5 Arzneitherapie bronchopulmonaler

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1 5 Arzneitherapie bronchopulmonaler Erkrankungen L. Goltz 5.1 Stufentherapieschemata Behandlung des Asthma bronchiale Die medikamentöse Therapie des Asthma bronchiale erfolgt nach Stufenplan entsprechend der jeweiligen Symptomatik und setzt sich aus Bedarfs- und Dauermedikation zusammen. Bei stabiler Asthmakontrolle über 3 Monate kann eine Reduktion der Dauermedikation erwogen werden, auf Verschlechterung (z. B. gehäuftes Auftreten akuter Atemnotzustände) sollte mit einer Intensivierung der Therapie reagiert werden. Die Therapie bei Kindern entspricht weitestgehend den Empfehlungen für Erwachsene, jedoch wird Theophyllin nur in begründeten Einzelfällen eingesetzt. Der Stufenplan der Asthmabehandlung sowie die Behandlung eines akuten Asthmaanfalls sind in Tab. 5.1 dargestellt. Tab.5.1 Stufenplan der Asthmabehandlung nach der Nationalen Versorgungsleitlinie Asthma Version 1.2 (November 2010) Stufe Charakteristika Dauertherapie Bei akuter Atemnot Stufe I Leichtes intermittierendes Asthma Symptome: < 1-mal/Woche nachts 2-mal/Monat FEV 1 /PEF 80 % Variabilität <20 % Keine Inhalative rasch wirksame β 2 -Sympathomimetika (z. B. Salbutamol, Fenoterol) Alternativen: inhalatives Anticholinergikum (evtl. in Kombination), rasch wirksames Theophyllin (oral), orales nicht retardiertes β 2 -Sympathomimetikum Stufe II Geringgradig persistierendes Asthma Symptome: > 1-mal/Woche <1-mal/Tag nachts >2-mal/Monat FEV 1 /PEF 80 % Variabilität % Inhalative Glukokortikoide in niedriger Dosis Alternative: Leu- kotrienrezeptor- Antagonisten (Montelukast) wie Stufe I 90

2 5.1 Stufentherapieschemata Tab. 5.1 (Fortsetzung). Stufe Charakteristika Dauertherapie Bei akuter Atemnot Stufe III Mittelgradig persistierendes Asthma Symptome: täglich nachts >1-mal/Woche FEV 1 /PEF % Variabilität % Inhalative Glukokortikoide in niedriger bis mittlerer Dosis plus langwirksame β 2 -Sympathomimetika. Alternative zu β 2 -Sympathomimetika: Leukotrienrezeptor-Antagonisten und/oder Theophyllin. Ggf. orales retardiertes β 2 -Sympathomimetikum wie Stufe I Stufe IV Schwergradig persistierendes Asthma Symptome: hohe Variabilität, hohe Intensität nachts häufig FEV 1 /PEF 60 % Variabilität >30 % Inhalative Glukokortikoide in hoher Dosis plus langwirksame β 2 -Sympathomimetika plus retardiertes Theophyllin und/oder Leukotrienrezeptor- Antagonisten. Ggf. plus systemisches Glukokortikoid. Bei allergischem Asthma evtl. Omalizumab. wie Stufe I Therapie des akuten Asthmaanfalls: 2 4 Hübe eines rasch wirksamen β 2 -Sympathomimetikums (Dosieraerosol mit Spacer) Sauerstoff 2 4l/min 4 Hübe Ipratropiumbromid 50 mg Prednisolonäquivalent oral oder i.v. Terbutalin s. c. oder Reproterol i.v. Ggf. Notarzt bzw. Krankenhauseinweisung FEV 1 = Einsekundenkapazität (forciertes expiratorisches Volumen in 1s) PEF = peak expiratory flow (maximale Atemstromstärke) 91

