Neue Aspekte bei Hyperparathyreodismus

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1 Neue Aspekte bei Hyperparathyreodismus Anja Kruse 1, Joachim Beige 2 1 Klinik und Poliklinik für Nephrologie und Hypertonie, Inselspital Bern; 2 Fachbereich Nephrologie, Klinikum St. Georg, Leipzig Korrespondenz: Priv.-Doz. Dr. Joachim Beige Klinikum St. Georg ggmbh Delitzscher Str. 141 D Leipzig DEUTSCHLAND Phone: (49) FAX: (49) Joachim.Beige@sanktgeorg.de

2 Hyperparathyroidism new aspects Abstract Hyperparathyroidism is generally classified into a primary and secondary form. The primary form is caused by adenomatous hypertrophy and/or hyperplasia of parythyroideal glands without any known cause. Resulting elevated levels of parathyroid hormone causes elevation of serum calcium, subsequently followed by cerebral symptoms, fatigue and calcinosis of vessels and kidneys. The mainstay of secondary HPT is the initial vitamin D deficiency associated with kidney failure. By increase of PTH secretion, calcium homeostasis will be maintained together with ongoing hyperplasia of parathyroidea. Therapeutic approaches are related to pathophysiological mechanisms. While surgical removal of adenomatous glands is the mainstay of therapy in primary and late secondary forms, during the still regulated initial period of secondary HPT supplementation of vitamin D and/or sensitation of parathyroideal Calcium-sensingreceptors are therapy of choice. Pathophysiologie Das durch die Nebenschildrüse (Parathyeoidea) sezernierte Parathormon (PTH) ist das wesentliche regulatorische Element zur Aufrechterhaltung der Kalziumhomöostase. Diese gehört zu den am engsten und zuverlässigsten regulierten Elektrolytfunktionen, da sie u.a. lebensnotwendige Abläufe im Muskel- und Energiestoffwechsel reguliert. Das Gesamtkörper-Kalzium liegt in 3 Kompartimenten vor. Der weitaus grösste Anteil liegt als Hydroxyappatit gebunden im Knochen vor und zwei kleinere Kompartimente stellen das freie Gewebskalzium und das Serumkalzium dar. Letzteres liegt etwa zur Hälfte frei und zur anderen Hälfte an Albumin gebunden vor. Die Zufuhr von Kalzium erfolgt mit der Nahrung, die Aufnahme wird durch 1.25 Dihydroxyvitamin D 3 an der Darmwand reguliert. Einmal resorbiertes Kalzium kann nur renal wieder ausgeschieden werden. Das Krankheitsbild Überfunktion der Nebenschilddrüsen wird in die Formen primärer sekundärer und tertiärer Hyperparathyreodismus (HPT) eingeteilt. Diese Entitäten sind pathophysiologisch und klinisch weitgehend verschieden, haben aber als Gemeinsamkeit eine vermehrte Sekretion von Parathormon (PTH).

