Molekulare Onkologie

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1 Molekulare Onkologie Bernd Joachim Krause, Florian C. Gärtner, Ken Herrmann.1 Einleitung 7.2 Prostatakarzinom 7.3 AS-PET bei Hirntumoren 76. [ 18 F]FLT-PET/CT-Bildgebung von Proliferation 77.5 [ 18 F]Fluorid-PET/CT-Bildgebung von Knochenmetastasen 78.6 [ 18 F]Fluorodopa-PET-Bildgebung des Aminosäurestoffwechsels 79.7 PET mit somatostatinanalogen Tracern bei neuroendokrinen Tumoren 80.8 Hypoxie 82.9 RGD-basierte Peptide zur Bildgebung der Integrin-α v β 3 -Expression Ausblick Literatur 85

2 7 Kapitel Molekulare Onkologie.1 Einleitung In der klinischen Routine nimmt die bildgebende Diagnostik bei onkologischen Erkrankungen, insbesondere beim Staging und Re-Staging, eine wichtige Stellung ein. Im Gegensatz zu konventionell bildgebenden Verfahren, wie der Computertomographie (CT) und der morphologischen Magnetresonanztomographie (MRT), finden heute zunehmend funktionelle bildgebende Verfahren Einsatz in der Diagnostik, so die Positronenemissionstomographie (PET) bzw. PET/CT, oder funktionelle kernspintomographische Verfahren, z. B. Spektroskopie, Perfusionsbildgebung und Diffusionsbildgebung. Die PET- und PET/CT-Technik basiert auf der Bildgebung molekularer Prozesse, die physiologischen Vorgängen zugrunde liegen. Mit spezifischen Radiotracern können z. B. regionaler Blutfluss, Rezeptorsysteme oder Stoffwechselprozesse in-vivo bildgebend gezeigt werden. Neben einer qualitativen Darstellung ist mittels mathematischer Modelle auch eine abso lute Quantifizierung der o. g. Vorgänge möglich. Die PET ist eine sehr sensitive Bildgebungsmodalität zur Darstellung biologisch aktiver Substanzen, die es erlaubt, diese selbst in nur picomolaren Konzentrationen zu visualisieren. Grundlage der Positronenemissionstomographie (PET) ist die Emission von positiv geladenen Antiteilchen des Elektrons (Positronen) beim radioaktiven Zerfall von Atomkernen, die einen Überschuss an positiven Kernbausteinen tragen. Häufig verwendete Positronenstrahler sind 11 C, 13 N, 15 O und insbesondere 18 F, deren nichtradioaktive Isotope im natürlichen Stoffwechsel vorkommen, sowie Metalle wie 68 Ga und 60/6 Cu. Die aus den Kernen emit tierten Positronen kollidieren nach Applikation innerhalb weniger Millimeter mit einem Elektron des umliegenden Körperzielgewebes und beide Teilchen zerstrahlen in einer Materie-Antimaterie-Reaktion (Annihilation). Bei diesem Vorgang wird die Masse der Teilchen in Energie (Gammastrahlung = Photonen) umgewandelt. Unabhängig davon, welcher Positronenstrahler verwendet wird, entsteht ein Photonenpaar mit einer Energie von je 511 Kiloelektronenvolt (kev), die in einem Winkel von 180 auseinander streben. Im Jahr 1998 wurde erstmals ein PET/CT-Tomograph, der funktionelle und morphologische Information in einem Hybridbildgebungsverfahren vereint, vorgestellt [1]. Die PET/CT-Technik repräsentiert ein Verfahren zur Ganzkörperbildgebung im Rahmen des Stagings und Restagings in einem Untersuchungsgang. Dies resultiert insbesondere in einer Verbesserung der Läsionslokalisation und -charakterisierung aufgrund der synergistischen Information der beiden kombinierten Verfahren. Seit der klinischen Einführung der PET/CT-Tomographen Anfang 2000 nimmt der Einsatz der PET/CT-Tomographen in Kliniken und ambulanten Zentren stetig zu. Unter den für die onkologische Diagnostik verfügbaren Tracern stellt die [ 18 F]-markierte 2 -[ 18 F]fluoro-2 - deoxy-d-glucose ([ 18 F]FDG) den am weitesten verbreiteten Tracer in der Onkologie dar (für eine Übersicht [2]). Maligne Zellen haben charakteristischerweise einen erhöhten Glukosebedarf, oft einhergehend mit einer Überexpression des Glukosetransporters GLUT-1 zur Aufnahme in die Tumorzelle, sowie einer erhöhten Aktivität der Hexokinase. Da in der [ 18 F]FDG eine Hydroxylgruppe gegen ein radioaktives Fluoratom ausgetauscht ist, kann diese nach Aufnahme in die Zelle und Phosphorylierung durch die Hexokinase nicht weiter verstoffwechselt werden und bleibt in der Zelle gefangen (sog. Trapping). Dies ermöglicht die Darstellung von Tumorgewebe mit hoher Sensitivität und Kontrast. Da [ 18 F]FDG aber nicht spezifisch für malignes Gewebe ist, sind bei Entzündungen, braunem Fett, Darmaktivität und zyklusbedingter [ 18 F] FDG-Anreicherung im Ovar auch falsch-positive Befunde möglich. Die Entwicklung, Evaluierung und Einführung neuer Tracer, wie [ 18 F]Fluorothymidin ([ 18 F]FLT) für Proliferationsbildgebung, [ 18 F]Fluoromisonidazol ([ 18 F]FMISO) und [ 18 F]Fluoroazomycin-Arabinosid ([ 18 F]FAZA) für Hypoxiebildgebung, [ 18 F]Galacto-RGD für Angiogenesebildgebung, [ 18 F]Fluoroethyltyrosin ([ 18 F]FET) und [ 11 C]Methionin für Hirntumorbildgebung, [ 11 C]Cholin für Phospholipidstoffwechselbildgebung, [ 18 F]Fluorid für Knochenstoffwechselbildgebung und [ 68 Ga]DOTATOC als ein Beispiel für Somatostatinrezeptorbildgebung machen die PET/CT zu einem vielversprechenden molekularen Bildgebungsverfahren, mit dem die Tumorbiologie vor dem Hintergrund, Diagnostik und Therapie für den Patienten zu optimieren und zu individualisieren, immer spezifischer charakterisiert werden kann. Der Schwerpunkt dieses Kapitels liegt auf der Vorstellung neuer Tracer in der onkologischen PET- und PET/CT- Bildgebung, insbesondere [ 18 F]FLT, [ 18 F]Galakto-RGD, [ 18 F]FAZA, [ 18 F]Fluorid, [ 18 F]FMISO, [ 68 Ga]DOTATOC, [ 11 C]Cholin, [ 18 F]FET und [ 18 F]DOPA..2 Prostatakarzinom Das Prostatakarzinom ist beim Mann mit der höchsten Prävalenz und der dritthöchsten krebsverursachten Todesursache (10, %) im europäischen Raum assoziiert [3]. Neben klinischer Untersuchung, transrektalem Ultraschall und dem prostataspezifischen Antigen (PSA) als