3 5 Arzneitherapie bronchopulmonaler Erkrankungen COPD-Behandlung Die Grundlage jeder erfolgreichen COPD-Therapie ist die Ausschaltung Atemnot auslösender Reize. An erster Stelle steht hier die Tabakrauchabstinenz, aber auch beruflich bedingte Gas- oder Staubinhalationen sollten vermieden werden. Zur Prävention akuter Exazerbationen werden außerdem Schutzimpfungen gegen Influenza und Pneumokokken empfohlen. Dies gilt auch für Patienten, die noch eine normale Spirometrie aufweisen, aber an chronischen Symptomen wie Husten und Auswurf leiden (Schweregrad 0 = Risikogruppe). Eine Übersicht über die Empfehlungen zur medikamentösen Therapie bei COPD gibt Tab.5.2. Tab.5.2 Stufenplan der COPD-Behandlung nach Nationaler Versorgungsleitlinie COPD, Version 1.7 (Februar 2010). Schweregrad Charakteristika Bei akuter Atemnot Dauertherapie Schweregrad I (leichtgradig) FEV 1 >80%, FEV 1 /VK <70 %, mit oder ohne chronische Symptome Rasch wirksame inhalative Bronchodilatatoren oder Anticholinergika, 3. Wahl Theophyllin) Schweregrad II (mittelgradig) 50 % FEV 1 <80%, FEV 1 /VK <70 %, mit oder ohne chronische Symptome Rasch wirksame inhalative Bronchodilatatoren oder Anticholinergika, 3. Wahl Theophyllin) Ein oder mehrere langwirksame inhalative Bronchodilatatoren oder Anticholinergika, retardiertes Theophyllin) Schweregrad III (schwer) 30 % FEV 1 <50%, FEV 1 /VK <70 %, mit oder ohne chronische Symptome Rasch wirksame inhalative Bronchodilatatoren oder Anticholinergika, 3. Wahl Theophyllin) Ein oder mehrere langwirksame inhalative Bronchodilatatoren oder Anticholinergika, retardiertes Theophyllin) Plus: Inhalative Glukokortikoide (bei gegebenem Therapieeffekt und wiederholten Exazerbationen) 92

4 5.1 Stufentherapieschemata Tab.5.2 Stufenplan der COPD-Behandlung nach Nationaler Versorgungsleitlinie COPD, Version 1.7 (Februar 2010). Schweregrad Charakteristika Bei akuter Atemnot Dauertherapie Schweregrad IV (sehr schwer) FEV 1 <30 % oder FEV 1 <50% mit chronischer respiratorischer Insuffizienz FEV 1 /VK <70 % Rasch wirksame inhalative Bronchodilatatoren oder Anticholinergika, 3. Wahl Theophyllin) Ein oder mehrere langwirksame inhalative Bronchodilatatoren oder Anticholinergika, retardiertes Theophyllin Plus: Inhalative Glukokortikoide (bei gegebenem Therapieeffekt und wiederholten Exazerbationen) Plus: Langzeit-Sauerstoff- Therapie, ggf. chirurgische Therapie Risikofaktoren vermeiden, Schutzimpfungen, ab Stufe II rehabilitative Maßnahmen Therapie der akuten Exazerbation Intensivierung der Therapie mit Bronchodilatatoren (β 2 -Mimetika, Anticholinergika) Gabe systemischer Glukokortikoide für maximal 14 Tage (20 40 mg Prednisolon-Äquivalent/Tag) Bei Sputumvolumenvermehrung oder Sputumverfärbung Antibiotika-Gabe Ggf. Beatmung FEV 1 = Einsekundenkapazität (forciertes expiratorisches Volumen in 1s) VK = Vitalkapazität Monografien β 2 -Sympathomimetika β 2 -Sympathomimetika führen über eine Relaxation der glatten Muskulatur zu einer deutlichen Bronchodilatation. Kurzwirksame Substanzen wie Salbutamol und Fenoterol haben deshalb einen festen Stellenwert als Reliever sowohl in der Asthma- als auch bei der COPD-Therapie. Langwirksame Substanzen (z. B. Salmeterol, Formoterol) werden als Dauertherapie bei höheren Schweregraden dieser Erkrankungen eingesetzt. Von Vorteil sind dabei auch die Verbesserung 93