3 Beim primären HPT liegt eine - benigne oder maligne - adenomatöse Veränderung der Parathyreoidea vor, die eine nicht mehr adäquat vom vorbestehenden Serum- Kalziumwert regulierte autonome Ausschüttung von PTH verursacht. Dadurch wird die Mobilisation von Kalzium aus dem Knochen und über eine vermehrte Hydroxilierung der Vitamin D-Vorstufen zum aktiven 1.25 Vitamin D 3 - auch aus dem Darm erhöht. Es resultiert eine Serum-Hyperkalzämie, Knochenentkalkung und schlussendlich auch Hyperkalziurie. Unbehandelt führt dies zu extraossären Kalzifikationen, Nierensteinen, einem erhöhten Frakturrisiko und unspezifischen gastrointestinalen und neuropsychiatrischen Allgemeinsymptomen, die ihre Ursache in der Hyperkalzämie haben (s. Klinik, Diagnostik und Differentialdiagnosen). Wenn die Kalzifikationen vorrangig die Niere betreffen, spricht man von Nephrokalzinose im engeren Sinne, die im Extremfall selbst histologisch mit anderen Formen des glomerulären Nierenschadens verwechselt werden kann und unbehandelt oder falsch behandelt dann zur Dialysepflichtigkeit führt. Sekundär kann in diesen Ausnahmefällen aufgepfropft auf den primären HPT ein sekundärer HPT entstehen. Beim sekundären HPT im regelhaften Sinne hat man es jedoch zunächst mit einer physiologischen Reaktion der Parathyreoidea auf ein erhöhtes Serumphosphat, einen verminderten 1.25 Vitamin D 3 - spiegel und/oder einen erniedrigten Serum-Calciumwert zu tun. Vitamin D wird als inaktive Vorstufe mit der Nahrung aufgenommen und dann in zwei Schritten in Leber und Niere in die aktive Form (1.25- Dihydroxivitamin D 3 ) umgewandelt. Der Mangel an aktivem Vitamin D 3 (Calcitriol) führt bei der Niereninsuffizienz schon früh zu einer verminderten Kalziumaufnahme über die Darmwand, während die Ausscheidung mit dem Urin noch ungestört ist. Das wesentliche Regulativ zur Aufrechterhaltung eines normalen Serumcalciumwertes ist dann das PTH, welches im Verlauf ansteigt. Die Calciumkonzentration im Serum wird an den sog. Kalzium-Sensing-Rezeptoren der Parathyreoidea (CaR) gemessen (1). Niedrige Calciumspiegel führen zu vermehrter PTH-Sekretion und diese wiederum sowohl indirekt über das Vitamin D 3, sofern dieses synthetisiert werden kann, zu einer vermehrten Kalziumaufnahme aus der Nahrung als auch direkt zu einer Mobilisation aus dem Hydroxyappatit-Pool des Knochens. Die Kalziumhomöostase wird also letztlich auf Kosten einer zunehmenden zunächst Hypertrophie, dann Hyperplasie der

4 Nebenschilddrüse und vor allem einer beginnenden Knochenentkalkung aufrecht erhalten (Abbildung 1). Mit zunehmender Niereninsuffizienz tritt die initiale Hypokalzämie in den Hintergrund, weil nunmehr auch die Kalziumausscheidung durch eine verminderte renale Clearance beeinträchtigt ist. Der HPT wird bei steigenden Phosphat- und sinkenden 1.25 (OH) Vitamin D 3 Spiegeln trotzdem weiter unterhalten und führt aufgrund ständiger Stimulation der Nebenschilddrüse zu einer zunehmenden Autonomie (wie beim primären HPT) der anfangs noch streng durch Serumphosphat, -kalzium und 1.25 (OH)Vitamin D 3 regulierten PTH-Sekretion. Da der Übergang zu diesem Adenomstadium fliessend ist und durch Therapie beeinflusst wird, wird der früher übliche Begriff tertiärer HPT heute nicht mehr gebraucht. Besser geeignet erscheint der Terminus sekundär-autonomer HPT. Nach erfolgreicher Nierentransplantation mit guter Transplantatfunktion normalisieren sich sowohl Serumphosphat als auch Vitamin D 3 -Spiegel. Trotzdem besteht in vielen Fällen wegen der im Laufe der Niereninsuffizienz ausgebildeten Autonomie eine Überfunktion weiter. Die Laborkonstellation entspricht dann der eines primären Hyperparathyreodismus (hohes Serumcalcium, tiefes -phosphat, normale bis leicht erhöhte 1.25-Vitamin D 3 Spiegel). In diesem Fall spricht man von einem persistierendem Hyperparathyreodismus. Diagnostik Die verfügbaren diagnostischen Hilfsmittel beziehen sich auf die Diagnose der biochemischen Überfunktion der Nebenschilddrüse, dem morphologischen Korrelat für diese Überfunktion und der Messung des Serum-Calcium und -phosphatspiegels. Die Feststellung einer ossären (Knochendichte, AC Gelenke, Frakturen), renalen oder anderweitigen Organbeteiligung muss zur Beurteilung/Zuordnung der Grunderkrankung und des Behandlungsverlaufes erfolgen. Die Parathormonsekretion unterliegt sowohl einer kurzfrequenten als auch längerfrequenten (circadianen) Rhythmik, weshalb zur Messung ein Standardzeitpunkt z.b. am Morgen festgelegt werden sollte. Für die Messung des Parathormonspiegels sind derzeit zwei verschiedene Methoden etabliert, die