3 .2 Prostatakarzinom 75.. Abb..1 Lokalrezidiv in der Prostataloge (A C) und eine Lymphknotenmetastase links (D-F), beide mit pathologischer [ 11 C]Cholin-Aufnahme (transaxiale Schichten, links: CT, Mitte: [ 11 C]Cholin-PET, rechts: PET/CT-Fusion) Tumormarker spielt die Bildgebung (CT, MRT und die PET) eine zentrale Rolle in der Diagnostik des Prostatakarzinoms. Die [ 18 F]Fluordeoxyglukose (FDG)-PET weist beim Nachweis differenzierter Prostatakarzinome und in deren Rezidivdiagnostik nur eine eingeschränkte Sensitivität auf [] [6]; regelhaft reichert sich [ 18 F]FDG nur in entdifferen zierten aggressiven und metastasierten Prostatakarzinomen an. Deshalb sind für die PET- und PET/ CT-Diag nostik des Prostatakarzinoms andere Tracer entwickelt und in präklinischen und klinischen Studien evaluiert worden; unter diesen [ 18 F]Fluordihydrotestosteron (FDHT), [ 11 C]Acetat, [ 11 C]Methionin sowie [ 11 C]- und [ 18 F]-markierte Cholinderivate [6] [12]. Der Einsatz der PET und PET/CT mit [ 11 C]- und [ 18 F]-markierten Cholinderivaten in der Situation eines Anstiegs des Tumormarkers PSA, dem sog. biochemischen Rezidiv beim Prostatakarzinom, ist in zahlreichen Studien untersucht worden und wird zunehmend in der Diagnostik eingesetzt. Die Ergebnisse für die Detektion des primären Prostatakarzinoms mit [ 11 C]- und [ 18 F]-markierten Cholinderivaten sind nicht einheitlich und werden teilweise kontrovers diskutiert. Während in einigen Studien an ausgewählten Patientengruppen eine hohe Sensitivität für die Detektion von primären Prostatakarzinomen beschrieben wurde [13] [15], haben andere Studien eine niedrigere Detektionsrate für primäre Prostatakarzinome gezeigt [16] [19]. Die Detektionsrate des primären Prostatakarzinoms wird zum einen durch die Tumorkonfiguration beeinflusst, zum anderen ist die Abgrenzung gegenüber einer benignen Prostatahyperplasie, einer Prostatitis oder einer hochgradigen intraepithelialen Neoplasie der Prostata (HGPIN) nicht immer sicher möglich. Beim fortgeschrittenen Prostatakarzinom erlaubt die PET/CT mit [ 11 C]- und [ 18 F]-markierten Cholinderivaten eine genaue Bestimmung des Krankheitsausmaßes (lokal, regional und systemisch) bei primärer Krankheitsmanifestation und in der Rezidivsituation [20]. Für die Rezidivdiagnostik haben mehrere Studien mit [ 11 C]- und [ 18 F]-markierten Cholinderivaten eine Wertigkeit sowohl für die Detektion von Lokalrezidiven als auch von Lymphknoten- und Fernmetastasen gezeigt [21] [31]. Die Detektionsrate eines lokalen oder distanten Rezidivs zeigt dabei eine lineare Abhängigkeit von der Höhe des PSA-Wertes zum Zeitpunkt der Untersuchung und erreicht ca. 75 % bei Patienten mit einem Serum-PSA-Wert > 3 ng/ml [29].. Abb..1 zeigt eine [ 11 C]Cholin-PET/CT von 12/2009 eines 6-jährigen Patienten mit einem Prostatakarzinom bei Zustand nach radikaler Prostatektomie 3/200 (Gleason-Score + 3 = 7, T3b N0 M0). Zum Zeitpunkt der Untersuchung betrug der PSA-Wert,9 ng/ml. Die PET/CT verbessert im Vergleich zur PET, insbesondere bei der Lymphknotendiagnostik, die Genauigkeit

4 76 Kapitel Molekulare Onkologie a b c.. Abb..2 Intensive fokale [ 18 F]FET-Anreicherung im Tumor (transaxiale Schichten, a MRT, b [ 18 F]FET-PET, c PET/MR-Fusion) der Lokalisation und der Charakterisierung der Lymphknotenläsionen. Im Rahmen des diagnostischen und therapeutischen Managements bei Patienten mit einem Rezidiv eines Prostatakarzinoms können die PET und PET/CT mit radioaktiv markierten Cholinderivaten in folgenden Fällen hilfreich sein: Bei Vorliegen einer lokal detektierbaren Läsion kann eine Fernmetastase bereits vorhanden sein. Deshalb müssen distante Metastasen ausgeschlossen werden, um die richtige lokale Therapie für ein Rezidiv wählen zu können, z. B. eine Salvage-Strahlentherapie. Auch im Fall einer singulären regionalen Lymphknotenmetastase kann die Cholin-PET/CT wichtige Information liefern, indem durch die Lokalisationsdiagnostik das Bestrahlungsfeld, das im Normalfall die Prostataloge umfasst, modifiziert (um den Lymphknoten einschließen zu können) oder ggf. eine Salvage-Lymphadenektomie durchgeführt werden kann. Die Cholin-PET/CT ermöglicht auch bei Patienten mit PSA-Werten < 1 ng/ml den Nachweis und die Lokalisation des Rezidivs, was entscheidend ist, da eine Heilung durch eine Salvage-Strahlentherapie im Fall eines biochemischen Rezidivs bei PSA-Werten < 1 ng/ml erfolgversprechender ist. Auf der anderen Seite ist die Diagnose von systemischen Metastasen wichtig, um in diesem Fall eine systemische Therapie, sei es antihormonell oder in Form einer Chemotherapie, einleiten zu können..3 AS-PET bei Hirntumoren Malignome des zentralen Nervensystems treten mit einer Inzidenz von 5 6/ Einwohner/Jahr auf [32]. Neben den Meningeomen stellen die zerebralen Gliome die häufigsten primären Hirntumoren dar. Primäre Therapieoptionen sind Operation, Strahlentherapie und Chemotherapie. Für die Diagnose und Differenzialdiagnose von Hirntumoren stellen kernspintomographische Verfahren den Goldstandard dar. Tumorlokalisation und Störungen der Blut-Hirn-Schranke können für die meisten Tumoren bestimmt und visualisiert werden. Die Bestimmung der wahren Tumorausdehnung und insbesondere die Abgrenzung von tumorassoziierten Veränderungen wie Ödem bereiten aber in der bildgebenden Diagnostik differenzialdiagnostische Probleme. Radioaktiv markierte Aminosäuren sind als SPECT- ([ 123 I]IMT) und PET-Tracer ([ 11 C]Methionin, [ 18 F]FET) entwickelt worden. Radioaktiv markierte Aminosäuren werden über spezifische Aminosäuretransporter in Gliomzellen aufgenommen [33] [36]. In mehreren Studien konnte gezeigt werden, dass diese eine genauere Differenzierung, als dies bislang mit bildgebenden Vefahren möglich war, erlauben. Für die beiden PET-Tracer [ 11 C]Methionin und [ 18 F]FET haben direkte Vergleichsstudien eine Äquivalenz gezeigt [37]. Die Bestimmung der Ausdehnung eines Hirntumors und die Ermittlung des Areals mit der höchsten Malignität sind wichtig im Hinblick auf die Therapieplanung und die Prognose. In einer Studie konnten Pauleit et al. [38] zeigen, dass bei Patienten mit einem Gliom und einer Ermittlung der Tumorausdehnung auf der Basis kernspintomographischer Bildgebung in nur 53 % der Fälle die Ausdehnung des kernspintomographischen Signals mit der Tumorausdehnung, die mittels neuronavigationsgestützter Biopsie ermittelt wurde, übereinstimmte.. Abb..2 zeigt die Bildgebung mit MRT und [ 18 F]FET- PET von 12/2009 eines 57-jährigen Patienten mit einem Astrozytom Grad III. Die kombinierte kernspintomographische und [ 18 F] FET-PET-Bildgebung erhöhte den Prozentsatz der richtig als Tumorgewebe eingestuften Befunde auf 9 % der Fälle und unterstreicht den großen Gewinn an diagnostischer Genauigkeit durch die [ 18 F]FET-PET. Deshalb verbessert die Aminosäure-PET-Bildgebung die Biopsieführung im Zusammenhang mit der bildgestützten Neuronavigation