5 5 Arzneitherapie bronchopulmonaler Erkrankungen der mukoziliären Clearance und die Senkung der Freisetzung von Entzündungsmediatoren. Salbutamol Indikationen Wirkung und Nutzen Dosierung/Hinweise Elimination und Metabolisierung Unerwünschte Wirkungen Inhalativ zur symptomatischen Behandlung einer Bronchokonstriktion bei Asthma bronchiale, COPD, chronischer Bronchitis oder Lungenemphysem, Prophylaxe allergenoder anstrengungsbedingter Asthmaanfälle. Schnell eintretende Bronchodilatation durch selektiven Agonismus an β 2 -Rezeptoren der Bronchien, Wirkdauer ca. 4 h, Steigerung der mukoziliären Clearance. Symptomatische Therapie, kein Einfluss auf Krankheitsprogression. Zur Akutbehandlung einer Bronchokonstriktion 1 2 Sprühstöße zu 0,1 0,2mg Salbutamol, max. 0,8mg pro Tag, keine Dosisanpassung bei Niereninsuffizienz, bei Anwendungshäufigkeit 3-ml tägl. Therapieintensivierung laut Stufenplan erwägen. Hauptsächlich renale Ausscheidung als unverändertes Salbutamol und Salbutamol-4-O-Sulfat. Tremor, Schwindel, Palpitationen, Tachykardie, Hyperglykämie, Wehenhemmung. Wechselwirkungen β-rezeptorenblocker (gegenseitige Wirkungsabschwächung). Geeignete Kombination Schwangerschaft und Stillzeit Ipratropiumbromid. Mittel der Wahl als kurzwirksames β 2 -Mimetikum in Schwangerschaft und Stillzeit, tokolytischer Effekt. 94

6 5.1 Stufentherapieschemata Salmeterol Indikationen Wirkung und Nutzen Dosierung/Hinweise Elimination und Metabolisierung Unerwünschte Wirkungen Langzeitbehandlung obstruktiver Atemwegserkrankungen (Asthma bronchiale, COPD, Lungenemphysem). Anwendung bei Asthma nur unter gleichzeitiger Behandlung mit inhalativen Glukokortikoiden. Lang anhaltende Bronchodilatation durch selektiven Agonismus an β 2 -Rezeptoren der Bronchialmuskulatur, Wirkdauer ca. 12 h, Steigerung der mukoziliären Clearance, Hemmung der Freisetzung von Entzündungsmediatoren, 2-mal täglich 2 Sprühstöße oder eine Pulverinhalation entsprechend 0,05 mg Salmeterol, keine Dosisanpassung bei Niereninsuffizienz, bei Asthma nur gemeinsam mit inhalativen Glukokortikoiden. Hepatische Metabolisierung (CYP3A4), Ausscheidung hauptsächlich via Fäzes. Tremor, Schwindel, Palpitationen, Tachykardie, Hyperglykämie, Wehenhemmung. Wechselwirkungen β-rrezeptorenblocker (gegenseitige Wirkungsabschwächung). Geeignete Kombination Schwangerschaft und Stillzeit Inhalative Glukokortikoide. Anwendung laut Stufenplan in Schwangerschaft und Stillzeit möglich, bei Anwendung bis zur Entbindung fetale Hypoglykämien und Tachykardien beobachtet, tokolytischer Effekt. Weitere β 2 -Sympathomimetika Fenoterol: Kurzwirksam, Alternative zu Salbutamol Formoterol: Langwirksam, Alternative zu Salmeterol Indacaterol: Langwirksam, nur bei COPD zugelassen 95

