antagonisten setzt im Allgemeinen schnell ein und hält unter fortgesetzter Therapie lang an. b. Alle TNFα-Antagonisten werden per Infusion verabreicht. c. Bezüglich der extraartikulären Manifestationen einer axspa können verschiedene TNFα-Antagonisten unterschiedlich wirksam sein. d. Infliximab ist der einzige TNFα-Antagonist, der in der EU nicht für die Behandlung sowohl der AS als auch der nr-axspa zugelassen ist. e. Bei allen TNFα-Antagonisten kann es zu einem sekundären Wirkverlust des Medikaments kommen. 10) Welche Aussage zur Therapie der axspa mit einem IL-17A-Antagonisten ist falsch? a. IL17-A scheint an der Pathogenese verschiedener chronisch entzündlicher Erkrankungen beteiligt zu sein. b. Die Zulassung des monoklonalen IL-17A-Antikörpers Secukinumab besteht für die Behandlung der mittelschweren bis schweren Psoriasis vulgaris, der Psoriasis-Arthritis und der AS. c. Nur bei Versagen einer konventionellen Therapie ist Secukinumab für die Behandlung der AS zugelassen. d. In klinischen Studien lag die Wirksamkeit von Secukinumab bei axspa auf einem ähnlichen Niveau wie die Wirksamkeit der TNFα-Antagonisten. e. Kopfschmerzen sind das primäre Sicherheitsrisiko einer Therapie mit einem IL-17A-Antagonisten. 11