5 . [ 18 F]FLT-PET/CT-Bildgebung von Proliferation 77.. Abb..3 Nachweis eines erhöhten fokalen FLT-Uptakes rechts axillär im Bereich von 2 Lymphknoten (Pfeile). Außerdem Darstellung des physiologischen FLT-Uptakes im Bereich des proliferierenden Knochenmarks mit Schwerpunkt im Stammskelett und Rippenthorax und reduziert Biopsien in Hirngewebe, das nicht tumorbefallen ist. Darüber hinaus verspricht die Aminosäure- PET-Bildgebung zerebraler Gliome eine Verbesserung des neurochirurgischen Operationsmanagements sowie der Bestrahlungsplanung [38]. Mehrere Studien haben die mögliche Korrelation der Aminosäureaufnahme in Hirntumoren mit dem Grading von zerebralen Gliomen untersucht. Diese Studien haben allerdings eine erhebliche Überlappung der Aminosäureaufnahmewerte gezeigt, sodass eine exakte Bestimmung des Grades der Differenzierung schwierig scheint. Neuere Untersuchungen weisen darauf hin, dass eine kinetische Analyse der [ 18 F]FET-PET-Daten möglicherweise eine sicherere Differenzierung zwischen höhergradigen und niedriggradigen Gliomen und von Rezidiven erlauben könnte [39], [0]. Die Unterscheidung eines Gliomrezidivs von posttherapeutischen Veränderungen mittels der kernspintomographischen Bildgebung ist erschwert, da sowohl das Tumorrezidivgewebe als auch Gewebsnekrosen nach einer Strahlentherapie und/oder einer Chemotherapie von einer erhöhten Kontrastmittelaufnahme begleitet werden [1] []. [ 18 F]FET wie auch andere radioaktiv markierte Aminosäurederivate weisen eine hohe Sensitivität und Spezifität für den Nachweis eines Rezidivs und für die Differenzierung von posttherapeutischen Veränderungen von Tumorgewebe auf. In einer Studie an 53 Patienten mit dem Verdacht auf ein Rezidiv eines Glioms wies die [ 18 F]FET-PET das Rezidiv bei 2 Patienten korrekt nach, während 1 Rezidiv bei 11 Patienten richtig ausgeschlossen wurde. Im Vergleich kernspintomographischer Bildgebung mit der [ 18 F]FET-PET konnten Rachinger et al. [5] eine Sensitivität von 100 % und eine Spezifität von 93 % für die [ 18 F]FET-PET zeigen, während für die kernspintomographische Bildgebung die Sensitivität 93 % und die Spezifität nur 50 % betrugen. Für die Ermittlung des Therapieansprechens sind für die [ 18 F]FET-PET vielversprechende Ergebnisse publiziert worden. Sequenzielle [ 18 F]FET-PET-Untersuchungen während lokoregionaler Chemotherapie und Radioimmunotherapie zeigten eine hohe Korrelation zwischen der [ 18 F]FET-Aufnahme und dem Ansprechen der Tumoren auf die Behandlung [6], [7].. [ 18 F]FLT-PET/CT-Bildgebung von Proliferation Onkologische Therapieansätze maligner Tumoren hängen oftmals von Tumorhistologie und Tumorstadium ab. Die FDG-PET und FDG-PET/CT sind etablierte und in der klinischen Routine regelmäßig eingesetzte Verfahren für das Staging und Restaging von Tumoren [2], [8], [9] sowie in der Prädiktion und Beurteilung des Therapieansprechens [50], [51]. Da FDG sich aber auch in entzündlichen Läsionen, wie z. B. Tuberkulose, Abszessen, Granulomen und Sarkoidose, anreichert, verfügt die FDG-PET nur über eine eingeschränkte Spezifität [52], [53]. Daher besteht ein Interesse, die FDG durch neue Tracer, die andere Stoffwechselvorgänge spezifischer visualisieren, zu komplementieren. Ein vielversprechender Ansatz ist die Bildgebung von Tumorwachstum und DNA-Synthese als Parameter für die Proliferation maligner Tumoren.. Abb..3 zeigt die FLT-PET/CT eines 68-jährigen Patienten mit DLBCL und Zustand nach Lymphknotenentfernung rechts axillär. Eine gesteigerte Proliferationsrate ist ein wesentliches Charakteristikum maligne transformierter Zellen und daher für eine spezifische Darstellung bösartiger Tumoren potenziell besser geeignet als der Glukosestoffwechsel. Da therapeutische Ansätze in der Onkologie überwiegend auf eine gesteigerte Proliferation zielen, ist die nichtinvasive Bestimmung der proliferativen Aktivität auch zur Beurteilung des Therapieansprechens und frühzeitigen Erkennung einer Therapieresistenz von besonderem Interesse. Daraus resultierend wurden bereits verschiedene DNA-Precursor inklusive [ 11 C]Thymidin für die Evalua-

6 78 Kapitel Molekulare Onkologie tion der DNA-Synthese in-vivo untersucht, u. a. [ 11 C]Thymidin [5]. Aufgrund der kurzen Halbwertszeit von 11 C (20 min) und der Instabilität (Degradation) wurde dieser Tracer für die Verwendung in der klinischen Routine als ungeeignet angesehen. Als besser geeignet erwies sich das Thymidin-Analogon 3 -deoxy-3 -[ 18 F] Fluorothymidin ([ 18 F]FLT) mit einer Halbwertszeit des 18 F von 110 min [55], [56], das über Nukleosidtransporter in die Zelle aufgenommen und in Abhängigkeit der Aktivität von der Thymidinkinase-1 phosphoryliert und in der Zelle getrapped wird [57], [58]. In klinischen Studien zeigte sich eine spezifische Anreicherung des Radionukleosids [ 18 F] FLT in zahlreichen malignen Tumoren. Es konnte für eine Vielzahl solider Malignome (Lymphom [59], Brust- [60], Lungen- [61], Ösophagus-, Magen- und kolorektales Karzinom [62]) gezeigt werden, dass mit FLT-PET eine nichtinvasive Beurteilung der proliferativen Aktivität möglich ist. Die lineare Regressionsanalyse der tumoralen FLT- Anreicherung und der immunhistochemisch ermittelten Proliferationsfraktion (PCNA, Ki-67-Index) ergab eine sig nifikante Korrelation (z. B. Lungenkarzinom, r = 0,87, p < 0,0001). Im direkten Vergleich mit dem Standardradiopharmakon FDG konnte gezeigt werden, dass FLT die histologisch bestimmte Proliferationsrate exakter widerspiegelt. Malignome mit geringer proliferativer Aktivität entgingen jedoch der Detektion mit FLT-PET. Bei malignen Lungentumoren wurde z. B. eine reduzierte Sensitivität von 86 % beschrieben [63]. Aufgrund der eingeschränkten Sensitivität ergibt sich für das Staging des Lungenkarzinoms oder kolorektalen Karzinoms kein Vorteil für die spezifische Bildgebung der proliferativen Aktivität. Auch hinsichtlich der Detektion von lokoregionären Lymphknoten- und Fernmetastasen weist die FDG-PET eine höhere Sensitivität auf. Eine vielversprechende Anwendung der FLT-PET könnte die Ermittlung des