5 Messung des intakten PTH (ipth) und die Messung des sogenannten biointakten PTH (bipth). Die Referenzwerte bzw. therapeutischen Zielwerte hängen vom Stadium der Niereninsuffizienz ab und sind in Tabelle 1 angegeben. Entscheidend für die Diagnose ist auch das Verhältnis von Parathormon und Calciumspiegel, so kann auch ein inadäquat normaler PTH Spiegel bei Hypercalzämie diagnostisch für einen primären Hyperparathyreodismus sein. Bildgebend kann die Lokalisation der ursächlichen Nebenschilddrüse(n) sonographisch, mit Schnittbildmethoden und nuklearmedizinisch erfolgen. Wegen der sich dauernd verbessernden Auflösung der Ultraschallgeräte (aktuell bis ca. 1mm), der Einfachheit und Belastungsfreiheit ist diese Methode als Standard etabliert (Abbildung 2). Insbesondere bei Verdacht auf atypische gelegene Drüsen oder Autonomiebezirke, nach Operation oder fehlendem sonographischen Nachweis eines Adenoms bei hohem PTH sind die Schnittbildverfahren (Abbildung 3) oder der Nachweis mit Iod123-Technetium 99- sestamibi Substraktionsszintigraphie indiziert. Serum-Kalzium kann als freies Kalzium oder als Gesamt-Kalzium inklusive des Albumin-gebundenen Anteils gemessen werden. Im letzteren Fall wird es zumindest für Studien auf den Serum-Albuminwert korrigiert nach folgender Formel: Calcium korrigiert = Serumcalcium in mmol/l + (40 - Serumalbumin in g/l) x Klinik und Differentialdiagnosen Beim primären HPT, der häufig eine lange unerkannte Krankheit bleibt, stehen die Beschwerden durch die sich verstärkende Hyperkalzämie im Vordergrund. Aber auch Zufallsbefunde, basierend auf der Abklärung des erhöhten Serum-Kalziumspiegels kommen vor. Die Kennzeichen der symptomatischen Hyperkalzämie sind in Tabelle 2 aufgeführt. Bei erhöhtem Serumkalzium oder inadäquat normalen PTH muss zwingend ein Hyperparathyreodismus gesucht und ausgeschlossen werden. Dieser kann in einigen Fällen mit anderen Erkrankungen assoziiert sein, z.b. im Rahmen einer multiplen endokrinen Neoplasie (MEN). Eine wichtige Differentialdiagnose zum primären Hyperparathyreodismus ist die familiäre hypocalciurische Hypercalciämie (FHH), hier

6 kann ebenfalls ein hohes Serumcalcium und ein leicht erhöhtes PTH vorliegen. Im Unterschied zum Hyperparathyreodismus besteht jedoch eine Hypocalciurie. Eine Operation ist bei der FHH nicht indiziert. Patienten mit sekundärem HPT werden im günstigen Falle durch Screening- Untersuchungen im Rahmen ihrer nephrologischen Betreuung frühzeitig erkannt, so dass Massnahmen ergriffen werden können, die die Ausprägung eines sekundär-autonomen HPT verhindern können. In diesen Fällen bleibt der sekundäre HPT weitgehend symptomlos. Wenn dies nicht erfolgt, führt der sekundär-autonome HPT gemeinsam mit der regelhaft vorliegenden Niereninsuffizienz zum Krankheitsbild der renalen Osteopathie. Therapie Grundsätzlich stehen für alle Formen des Hyperparathyreodismus zwei Möglichkeiten zur Verfügung: Erstens die operative Entfernung der betroffenen Nebenschilddrüse(n) durch in diesem Gebiet erfahrene Chirurgen. Zweitens eine medikamentöse Therapie. Bei Patienten mit primärem Hyperparathyreodismus liegt in der Regel ein solitäres Adenom vor, welches sonographisch oder szintigraphisch lokalisiert werden kann. Die Indikation für eine operative - und damit langfristig kurative- Therapie muss abhängig von Ausprägung und Symptomen, dass heisst insbesondere den Endorganschäden, gestellt werden. Bei Osteopenie, eingeschränkter Nierenfunktion wegen Nephrocalzinose, Nierensteinen, oder symptomatischer Hyperkalzämie ist die Entscheidung für eine Operation einfach. Schwieriger ist es bei sogenannt asymptomatischen Patienten. Insbesondere die neuropsychiatrischen Beschwerden können sehr subtil sein (milde Depression, Müdigkeit) und werden oft von den Patienten nicht in Zusammenhang mit der Erkrankung der Nebenschilddrüsen gebracht. Es gibt aber Hinweise, dass das Wohlbefinden nach einer solchen Operation zunimmt (2-4). Daneben werden neben der Progression der Osteopenie und der Reduktion der Nierensteinhäufigkeit möglicherweise auch der Blutdruck und -falls vorhanden- eine linksventrikuläre Hypertrophie günstig