7 5 Arzneitherapie bronchopulmonaler Erkrankungen Theophyllin Theophyllin ist bronchodilatatorisch schwächer wirksam als β 2 -Sympathomimetika. Aus diesem Grund und wegen seiner geringeren therapeutischen Breite kommt es eher als Medikationsalternative bzw. in späteren Stadien der Asthma- und COPD-Therapie als Add-on zum Einsatz. Indikationen Wirkung und Nutzen Dosierung/Hinweise Elimination und Metabolisierung Unerwünschte Wirkungen Gegenanzeigen Wechselwirkungen Bronchospasmolytikum zur Behandlung und Prophylaxe von Atemnotzuständen bei Asthma bronchiale, COPD und Lungenemphysem. Relaxation der Bronchialmuskulatur und Pulmonalgefäße, Besserung der mukoziliären Clearance, Hemmung der Freisetzung von Entzündungsmediatoren, Steigerung des Atemantriebs. Mit Tabletten oder Kapseln zu mg einschleichend auf 11 13mg Theophyllin/kg KG dosieren (höhere Dosis bei Rauchern), anzustrebende Serumkonzentration 8 20μg/ml. Bei Niereninsuffizienz Überwachung der Serumspiegel, da Kumulation möglich ist, bei Leberinsuffizienz sind neben der regelmäßigen Serumspiegelkontrolle niedrigere Dosen (2 6 mg/kg) empfohlen. Cave bei Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Hyperthyreose, epileptischen Anfallsleiden. Die hepatische Metabolisierung über CYP1A2, CYP2E1 und CYP3A4 unterliegt starken interindividuellen Schwankungen, Clearance und Serumkonzentration können erheblich variieren. Enge therapeutische Breite, hauptsächlich renale Ausscheidung in Metabolitenform. Erregungszustände, Tremor, Tachykardie, Übelkeit, Erbrechen, verstärkte Diurese. Frischer Herzinfarkt, akute tachykarde Arrhythmien. β 2 -Mimetika (Wirkungsverstärkung), Makrolidantibiotika, Allopurinol, β-rezeptorenblocker, Gyrasehemmer, orale Kontrazeptiva (Erhöhung der Theophyllinspiegel), Phenytoin, Carbamazepin, Rifampicin, Zigarettenrauch (Verminderung der Theophyllinspiegel). 96

8 5.1 Stufentherapieschemata Geeignete Kombination Schwangerschaft und Stillzeit Inhalative Glukokortikoide, langwirksame β 2 -Sympathomimetika. Anwendung laut Stufenplan in Schwangerschaft und Stillzeit möglich, Dosisanpassung nach Serumspiegeln, beim Neugeborenen Tremor, Tachykardie, Erbrechen möglich. Glukokortikoide Inhalative Glukokortikoide sind Mittel der Wahl für die antiinflammatorische Dauertherapie des Asthma bronchiale. Regelmäßig appliziert reduzieren sie die Infiltration der Atemwegsschleimhäute mit Entzündungszellen und vermindern so die bronchiale Hyperreaktivität. In der Therapie der COPD sind inhalative Glukokortikoide dagegen weniger effektiv und sollten nur bei nachgewiesenem Therapieeffekt ab Stufe III eingesetzt werden. Die inhalativ angewendeten Substanzen (z. B. Budesonid, Beclometason, Fluticason und Ciclesonid) zeichnen sich durch eine geringe systemische Bioverfügbarkeit aus, wodurch unerwünschte Wirkungen minimiert werden. Systemische Glukokortikoide (z. B. Prednisolon) kommen bei Asthma-Anfällen und akuten Exazerbationen der COPD zum Einsatz. Budesonid Indikationen Wirkung und Nutzen Dosierung/Hinweise Elimination und Metabolisierung Persistierendes Asthma bronchiale, COPD (ab Stadium III) wenn Ansprechen auf Glukokortikoide nachgewiesen ist. Lokale antiinflammatorische Wirkung auf die Atemwegsschleimhaut, Reduktion der bronchialen Hyperreagibilität. 2-mal täglich 1 2 Sprühstöße entsprechend 0,2 1,6 mg Budesonid, die niedrigste wirksame Erhaltungsdosis sollte angestrebt werden, keine Dosisanpassung bei Niereninsuffizienz. Cave: nicht zur Behandlung akuter Atemnot geeignet. Hepatische Metabolisierung (CYP3A4), Ausscheidung über Urin und Fäzes in Metabolitenform, systemische Verfügbarkeit 6 13 %. 97