Therapieansprechens und das Therapiemonitoring sein. Da Chemotherapie und Strahlentherapie eine Schädigung der zum Zeitpunkt der Therapie den Zellzyklus durchlaufenden Zellen verursachen, könnte die FLT-PET eine einfache und frühzeitige Beurteilung des Therapieerfolgs ermöglichen. Erste klinische Studien an Lymphomen, Glioblastomen, Sarkomen und Mammakarzinomen konnten eine rasche Reduktion der FLT-Aufnahme nach Einleitung einer zytostatischen Therapie nachweisen [51], [6]. Mit FLT-PET lässt sich somit die gesteigerte Proliferation als Charakteristikum maligner Tumoren nichtinvasiv erfassen. Ob hiermit eine entscheidende Zusatzinformation im Vergleich zu dem Standardradiopharmakon FDG generiert werden kann, muss in weiteren In-vitro-Experimenten und klinischen Studien gezeigt werden..5 [ 18 F]Fluorid-PET/CT-Bildgebung von Knochenmetastasen [ 18 F]Fluorid wurde erstmals im Jahr 1962 von Blau et al. [65] als Bildgebungstracer vorgestellt. Im Vergleich zu konventionellen Knochenszintigraphien mit [ 99m Tc]Polyphosphonaten weisen [ 18 F]Fluorid-PET-Untersuchungen eine bessere Pharmakokinetik, eine bessere räumliche Auflösung sowie ein höheres Läsion-Hintergrund-Verhältnis infolge höheren Knochenuptakes und schnellerer Blutclearance auf [66] [69]. Schirrmeister und Kollegen [70] verglichen prospektiv bei 53 Patienten mit neu diagnostizierten Lungenkarzinomen [ 18 F]Fluorid-PET, planare Knochenszintigraphie und SPECT. In allen 12 Patienten mit Knochenmetastasen war das [ 18 F]Fluorid-PET positiv, während planare Knochenszintigraphie und SPECT 6 bzw. 1 falsch-negativen Befund ergaben. In der ROC-Analyse (Receiver-operating-curve- Analyse) stellte sich daraufhin die [ 18 F]Fluorid-PET als die beste Ganzkörpermodalität für das Screening auf Knochenmetastasen heraus. Während die [ 18 F]Fluorid-PET eine hohe Sensitivität für die Detektion von Knochenläsionen aufweist, ist sie jedoch nicht spezifisch für maligne Knochenläsionen. Auch durch Verwendung semi-quantitativer Methoden war eine bessere Differenzierung von benignen und malignen Läsionen nicht mit hoher Genauigkeit möglich [67]. Daher gilt die Empfehlung, auffällige Befunde der [ 18 F]Fluorid-PET mit morphologischen Bildgebungsmodalitäten wie MRT und CT zu korrelieren. Nicht untersucht in dieser Studie wurde die [ 18 F]FDG- PET, die laut Cook et al. [71] weniger sensitiv bei osteoblastischen Läsionen sei, aber eine hohe Sensitivität in der Detektion von osteolytischen Knochenläsionen aufweise. Die Einführung von integrierten PET/CT-Systemen, die eine Kombination von morphologischen mit funktionellen Bildgebungsverfahren erlauben, erwies sich als vielversprechend hinsichtlich einer besseren diagnostischen Genauigkeit für die Detektion von Knochenläsionen. Even-Sapir und Kollegen [72] verglichen bei onkologischen Patienten [ 18 F]Fluorid-PET und [ 18 F]Fluorid-PET/ CT hinsichtlich der Detektion von Knochenmetastasen. Bei der patientenbasierten Auswertung zeigte die [ 18 F] Fluorid-PET/CT eine signifikant höhere Sensitivität als die [ 18 F]Fluorid-PET (100 % vs. 88 %; p < 0,05). Hinsichtlich der Spezifität erwies sich die integrierte PET/CT der PET ebenfalls überlegen (88 % vs. 56 %), auch wenn dies statistisch nicht signifikant war. Dennoch schlussfolgerten die Autoren, dass die [ 18 F]Fluorid-PET/CT der [ 18 F]Fluorid-PET überlegen ist und die Differenzierung maligner von benignen Knochenläsionen mit einer hohen Genauigkeit ermöglicht. Dieselbe Arbeitsgruppe verglich bei Patienten mit Prostatakarzinom die diagnostische Aussagekraft von [ 18 F]

7 .6 [ 18 F]Fluorodopa-PET-Bildgebung des Aminosäurestoffwechsels 79 Fluorid-PET/CT, [ 18 F]Fluorid-PET, planarer Knochenszintigraphie und SPECT [73]. In dieser Studie war die [ 18 F]Fluorid-PET/CT signifikant besser hinsichtlich Sensitivität und Spezifität als planare Knochenszintigraphie und SPECT (jeweils p<0,05). Im Vergleich zur [ 18 F]Fluorid-PET fand sich eine signifikant bessere Spezifität (p<0,001). Krüger et al. [7] verglichen bei insgesamt 126 Pa tienten [ 18 F]FDG-PET/CT, [ 18 F]Fluorid-PET und planare Knochenszintigraphie inkl. SPECT. In der Subgruppe von 68 Patienten mit [ 18 F]FDG-PET/CT und [ 18 F] Fluorid-PET erwies sich die [ 18 F]Fluorid-PET auf Patientenbasis als sensitiver (9 % vs. 78 %). Bei den Pa tienten, die sowohl in der [ 18 F]FDG-PET/CT als auch in der [ 18 F] Fluorid-PET Knochenmetastasen aufwiesen (n = 13), fanden sich mit der integrierten FDG-PET/CT signifikant mehr Läsionen (73 vs. 55; p > 0,05). In einer Arbeit von Langsteger et al. [75] konnten mittels [ 18 F]Fluorid-PET Knochenmetastasen in initial [ 18 F] FDG-negativen Tumoren (z. B. Nierenzellkarzinom und differenziertes Schilddrüsenkarzinom) und in [ 18 F]FDGspeichernden Tumoren unter Therapie detektiert werden. Eine kürzlich veröffentlichte Studie [76] zeigte, dass mittels [ 18 F]Fluorid-PET der therapeutische Effekt von Bisphosphonat-Infusionen bei Glucocorticoid-therapieinduzierten Osteoporosepatienten gemessen und im Verlauf beurteilt werden kann..6 [ 18 F]Fluorodopa-PET-Bildgebung des Aminosäurestoffwechsels [ 18 F]DOPA ist ein fluoridmarkierter Vorläufer des Neuromodulators Dopamin, der wie nichtmarkiertes DOPA in den präsynaptischen dopaminergen Axonen decarboxyliert und in Vesikeln akkumuliert wird. Dadurch lässt sich die Funktion der dopaminergen Neurone der nigro-striatalen Bahn bestimmen. [ 18 F]DOPA ist daher ein geeigneter Tracer zur Darstellung der Dopaminsynthese und kommt in der neurologischen Bildgebung bei der Differenzialdiagnose der Parkinson-Erkrankung und zur Beurteilung der präsynaptischen dopaminergen Funktion zum Einsatz. Hinsichtlich onkologischer Fragestellungen wurde die [ 18 F]DOPA-PET hauptsächlich bei Gehirntumoren, medullären Schilddrüsenkarzinomen, Phäochromozytomen, Glomustumoren und neuroendokrinen Tumoren untersucht [77]. Eine physiologische [ 18 F]DOPA-Aufnahme findet sich vor allem in der Gallenblase, inkl. des galleführenden Systems, im Pankreas und im Dünndarm. Die Arbeitsgruppe um Becherer et al. [78] verglichen [ 18 F]DOPA und [ 11 C]Methionin ([ 11 C]MET) bei 20 Patienten mit zerebralen Raumforderungen, wobei diese Studienpopulation sowohl primäre Hirntumoren, zerebrale Metastasen