7 beeinflusst (5). Insgesamt kann bei jungen Patienten mit niedrigem Operationsrisiko die Indikation grosszügiger gestellt werden als beim Älteren Polymorbiden. Im Rahmen eines Workshops wurden Empfehlungen erarbeitet, bei welchen Patienten eine Operation prinzipiell sinnvoll ist (Tabelle 3) (6). Falls keine Operation durchgeführt werden soll kann versucht werden, den Knochenstoffwechsel bzw. abbau medikamentös günstig zu beeinflussen. In mehreren Studien konnte für das Bisphosphonat Alendronat ein positiver Effekt auf die Knochendichte bei Patienten mit primärem Hyperprathyreodismus nachgewiesen werden (7, 8). Hingegen ist der Effekt auf Serumcalcium und Calciurie nur kurzfristig. Calcimimetika sensibilisieren (Typ 2 Agonist) den Calzium-Sensing-Rezeptor der Nebenschilddrüse und reduzieren so die Serumcalciumkonzentration, die benötigt wird um die Parathormonausschüttung zu vermindern. In zwei Studien konnte gezeigt werden, dass sich mit dem Calcimimeticum Cinacalcet das Serumcalcium normalisieren und das Parathormon vermindern lässt (9, 10). Eine solche Therapie kommt für Patienten in Frage, die nicht operabel aber symptomatisch sind. Allerdings fehlen zum jetzigen Zeitpunkt Langzeitdaten bezüglich Morbidität und Endorganschäden. Cinacalcet ist momentan nur in der Schweiz für die Indikation primärer Hyperparathyreodismus zugelassen. Die Therapie des sekundären Hyperparathyreodismus bei nierengesunden Patienten besteht in der Normalisierung der auslösenden Faktoren wie Malnutrition oder - absorption, Vitamin D Mangel, ungenügende Lichtexposition usw. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion muss versucht werden, die Trigger für eine Überfunktion der Nebenschilddrüse über das normale Mass hinaus (bei Dialysepatienten entspricht der erwünschte PTH Wert ca. der zwei- bis dreifachen oberen Norm) zu minimieren. Das beinhaltet die Normalisierung des Serumcalciums und phosphats und die Substitution von aktivem 1.25 (OH) Vitamin D 3 (Calcitriol). Um die Resorption des mit der Nahrung aufgenommenen Phosphates zu vermindern, stehen verschiedene Phosphatbinder zur Verfügung. Kann mit diesen herkömmlichen Massnahmen eine Normalisierung des PTH in gewünschten Bereich nicht erzielt werden, muss auch beim Dialysepatienten eine operative Entfernung der Nebenschilddrüsen erwogen werden.