9 5 Arzneitherapie bronchopulmonaler Erkrankungen Unerwünschte Wirkungen Wechselwirkungen Geeignete Kombination Schwangerschaft und Stillzeit Husten, Heiserkeit, oropharyngeale Candidose. Systemische UAW bei hoher Dosierung: Verminderung der Knochendichte, Glaukom, Infektionsanfälligkeit. β 2 -Mimetika (Wirkungsverstärkung), Azol-Antimykotika, Ritonavir, Ciclosporin (Erhöhung der systemischen Plasmaspiegel). Langwirksame β 2 -Sympathomimetika. Zusammen mit Beclometason inhalatives Glukokortikoid der Wahl in der Schwangerschaft, geringste zur Asthmakontrolle notwendige Dosis anwenden. Zur Anwendung in der Stillzeit ebenfalls geeignet. Weitere inhalative Glukokortikoide Beclometason: Neben Budesonid Mittel der Wahl in der Schwangerschaft Fluticason: Systemische Verfügbarkeit unterhalb der Nachweisgrenze Mometason: Systemische Verfügbarkeit durch prä-systemischen Metabolismus <1% Ciclesonid: Aktiver Metabolit ist Hauptwirksubstanz Anticholinergika Inhalative Anticholinergika (Ipratropiumbromid, Tiotropiumbromid) haben in der Behandlung der COPD einen höheren Stellenwert als bei Asthma bronchiale. Während Ipratropiumbromid bei beiden Erkrankungen als Reliever angewendet werden kann, hat Tiotropiumbromid nur eine Zulassung für COPD und wird dort bevorzugt zur Dauertherapie genutzt. Ipratropiumbromid Indikationen Prophylaxe und Behandlung von Atemnot bei COPD (mit und ohne Lungenemphysem) und leichtem bis mittelschwerem Asthma bronchiale. 98

10 5.1 Stufentherapieschemata Wirkung und Nutzen Hemmung der vagusinduzierten Bronchokonstriktion, und der Freisetzung bronchospastisch wirksamer Mediatoren. Nutzen bei COPD größer als bei Asthma bronchiale. Dosierung/Hinweise Elimination und Metabolisierung Gegenanzeigen Unerwünschte Wirkungen Wechselwirkungen Geeignete Kombination Schwangerschaft und Stillzeit Einzeldosis: 1 2 Sprühstöße zu 0,02 mg Ipratropiumbromid, Maximaldosis: 0,24 mg täglich, keine Dosisanpassung bei Niereninsuffizienz. Resorption der verschluckten Dosis zu 10 30%, innerhalb von 24h vollständige biliäre und renale Ausscheidung. Strenge Nutzenabwägung bei Engwinkelglaukom und Miktionsstörungen. Husten, paradoxer Bronchospasmus, Mundtrockenheit, Erhöhung der Herzfrequenz, Akkomodationsstörungen. β 2 -Mimetika, Theophyllin (Wirkungsverstärkung), anticholinerg wirksame Substanzen (Verstärkung der Wirkung und Nebenwirkungen). Kurzwirksame β 2 -Sympathomimetika. Anwendung laut Stufenplan in der Schwangerschaft möglich, keine Daten zum Übergang in die Muttermilch, Anwendung in der Stillzeit aber akzeptabel. Weitere inhalative Anticholinergika Tiotropiumbromid: Langwirksam, nur bei COPD zugelassen Leukotrienrezeptor-Antagonisten Leukotrienrezeptor-Antagonisten vermindern das durch Leukotriene vermittelte Entzündungsgeschehen in den Atemwegen und sind daher eine mögliche Behandlungsalternative zu Glukokortikoiden bei Asthma bronchiale. Da die Wirksamkeit jedoch schwächer ausgeprägt ist, wird die einzige Substanz dieser 99