und benigne Raumforderungen umfasste. Dabei fanden sich für beide Tracer vergleichbare Ergebnisse mit deutlich erhöhter Aufnahme im Bereich der malignen Raumforderungen, woraufhin die Autoren schlussfolgerten, dass [ 18 F]DOPA und [ 11 C]MET ähnlich gut den Aminosäurestoffwechsel in malignen zerebralen Raumforderungen darzustellen vermögen. [ 18 F]DOPA-PET kombiniert dabei die klinisch vorteilhaften physikalischen Eigenschaften von fluoridmarkierten Tracern (Ausscheidung, Halbwertszeit) mit den pharmakologischen Eigenschaften von Methionin. Chen et al. [79] zeigten, dass [ 18 F]DOPA- PET eine hohe diagnostische Genauigkeit zur Detektion von primären hirneigenen Tumoren aufweist (Sensitivität 98 %, Spezifität 86 %). Dabei fand sich hinsichtlich des quantitativen Uptakes kein signifikanter Unterschied zwischen niedrig- und hochgradigen Tumoren. Im Vergleich zur [ 18 F]FDG-PET erwies sich die [ 18 F]DOPA-PET v. a. für die Detektion von Rezidivtumoren und in der Primärdetektion von niedrigmalignen Tumoren als überlegen. Eine weitere vielversprechende Entität für die Anwendung von [ 18 F]DOPA-PET ist die Bildgebung von neuroendokrinen Tumoren (NET). NET verfügen über die Eigenschaft, 5 -Hydroxytryptamin und L-3,-Dihydroxyphenylalanin (L-DOPA) zu decarboxylieren und können daher durch [ 18 F]DOPA visualisiert werden. Becherer et al. [80] verglichen bei 23 Patienten mit fortgeschrittenen NET [ 18 F]DOPA-PET mit der [ 111 In]-Somatostatinrezeptorszintigraphie (SRS). Dabei erwies sich die [ 18 F]DOPA-PET der SRS in allen Organen überlegen mit bester Genauigkeit in den Knochenläsionen bei jedoch eingeschränkter Sensitivität in der Lunge. Montravers und Kollegen [81] untersuchten dagegen die [ 18 F]DOPA-PET für die Detektion und das Restaging von intestinalen, gut differenzierten endokrinen Tumoren. In einer Studienpopulation von insgesamt 30 Patienten ergab sich für die [ 18 F]DOPA-PET eine signifikant bessere Sensitivität, Spezifität und Genauigkeit für Karzinoide als für Nichtkarzinoidtumoren (93 % und 89 % vs. 25 % und 36 %; p < 0,01). Dagegen fanden sich für die SRS keine Unterschiede bei der Bildgebung von Karzinoiden und Nichtkarzinoiden, sodass Montravers et al. [ 18 F]DOPA-PET für die Untersuchung von Karzinoidtumoren empfehlen, während bei Nichtkarzinoiden die SRS die bessere diagnostische Modalität ist. Kauhanen und Kollegen [82] untersuchten die [ 18 F]DOPA-PET/CT für Detektion, Staging und Restaging bei 82 Patienten mit NET. Dabei fanden sich hohe Sensitivitäten sowohl für Detektion/Staging (88 %) als auch Restaging (92 %). Daraufhin empfahlen Kauhanen et al. den Einsatz der [ 18 F] DOPA-PET/CT als First-line-Bildgebungsverfahren bei NET. In einer Studie von Luster et al. [83] wurde die diagnostische Genauigkeit von [ 18 F]DOPA-PET, CT und [ 18 F] DOPA-PET/CT bei 25 Patienten mit Phäochromozytom verglichen. Lediglich mit dem Kombinationsverfahren [ 18 F]DOPA-PET/CT konnten alle 19 klinisch und histolo-

8 80 Kapitel Molekulare Onkologie gisch gesicherten Läsionen richtig detektiert und lokalisiert werden, während [ 18 F]DOPA-PET Schwächen in der Lokalisation und CT in der Dignitätsbeurteilung aufwiesen. Bei 11 Patienten mit medullärem Schilddrüsenkarzinom verglichen Hoegerle et al. [8] [ 18 F]DOPA-PET mit [ 18 F]FDG-PET, SRS und konventionellen Bildgebungsverfahren. Bei insgesamt 27 untersuchten Läsionen ergaben sich Sensitivitäten von 63 % für [ 18 F]DOPA-PET, % für [ 18 F]FDG-PET, 52 % für SRS und 81 % für konventionelle Bildgebungsverfahren. Hinsichtlich des N-Stagings erwies sich die [ 18 F]DOPA-PET als beste diagnostische Modalität. Eine Vergleichsstudie mit [ 18 F]DOPA-PET/CT und [ 18 F] FDG-PET/CT bei 26 Patienten mit medullärem Schilddrüsenkarzinom ergab sich in der patientenbasierten Auswertung eine deutlich bessere Sensitivität für die [ 18 F] DOPA-PET/CT (81 % vs. 58 %) [85]..7 PET mit somatostatinanalogen Tracern bei neuroendokrinen Tumoren Neuroendokrine Tumoren (NET) stellen mit ca. 2 % aller gastrointestinalen Tumoren (Hauptmanifestationsort der NET) eine relativ seltene Tumorentität dar. Zum einen weisen NET häufig die Fähigkeit zur Aminosäureaufnahme in die Zellen auf, sodass z. B. 18 F-markiertes DOPA (FDOPA) zur PET-Diagnostik dieser Tumoren verwendet werden kann. Zum anderen zeigen NET häufig eine Überexpression des Somatostatinrezeptors (SSTR) auf der Oberfläche der Tumorzellen. Es sind 5 Subtypen des Somatostatinrezeptors bekannt, wobei die Subtypen 2 und 5 (SSTR2 und SSTR5) am häufigsten von NET exprimiert werden und diese somit die interessantesten Zielstrukturen darstellen. Mit geeigneten Tracern, die wie das endogene Peptidhormon Somatostatin mit hoher Affinität an diesen Rezeptor binden, können NET mit hoher Sensitivität und Spezifität dargestellt werden. Zu den NET, die mittels somatostatinanalogen Tracern diagnostiziert werden können, zählen Karzinoide, Insulinome, Glukagonome, Gastrinome, VIPome, PPome, Meningeome, medulläre Schilddrüsenkarzinome, Tumoren des Hypophysenvorderlappens, Merkelzellkarzinome, Glomustumoren und hormoninaktive neuroendokrine Tumoren.. Abb.. zeigt die Somatostatinrezeptor-PET/CT- Aufnahme einer 55-jährigen Patientin mit Glomustumoren der Karotisbifurkation beidseits und ossären Metastasen in der Schädelbasis. Das endogene Somatostatin selbst ist aufgrund seiner geringen Stabilität im Organismus und somit kurzer Plasmahalbwertszeit nicht zum Einsatz als Tracersubstanz geeignet. Daher wurden Peptide entwickelt, die analog zu Somatostatin an den SSTR binden und zugleich verbesserte pharmakokinetische Eigenschaften aufweisen. Das zyklische Peptid Octreotid, bestehend aus 8 Aminosäuren, war das erste Somatostatinanalogon, das zur nuklearmedizinischen Diagnostik neuroendokriner Tumoren eingesetzt wurde. Seit über 15 Jahren wird mit 111 In markiertes DTPA-gekoppeltes Octreotid ( 111 In-DTPA-Octreotid) zur Somatostatinrezeptorszintigraphie (planar oder in SPECT- Technik) verwendet und ist kommerziell verfügbar [86]. Weitere somatostatinanaloge Peptide wurden entwickelt, die auch mit positronenemittierenden Radionukliden gekoppelt werden können und somit zum Einsatz in der PET-Diagnostik geeignet sind. Zu diesen zählen u. a. die mit dem Chelator DOTA gekoppelten und mit 68 Ga markierbaren Peptide DOTATOC, DOTATATE und DOTANOC. Alle diese Peptide weisen eine hohe Affinität zum SSTR auf, mit verschiedenen Affinitätsprofilen zu den 5 Rezeptorsubtypen, wobei bezüglich des SSTR2 die Affinitäten jedoch durchgehend hoch sind und sich die verschiedenen Peptide in ihren Affinitäten zum SSTR2 nur geringfügig unterscheiden (. Tab..1). Über den Chelator DOTA kann eine stabile Markierung der Peptide mit dem Positronenemitter 68 Ga erreicht werden. 68 Ga weist eine relativ kurze Halbwertszeit von 68 min auf und wird am Verwendungsort aus einem 68 Ge/ 68 Ga-Generator eluiert. Aufgrund der kurzen Halbwertszeit ist die Strahlenexposition des Patienten bei einer PET Untersuchung mit 68 Gamarkierten Somatostatinanaloga (0,025 msv/mbq) geringer als eine Somatostatinrezeptorszintigraphie mit.. Tab..1 Affinitätsprofile von Somatostatin und analogen Peptiden (IC50-Werte, nmol/l) [87], [88] Peptid SSTR1 SSTR2 SSTR3 SSTR SSTR5 Somatostatin (SST 28) 3,8 2,5 5,7,2 3,7 111 In-DTPA-Octreotid > > Ga-DOTATOC > ,5 613 > Ga-DOTATATE > ,2 > Ga-DOTANOC > , ,2

9 .7 PET mit somatostatinanalogen Tracern bei neuroendokrinen Tumoren 81 a b c d.. Abb.. 68 Ga-DOTATOC-PET/CT. a Maximale Intensitätsprojek tion (MIP) der 68 Ga-DOTATOC-PET mit intensiven Anreicherungen in den Tumoren der Karotisbifurkation beidseits und der Schädelbasis beidseits, erhöhter Somatostatinrezeptor-Expression entsprechend. Außerdem physiologische Tracerspeicherung in der Hypophyse und in den Nebennieren beidseits. Unspezifische Anreicherung in der Milz und exkretionsbedingte Anreicherung in Leber, Nieren und ableitenden Harnwegen. b Axialer Schnitt der 68 Ga-DOTATOC-PET auf Höhe der Primärtumoren. c Low-dose-CT und d PET/CT-Fusion in gleicher Schnittführung 111 In-DTPA-Octreotid (0,05 msv/mbq). Die PET-Akquisition kann aufgrund der schnellen Pharmakokinetik bereits min nach i.v.-injektion des Tracers begonnen werden. Die Sensitivität der Somatostatinrezeptor-PET ist abhängig vom Grad der Differenzierung des Tumors. Gut (G1) und mäßig (G2) differenzierte NET weisen meist eine Überexpression des Somatostatinrezeptors auf und sind somit für eine nuklearmedizinische Diagnostik mit Somatostatinanaloga gut geeignet. Bei schlecht differenzierten (G3) oder entdifferenzierten (G) NET liegt in der Regel ein Verlust der SSTR-Expression vor, entsprechend ist in diesen Fällen eine Diagnostik mit Somatostatinanaloga häufig falsch-negativ. In diesen Fällen ist eine Diagnostik mittels [ 18 F]FDG-PET meist sensitiver. Außerdem können die DOTA-gekoppelten Somatostatinanaloga gekoppelt mit geeigneten β-emittierenden Radionukliden wie z. B. 90 Y oder 177 Lu auch zur Therapie SSTR-exprimierender NET eingesetzt werden (Peptid- Rezeptor-Radiotherapie = PRRT). Indikationen zur Durchführung einer PET mit Somatostatinanaloga bei NET sind z. B. die Primärdiagnostik (Lokalisationsbestimmung des Primärtumors, Vorliegen von Lymphknoten- und Fernmetastasen), die Rezidivdiagnostik, die Indikationsstellung zu einer PRRT sowie die Therapiekontrolle einer Biotherapie, Chemotherapie

10 82 Kapitel Molekulare Onkologie a b c.. Abb..5 Hypoxie-PET/CT [ 18 F]FMISO. a Koronare MRT zweier Lymphknotenmetastasen. b [ 18 F]FMISO-PET in gleicher Schnittführung. Deutliche Tracerakkumulation in einem Lymphknoten links zervikal (roter Pfeil), hypoxischen Tumoranteilen entsprechend. Kein hypoxiespezifisches Signal in einem zweiten Lymphknoten rechts zervikal (grüner Pfeil). c Fusion der Hypoxie-PET mit der Low-dose-CT oder PRRT. Im Falle einer PRRT mit 177 Lu-markierten Somatostatinanaloga kann aufgrund der gleichzeitigen β- und γ-emission des Radionuklids während der Therapie gleichzeitig szintigraphisch eine Dosimetrie durchgeführt werden. Die Somatostatinrezeptor-PET ist bereits an vielen Zentren der Maximalversorgung in der klinischen Routine verfügbar und hat z. T. die konventionelle Somatostatinrezeptorszintigraphie ( 111 In-DTPA-Octreotid) ersetzt..8 Hypoxie Tumorzellen weisen unter Hypoxie häufig ein höheres malignes Potenzial auf und sind widerstandsfähiger gegen eine Chemo- oder Strahlentherapie. Daher ist die Hypoxie ein relevantes Ziel für die funktionelle Bildgebung in der Onkologie [89]. Goldstandard zur Messung der Hypoxie im Tumorgewebe ist die direkte Messung der Sauerstoffspannung mit einer Nadelelektrode. Die Sauerstoffversorgung im Tumorgewebe ist meist inhomogen verteilt, hypoxische und normoxische Regionen sind häufig nur wenige 100 µm groß. Bei Erfassung der Hypoxie mit der Nadelelektrode werden mehrere Messwerte entlang eines oder mehrerer Stichkanäle aufgezeichnet und der Anteil der Messwerte, deren po 2 einen biologisch relevanten Grenzwert unterschreitet (z. B. < 2,5 mmhg), als Maß der Tumorhypoxie herangezogen. Nachteile der Hypoxiemessung mittels der Sauerstoffelektrode sind, dass in das Gewebe mechanisch eingedrungen werden muss, nur ein geringer Anteil des gesamten Tumorvolumens stichprobenartig erfasst werden kann und ggf. Tumoren bzw. Tumoranteile von außen nicht gut zugänglich sind. Da die genaue Bestimmung der Lage der Elektrodenspitze aufwändig ist, sind außerdem wiederholte Messungen eines Tumorareals technisch schwer durchführbar. Diese Nachteile können potenziell durch die PET mit hypoxiespezifischen Tracern umgangen werden, hier kann nichtinvasiv das gesamte Tumorvolumen erfasst werden. Allerdings ist die räumliche Auflösung der PET limitiert, die Voxelgröße beträgt bei klinischen Scannern typischerweise 3 mm. Aufgrund der inhomogenen Sauerstoffversorgung des Tumors im Submillimeterbereich besteht daher die Möglichkeit, dass kleine hypoxische Areale aufgrund des Partialvolumeneffektes nicht adäquat erfasst werden. Außerdem zeigen die bisher eingesetzten Hypoxietracer einen im Vergleich zur FDG-PET relativ geringen Kontrast zum Hintergrundgewebe, sodass physikalische Effekte, wie z. B. statistisches Bildrauschen, die Bildanalyse zusätzlich erschweren können. Bisherige Studien, meist mit relativ geringen Patientenzahlen, zeigen eine prognostische Aussagekraft einer prätherapeutischen PET mit hypoxiespezifischen Tracern bei Kopf-/Hals-Tumoren, NSCLC, Hirntumoren, Zervix- und Rektumkarzinomen. Größere randomisierte prospektive klinische Studien sind jedoch erforderlich, um die klinische Wertigkeit der Hypoxie-PET in der Onkologie sicher beurteilen zu können.. Abb..5 zeigt eine Hypoxie-PET/CT-Aufnahme eines 55-jährigen Patienten mit Plattenepithelkarzinom des Hypopharynx und zervikalen Lymphknotenmetastasen. [ 18 F]Fluoromisonidazol (FMISO), eine Substanz aus der Gruppe der Nitroimidazole, ist der bislang am besten evaluierte Hypoxietracer. FMISO wird im Organismus durch Nitroreduktasen reduziert. In normoxischen Geweben wird FMISO wieder rasch oxidiert, in hypoxischem

11 .9 RGD-basierte Peptide zur Bildgebung der Integrin-α v β 3 -Expression 83 Gewebe finden jedoch konsekutiv mehrere Reduktionsschritte zu einem reaktiven Zwischenprodukt statt, das irreversibel an zelluläre Makromoleküle bindet und somit in hypoxischem Gewebe akkumuliert. Bei der Bildgebung mit der FMISO-PET lässt sich ein hypoxiespezifisches Signal ab ca. 2 h nach Tracerinjektion darstellen. Weitere Hypoxietracer mit ähnlichem Wirkmechanismus, aber verbesserter Pharmakokinetik (z. B. stärkere Hydrophilie und somit schnellere Clearance aus normoxischen Geweben) wie die Nitroimidazole [ 18 F]Fluoroazomycin- Aara binosid (FAZA) und [ 18 F]Fluoroerythronitroimidazol (FETNIM) wurden entwickelt, deren klinische Wertigkeit bleibt jedoch noch in weiteren Studien zu evaluieren. Eine weitere interessante Tracersubstanz ist Kupfer(II)- Diacetyl-bis-N-Methylthiosemicarbazon (Cu-ATSM), das mit den Radioisotopen 62 Cu oder 6 Cu als PET-Tracer eingesetzt werden kann. Die Tracerretention basiert hierbei auf der Reduktion von Cu 2+ zu Cu 1+ in den Mitochondrien hypoxischer Zellen. Somit weist Cu-ATSM in hypoxischen Geweben einen anderen Retentionsmechanismus als die Nitroimidazole FMISO, FAZA und FETNIM auf. Im klinischen Einsatz zeigt Cu-ATSM eine schnellere Tracerkinetik als FMISO: Es lässt sich bereits 30 min nach Tracerinjektion ein hypoxiespezifisches Signal abgrenzen. Weiterhin wurden im Vergleich zu FMISO höhere Tumorzu-Hintergrund-Verhältnisse beschrieben bei jedoch im Vergleich zu den Nitroimidazolen unterschiedlichem Signalursprung. Bisherige Studien lassen darauf schließen, dass die hypoxischen Areale innerhalb eines Tumors kurzfristig einer räumlichen, ggf. auch zyklisch verlaufenden Umverteilung unterliegen. Die Verteilung der hypoxischen Subvolumina kann sich im Zeitraum weniger Minuten verändern. Daher bleibt noch zu evaluieren, inwiefern die Messung der Hypoxie zu einem einzelnen Zeitpunkt, z. B. mittels der Hypoxie-PET, die klinisch relevante Tumorhypoxie widerspiegelt. Alle genannten Hypoxietracer befinden sich im Stadium klinischer Studien und sind bisher nicht in der Routinediagnostik verfügbar. Ein mögliches Einsatzgebiet für Hypoxietracer in der Onkologie ist die Risikostratifizierung von Patienten mit neu diagnostizierten malignen Tumoren. Zwar sind die Hypoxietracer aufgrund des im Vergleich zu FDG meist geringen Tumor-zu-Hintergrund-Verhältnisses zur Tumorsuche und -staging primär nicht geeignet, jedoch ist denkbar, Patienten mit Hypoxienachweis im Tumor und somit potenziell höherer Therapieresistenz einem intensivierten Therapieschema zuzuführen. In einem weiteren Schritt ist eine lokal intensivierte (dosiseskalierte) Bestrahlung gezielt in hypoxischen Tumoranteilen vorstellbar (»dose painting«). Zuvor bleibt jedoch die Validität dieses Therapieansatzes in klinischen Studien zu klären. Auch ist eine Frühevaluation des Therapieansprechens während einer Chemo- oder Radiotherapie mit Hypoxietracern denkbar, da während einer Radiochemotherapie in der Regel eine Reoxygenierung des Tumorgewebes eintritt. Außerhalb onkologischer Fragestellungen stellt die Hypoxie-PET auch eine interessante diagnostische Modalität in Bezug auf ischämische Erkrankungen in der Neurologie, Kardiologie und Angiologie dar, wobei die klinische Wertigkeit jedoch noch zu klären bleibt..9 RGD-basierte Peptide zur Bildgebung der Integrin-α v β 3 -Expression Aktivierte Endothelzellen und auch einige Tumorzellen exprimieren das Integrin α v β 3 auf ihrer Oberfläche. Dieses spielt eine zentrale Rolle bei der Angiogenese solider Tumoren (Endothelzelladhäsion, -migration, -wachstum, -differenzierung sowie Apoptoseinhibition) und bei ihrer Metastasierung. Daher ist α v β 3 eine interessante Zielstruktur für die funktionelle Bildgebung in der Onkologie [90]. Viele Methoden zur Bildgebung der Angiogenese zielen letztendlich auf eine Darstellung der hämodynamischen Parameter im Tumor wie Blutfluss, Blutvolumen oder Gefäßpermeabilität mittels kontrastverstärkter MRT (DCE-MRI), Ultraschall, PET mit Perfusionstracern (z. B. 15 O-H 2 O) oder dynamischer kontrastverstärkter CT (DCE-CT) ab. Diese sind jedoch in der Durchführung und Interpretation häufig technisch herausfordernd, im Fall der DCE-MRT auch schwierig zu standardisieren und stellen derzeit keine Routinediagnostik in der Onkologie dar. Eine funktionelle Bildgebung der Integrin-α v β 3 -Expression kann in dieser Hinsicht einen spezifischeren Surrogatparameter der Angiogenese darstellen. Aus präklinischen Versuchen ist zwar bekannt, dass auch weitere Integrine (z. B. α 5 β 1 und α v β 5 ) eine zentrale Rolle in der Regulation der Angiogenese spielen, für α v β 3 liegen jedoch bisher am meisten Daten bezüglich funktioneller Bildgebung vor. Das Tripeptid-Motiv RGD (Arginin-Glycin-Asparaginsäure) bindet mit hoher Affinität an das Integrin α v β 3. Nach chemischer Modifizierung zur Verbesserung der Pharmakokinetik und Radiomarkierung kann dieses als PET-Tracer zur Bildgebung der α v β 3 -Expression eingesetzt werden. Das zyklische Pentapeptid cyclo(arg-gly-aspdphe-val) ist stabil und zeigt eine hohe Affinität und Spezifität zu α v β 3. Radioiodiertes cyclo(arg-gly-asp-dphe- Val) weist jedoch eine für die Bildgebung ungünstige starkhepatobiliäre Exkretion auf, was zu einer hohen unspezifischen Aktivitätskonzentration in Leber und Darm führt. Durch eine Verstärkung der Hydrophilie des Tracers mittels Kopplung von Monosaccharid-basierten Aminosäuren, z. B. Glukose ( * I-gluco-RGD) oder Galaktose ([ 18 F] Galacto-RGD), konnte eine verbesserte Pharmakokinetik

12 8 Kapitel Molekulare Onkologie a b c d.. Abb..6 [ 18 F]Galacto-RGD-PET bei einem Patienten mit nichtkleinzelligem Bronchialkarzinom (NSCLC). a T2-gewichtete MRT der oberen Thoraxapertur, NSCLC (roter Pfeil), Pleuraerguss (schwarzer Pfeil), Atelektase des Lungengewebes dorsal des Tumors (weißer Pfeil). b [ 18 F]Galacto-RGD-PET. c Diffusionsgewichtete MRT (ADC map). d Überlagerung des PET Signals mit der diffusionsgewichteten MRT. Deutlich inhomogene Aktivitätsverteilung im Tumorge webe, entsprechend inhomogener α v β 3 -Expression mit stärkster Ausprägung im dorsolateralen Tumorrand. Keine Traceranreicherung im Pleuraerguss bzw. im atelektatischen Lungengewebe mit prädominant-renaler Exkretion und auch erhöhtem Tumortargeting erzielt werden, sodass diese radiohalogenierten Substanzen als PET-Tracer in Studien bereits erfolgreich an Patienten angewendet werden konnten. Auch die Kopplung mit rechtsdrehenden Aminosäuren (z. B. [ 18 F]dAsp3-RGD) führt zu einer verstärkten renalen Tracerexkretion, jedoch zeigte im Vergleich bisher [ 18 F] Galacto-RGD die stärkste Tumoranreicherung.. Abb..6 zeigt eine [ 18 F]Galacto-RGD-PET-Aufnahme bei einem Patienten mit nichtkleinzelligem Bronchialkarzinom. Weitere RGD-basierte Peptide wurden entwickelt, die jeweils hohe Affinitäten zu α v β 3 zeigen und mit 111 In, 99m Tc, 6 Cu, 90 Y und 188 Re markiert werden können. Jedoch weist bislang von diesen lediglich der SPECT-Tracer 99m Tc-NC (GE Healthcare) eine zur Anwendung am Patienten geeignete Pharmakokinetik auf. [ 18 F]Galacto-RGD wurde als erster α v β 3 -spezifischer PET-Tracer im Rahmen klinischer Studien am Menschen eingesetzt, bisher bei Weichteiltumoren, Melanomen, Kopf-/Hals-Tumoren, Glioblastomen und Mammakarzinomen. Die Strahlenexposition des Patienten durch [ 18 F] Galacto-RGD ist mit 0,019 msv/mbq vergleichbar mit [ 18 F]FDG. [ 18 F]Galacto-RGD zeigt bei Patienten einen guten Tumor-zu-Hintergrund-Kontrast, es wurden SUVs (Standardized Uptake Values) im Tumor zwischen 1,2 und 10,0 beschrieben. Dabei korreliert die RGD-Aufnahme nicht mit der FDG-Aufnahme, sowohl zwischen verschiedenen Patienten als auch bei mehreren Tumorläsionen desselben Patienten. Dies ist vereinbar mit einer hohen Heterogenität der α v β 3 -Expression. Bei Patienten konnte immunhistochemisch eine Korrelation zwischen der [ 18 F] Galacto-RGD-Aufnahme, der α v β 3 -Expression und der Gefäßdichte nachgewiesen werden. Generell zeigte sich eine in der Regel geringere [ 18 F]Galacto-RGD-Aufnahme im Tumor im Vergleich zu FDG, sodass zur Tumorsuche und zum Tumorstaging FDG besser geeignet ist. Tracermodifikationen, wie z. B. die Multimerisierung, sind vielversprechende Ansätze, die Tumoranreicherung α v β 3 -spezifischer Tracer weiter zu erhöhen.

13 .11 Literatur 85 Als mögliche klinische Einsatzgebiete der α v β 3 -Bildgebung sind z. B. die Selektion von Patienten für antiangiogene Therapieformen (z. B. mit dem monoklonalen Anti- VEGF-A-Antikörper Bevacizumab oder dem Integrinα v β 3 -Inhibitor Cilengitide) sowie die Evaluation des Therapieansprechens antiangiogener Therapien denkbar. Die α v β 3 -Bildgebung befindet sich jedoch derzeit im Stadium klinischer Studien und ist nicht in der Routinediagnostik verfügbar..10 Ausblick Die PET/CT-Bildgebung mit neuen molekularen Tracern ist ein wachsendes und zukunftsweisendes Gebiet. Folgende Aspekte werden in der Zukunft für Forschung und klinischen Einsatz von Bedeutung sein: 1. Etablierung und Validierung neuer Tracer, Standardisierung sowie Initiierung von Multicenter-Studien, 2. Untersuchungen zur Ermittlung des Therapieansprechens onkologischer Therapien mit neuen Tracern und 3. Weiterentwicklung von Hybridbildgebungsverfahren. Die vielversprechenden Ergebnisse zum Einsatz neuer Tracer in der Onkologie sollten die Basis formen für weitere klinische Studien, um den Einsatz dieser und weiterer Tracer zu etablieren und zu validieren. Standardisierung der bildgebenden Protokolle wird dabei ebenso von Bedeutung sein wie die Initiierung von multizentrischen Studien, um die Grundlage für einen zukünftigen breiten Einsatz in der klinischen Routine bilden zu können. Zukünftige Studien werden über erste Ergebnisse hinaus untersuchen müssen, ob neue Tracer, wie z. B. der hochselektive α v β 3 -selektive [ 18 F]Galakto-RGD, der Invivo-Proliferationsmarker [ 18 F]FLT oder die Hypoxietracer [ 18 F]FMISO oder [ 18 F]FAZA geeignet sind, das Therapieansprechen onkologischer Therapien zu ermitteln. Der hohe Aufwand für gerichtete Therapien und die signifikanten Nebenwirkungen dieser Präparate lassen es notwendig erscheinen, Strategien zu entwickeln, die es erlauben, Patienten, die auf eine Therapie ansprechen, zu identifizieren. Neue Tracer können zum einen dazu dienen, Zielstrukturen der Tumoren zu visualisieren und zu quantifizieren und damit Patienten zu selektieren, die potenziell auf eine Therapie, die gegen die Zielstruktur des Interesses gerichtet ist, ansprechen. Zum anderen ermöglicht dies, den Effekt der Therapie über wiederholte Bildgebung zu überwachen. Weitere Anstrengungen sind erforderlich, um die molekulare Bildgebung noch intensiver in den Prozess der Medikamentenentwicklung zu integrieren, insbesondere im Rahmen der präklinischen und klinischen Erprobung dieser Präparate. Nach der erfolgreichen Einführung des Hybridbildgebungsverfahrens PET/CT konzentriert sich die aktuelle Forschung und Entwicklung auf die Möglichkeit der simultanen Akquisition von MRT- und PET-Daten mit der PET/MR. Neben dem anatomischen Referenzverfahren für die PET lässt die PET/MR erwarten, dass sie Vorteile gegenüber der PET/CT durch einen höheren Weichteilkontrast, eine niedrigere Strahlenbelastung, real simultane Datenakquisition und innovative MR-Sequenzen aufweisen wird. Der synergistische Wert der Kombination von PET und MRT ist im Bereich der Onkologie schon in ersten Anwendungen gezeigt worden. Auf der Basis dieser Ergebnisse lässt die integrierte Ganzkörper-PET/MR Fortschritte für Forschung und potenziell auch für klinische Anwendungen erwarten..11 Literatur 1. Beyer T, Townsend DW, Brun T et al. (2000) A combined PET/CT scanner for clinical oncology. J Nucl Med 1(8): Fletcher JW, Djulbegovic B, Soares HP et al. 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