8 Weil es sich im Gegensatz zum primären Hyperparathyreodismus in den meisten Fällen um eine diffuse adenomatöse Vergrösserung meistens aller Nebenschilddrüsen handelt, muss intraoperativ versucht werden, sämtliche Nebenschilddrüsen aufzusuchen und zu entfernen. Um einer dauerhaften Unterfunktion und damit einer adynamen Knochenerkrankung vorzubeugen, kann ein Teil des entnommenen Gewebes für eine spätere Reimplantation asserviert und kryokonserviert werden. Seit 2005 gibt es mit dem Medikament Cinacalcet die Möglichkeit der Modifikation des Calcium-Sensing-Rezeptors (CaR). Durch die Veränderung der Calciumsensitivität des CaR wird die bei Dialysepatienten durch die Hypertrophie der Nebenschilddrüse veränderte Regulation (Setpointverschiebung) korrigiert. So kann eine Senkung sowohl des Parathormons als auch des Serumcalciums und des Phosphats erreicht werden (11). Das sehr kostenintensive Medikament stellt derzeit eine Reservesubstanz bei schwieriger oder unmöglicher Nebenschilddrüsenentfernung dar. Möglicherweise kann durch die Verhinderung der Knochenentkalkung einerseits und die Veränderung lokaler Gewebefaktoren andererseits mit diesem Medikament die Verkalkung der Gefässe und eine interstitielle Calcinose vermindert werden. Cinacalcet hätte damit einen kardiovaskulär protektiven Effekt. Um diese Hypothese, die sich auf tierexperimentelle Befunde stützt (12), zu beweisen, sind derzeit klinische Studien in Planung. Bei einigen Patienten nach einer erfolgreichen Nierentransplantation normalisiert sich das Parathormon auch nach Monaten und Jahren nicht, weil sich durch die langdauernde Stimulation eine Vergrösserung und teilweise Autonomie der Nebenschilddrüsen entwickelt hat, die -genau wie beim primären Hyperparathyreodismus- zu einer inadäquaten Sekretion und damit Hypercalciämie, Hypercalciurie und einem vermehrten Knochenabbau führt. Man spricht dann von einem persistierenden Hyperparathyreodismus. Es gibt Hinweise auf eine Verschlechterung der Nierenfunktion und ein erhöhtes Risiko eines Transplantatverlustes nach Parathyreodektomie bei (mindestens einem Teil der) nierentransplantierten Patienten (13). Dennoch ist die Operation auch hier bislang der einzig kurative Ansatz. Mehrere Untersuchungen konnten zeigen, dass Cinacalcet auch bei nach Transplantation persistierendem Hyperparathyreodismus das Serumcalcium normalisieren und das PTH senken kann (14-

9 16). Zum jetzigen Zeitpunkt fehlen allerdings Langzeitdaten bezüglich Nierenfunktion sowie eines erwünschten positiven Effektes auf Knochenstoffwechsel und Morbidität und es gibt keine offizielle Zulassung für diese Indikation.

10 Tabellen: Tabelle 1 Niereninsuffizienz Stadium WHO ipth [pg/ml] bipth [pg/ml] 3 (GFR ml/min) (GFR ml/min) (GFR <15 ml/min, Dialyse) Tabelle 2 nach: Shonni J Silverberg* and John P Bilezikian The diagnosis and management of asymptomatic primary hyperparathyroidism Nature Clinical Practice Endocrinology & Metabolism (2006) 2, Symptom Schwäche 70% Müdigkeit 40% Angst 10% Kognitive Fehlleistungen 5% Depression 15% Extraossäre Kalzifikationen 40% Linksventrikuläre 80% Hypertrophie Hypertonie 50% Artikuläre Verkalkungen 20% Hyperurikämie 30% Adipositas 20% Häufigkeit Tabelle 3 Erhöhung des Serumcalciums über die obere Norm 0.26 mmol/l Calciurie pro 24 Stunden > 400 mg Creatininclearance 30% weniger als normal Knochendichte t-score < 2.5 Alter < 50 Jahre

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12 Abbildungen Abbildung 1 Abbildung 2 Abbildung 3

13 Tabelle 1 Referenzwerte des Parathormons mit verschiedenen Messmethoden Tabelle 2 Klinische Symptome des primären HPT Tabelle 3 Indikationen für eine Parathyreodektomie beim primären Hyperparathyreodismus (6) Abbildung 1 Schematische Skizze des sekundären HPT bei Niereninsuffizienz Abbildung 2 Sonographie eines Nebenschilddrüsenadenoms Abbildung 3 Ektopes Nebenschilddrüsenadenom im Mediastinum bei einem Dialysepatienten mit sekundärem HPT Slatopolsky E et al. Kidney Int

14 1. Rodriguez M, Nemeth E, Martin D. The calcium-sensing receptor: a key factor in the pathogenesis of secondary hyperparathyroidism. Am J Physiol Renal Physiol 2005;288(2):F Joborn C, Hetta J, Lind L, Rastad J, Akerstrom G, Ljunghall S. Self-rated psychiatric symptoms in patients operated on because of primary hyperparathyroidism and in patients with long-standing mild hypercalcemia. Surgery 1989;105(1): Chan AK, Duh QY, Katz MH, Siperstein AE, Clark OH. Clinical manifestations of primary hyperparathyroidism before and after parathyroidectomy. A case-control study. Ann Surg 1995;222(3):402-12; discussion Burney RE, Jones KR, Christy B, Thompson NW. Health status improvement after surgical correction of primary hyperparathyroidism in patients with high and low preoperative calcium levels. Surgery 1999;125(6): Stefenelli T, Abela C, Frank H, Koller-Strametz J, Globits S, Bergler-Klein J, et al. Cardiac abnormalities in patients with primary hyperparathyroidism: implications for follow-up. J Clin Endocrinol Metab 1997;82(1): Bilezikian JP, Potts JT, Jr., Fuleihan Gel H, Kleerekoper M, Neer R, Peacock M, et al. Summary statement from a workshop on asymptomatic primary hyperparathyroidism: a perspective for the 21st century. J Clin Endocrinol Metab 2002;87(12): Rossini M, Gatti D, Isaia G, Sartori L, Braga V, Adami S. Effects of oral alendronate in elderly patients with osteoporosis and mild primary hyperparathyroidism. J Bone Miner Res 2001;16(1): Khan AA, Bilezikian JP, Kung AW, Ahmed MM, Dubois SJ, Ho AY, et al. Alendronate in primary hyperparathyroidism: a double-blind, randomized, placebocontrolled trial. J Clin Endocrinol Metab 2004;89(7): Shoback DM, Bilezikian JP, Turner SA, McCary LC, Guo MD, Peacock M. The calcimimetic cinacalcet normalizes serum calcium in subjects with primary hyperparathyroidism. J Clin Endocrinol Metab 2003;88(12): Peacock M, Bilezikian JP, Klassen PS, Guo MD, Turner SA, Shoback D. Cinacalcet hydrochloride maintains long-term normocalcemia in patients with primary hyperparathyroidism. J Clin Endocrinol Metab 2005;90(1): Block GA, Martin KJ, de Francisco AL, Turner SA, Avram MM, Suranyi MG, et al. Cinacalcet for secondary hyperparathyroidism in patients receiving hemodialysis. N Engl J Med 2004;350(15): Henley C, Colloton M, Cattley RC, Shatzen E, Towler DA, Lacey D, et al. 1,25- Dihydroxyvitamin D3 but not cinacalcet HCl (Sensipar/Mimpara) treatment mediates aortic calcification in a rat model of secondary hyperparathyroidism. Nephrol Dial Transplant 2005;20(7): Lee PP, Schiffmann L, Offermann G, Beige J. Effects of parathyroidectomy on renal allograft survival. Kidney Blood Press Res 2004;27(3): Kruse AE, Eisenberger U, Frey FJ, Mohaupt MG. The calcimimetic cinacalcet normalizes serum calcium in renal transplant patients with persistent hyperparathyroidism. Nephrol Dial Transplant 2005;20(7):

15 15. Serra AL, Schwarz AA, Wick FH, Marti HP, Wuthrich RP. Successful treatment of hypercalcemia with cinacalcet in renal transplant recipients with persistent hyperparathyroidism. Nephrol Dial Transplant 2005;20(7): Srinivas T, Schold J, Womer Kea. Improvement in hypercalcemia with cinacalcet after kidney transplantation. Clin J Amer Soc Nephrol 2006;1: