Proximale myotone Myopathie (PROMM)

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1 Nervenarzt : Springer-Verlag 1997 Katharina Eger W.J. Schulte-Mattler S. Zierz Klinik und Poliklinik für Neurologie der Martin-Luther-Universität, Halle-Wittenberg Proximale myotone Myopathie (PROMM) Klinische Variabilität innerhalb einer Familie Zusammenfassung Die proximale myotone Myopathie (PROMM) ist eine seit 1994 bekannte autosomaldominant vererbte Erkrankung. Symptome der PROMM sind beinbetonte, vorwiegend proximale Paresen, leichte klinische oder elektromyographische Myotonie und Katarakt. Eine Trinukleotid-(CTG)-Repeatexpansion auf dem Genort der Dystrophia myotonica (DM) läßt sich nicht nachweisen. Im zerebralen Magnetresonanztomogramm zeigen sich bei der Hälfte der Patienten Veränderungen der weißen Substanz. In der vorliegenden Arbeit werden 7 Patienten mit PROMM aus einer Familie vorgestellt. Die Variabilität der Symptome reichte von allein subklinischen myotonen Veränderungen im Elektromyogramm oder alleinigem Auftreten einer Katarakt bis zu schweren proximalen, beinbetonten Paresen mit schmerzhaften Parästhesien. Die PROMM stellt somit einerseits eine wichtige Differentialdiagnose der DM dar und andererseits aufgrund der proximalen Paresen auch von Gliedergürtelsyndromen, metabolischen und endokrinen Myopathien und Myositiden. Neben dem EMG-Befund und dem Ausschluß des Gendefektes der DM kann aufgrund der Variabilität der Symptome die Untersuchung von Verwandten zur Diagnosesicherung notwendig sein. Schlüsselwörter Proximale myotone Myopathie (PROMM) Dystrophia Myotonica (DM) Myotonie Myopathie Katarakt Das Krankheitsbild der proximalen myotonen Myopathie (PROMM) ist erst seit kurzem bekannt. Thornton et al. [12] beschrieben 1994 drei Patienten aus 2 Familien mit einer autosomal-dominanten Erkrankung, die anfänglich für eine atypische Dystrophia myotonica (DM) gehalten wurde. Diese Patienten hatten Symptome der DM, wie Myotonie, Katarakt, Muskelschwäche, kardiale Reizleitungsstörungen. Jedoch fiel auf, daß die Paresen untypischerweise proximal betont waren. Außerdem konnte der bekannte Gendefekt der DM, die Expansion eines Trinukleotid-(CTG)-Repeats am 3 -Ende eines Gens auf Chromosom 19q13.3 [1], nicht nachgewiesen werden. Ricker et al. [8, 9] stellten im selben und darauffolgenden Jahr 50 Patienten aus insgesamt 17 Familien vor, die eine ähnliche Symptomatik aufwiesen. Auch bei diesen Patienten lag keine CTG-Repeatexpansion auf dem DM-Gen vor. Außerdem wurde festgestellt, daß keine Kopplung zu den Genorten für die DM, für Chloridkanaloder Natriumkanalmyotonien bestand [8]. Es wurde gefolgert, daß bei diesen Patienten eine von der DM abzugrenzende Erkrankung vorlag. Diese Erkrankung wurde als proximale myotone Myopathie (PROMM) bezeichnet. Nach einem Vorschlag von Thornton et al. wird sie auch Ricker s disease genannt [13]. Im folgenden werden 7 Angehörige einer neuen Familie mit PROMM vorgestellt. Dabei wird deutlich, daß die klinische Symptomatik innerhalb einer Familie sehr variabel sein kann. Kasuistiken Die Patienten werden entsprechend der in Abb. 1 und Tabelle 1 verwendeten Numerierung vorgestellt, beginnend bei der Patientin (Kasus II:4), die aufgrund ihrer proximalen Schwäche als erste ihrer Familie unsere Klinik aufsuchte. Kasus II:4 Anamnestisch hatte die jetzt 59jährige Frau im Alter von etwa 16 Jahren erstmals ziehende und brennende Mißempfindungen in den Muskeln beider Oberschenkel. Diese Beschwerden traten meistens abends in unregelmäßigen Abständen (Tage bis Wochen) über einige Jahre auf. Als junge Frau hatte die Patientin Sport getrieben. Sie konnte aber nie so schnell laufen und war ihrer Meinung nach nie so kräftig wie Gleichaltrige. Mit ca. 44 Jahren begannen deutliche progrediente proximale Paresen der Beine. An das Auftreten myotoner Muskelsteife kann sie sich nicht erinnern. Im Alter von 54 Jahren wurde bei ihr ein Grauer Star festgestellt, der bisher noch nicht operiert werden mußte. Klinisch zeigte die Patientin eine ausgeprägte Schwäche der Oberschenkelmuskulatur. Vom Stuhl kam sie nur mit Hilfe der Arme aus dem Sitzen in K. Eger Neurologische Klinik und Poliklinik der Martin-Luther-Universität Halle-Wittenberg, Ernst-Grube-Straße 40, D Halle/Saale&/fn-block:&bdy: Der Nervenarzt

2 Nervenarzt : Springer-Verlag 1997 K. Eger W.J. Schulte-Mattler S. Zierz Proximal myotonic myopathy (PROMM). Clinical variability within a family Summary Proximal myotonic myopathy (PROMM) is a newly described autosomal dominant inherited disorder characterized by predominant proximal weakness of the legs, mild clinical myotonia or myotonia on electromyograms (EMG), cataracts and slight elevation of liver enzymes.the trinucleotide (cytosine, thymine, and guanine) repeat size of the myotonic dystrophy (DM) gene is normal. Magnetic resonance imaging of the brain may reveal a peculiar pattern of white matter abnormalities.we describe seven patients in a new family with PROMM.The only symptoms may be subclinical myotonic changes in the EMG or cataracts, but symptoms may also include severe proximal weakness of the legs and painful paraesthesia. PROMM is an important differential diagnosis of myotonic dystrophy; and because of the proximal weakness it is also a differential diagnosis of other muscle diseases such as limb girdle dystrophy, metabolic and endocrine myopathies, and myositis. Because of the variability of the symptoms, for the definite diagnosis of PROMM it may require the examination of other family members. Key words Proximal myotonic myopathy (PROMM) Myotonic dystrophy (DM) Myotonia Myopathy Cataract Abb. 1 Stammbaum der beschriebenen Familie mit PROMM. weiblich, betroffen; männlich, betroffen; l weiblich, nicht betroffen (IV:1 4: Alter zwischen 18 Monaten und 8 Jahren, klinisch nicht betroffen, weitere Untersuchungen nicht durchgeführt); n männlich, nicht betroffen;? nach anamnestischen Angaben sehr wahrscheinlich betroffen; verstorben den Stand. Aufstehen aus der Hocke war ohne Unterstützung nicht möglich. Die Kopfflexion war leicht überwindbar. Die Trizepsmuskeln waren ebenfalls nicht voll kräftig (Kraftgrad 4 nach MRC). Die Handkraft war nicht vermindert, Zehen- und Fersengang normal. Atrophien waren nicht sichtbar, myotone Symptome nicht festzustellen. Oberflächen- und Tiefensensibilität waren ungestört. Der sonstige neurologische Befund war bis auf einen leichten Haltetremor der Hände normal. Neuropsychologisch fanden sich keine Auffälligkeiten. Nadel-EMG (Abb. 2). Hypothenar, M. deltoideus, M. vastus lateralis: myotone Entladungsserien in allen Muskeln. Willkürpotentiale eher schmal und klein. Eine quantitative Analyse wurde nicht durchgeführt. Muskelbiopsie (M. quadriceps femoris links). Pathologische Kaliberschwankungen (10 bis 140 µm), die meisten Muskelfasern jedoch normkalibrig bei mäßiggradig vermehrten hypertrophischen und wenig atrophischen oder teilatrophischen Fasern. Zentralständige Kerne vermehrt. Nach den enzymhistochemischen Reaktionen ausgeprägte Prädominanz der Typ-I-Fasern; atrophische oder teilatrophische Fasern überwiegend dem Typ II zuzuordnen. Magentresonanztomogramm (MRT) des Kopfes (Abb. 3). Supratentoriell gering ausgeprägte, nahezu symmetrische, periventrikuläre, flächig konfluierende Hyperintensitäten der weißen Substanz im T2-gewichteten Bild (TR 2000, TE 85); übriger Befund regelrecht. Kasus II:1 Kardiale Untersuchung. Sowohl klinisch als auch im Echokardiogramm, Ruhe-, Belastungs- und Langzeit-EKG kein Hinweis für eine kardiale Beteiligung. Ophthalmologische Untersuchung. An der Spaltlampe vorwiegend hintere, subkapsuläre Rindentrübungen sichtbar, links deutlicher als rechts. Klinisch-chemische Untersuchungen. Gamma-Glutamyltransferase (γ-gt) 24 IU/l, Kreatinkinase (CK) 58 IU/l (s. Tabelle 1). Dem 63jährigen Bruder der Patientin II:4 war eine geringe proximale Muskelschwäche in den letzten 4 Jahren aufgefallen. Er bemerkte, daß er nicht mehr gut aus der Hocke aufstehen könne, suchte aber deswegen keinen Arzt auf. Erstsymptom war jedoch eine Katarakt, die im Alter von 35 Jahren festgestellt und im selben Jahr operiert wurde.über myotone Symptome wurde nicht geklagt. Kardiale Beschwerden waren nicht aufgetreten. Klinisch fiel neben einer geringen proximalen Schwäche der Beine eine 840 Der Nervenarzt 10 97

3 Tabelle 1 Synopsis der Patienten der beschriebenen Familie Kasus Geschlecht/ Alter bei Erstes Symptom Proximale Paresen/ Katarakt/ Klinisch EMG CK γ-gt Nr. Alter Beginn Alter bei Beginn Alter bei Diagnose Myotonie Myotonie (Norm (Norm m<28 (in Jahren) (in Jahren) (in Jahren) (in Jahren) <70 IU/l) w<18 IU/l) I:2 a w/81 42 Katarakt ja/60 ja/42???? II:1 m/63 35 Katarakt ja/59 ja/35 nein ja II:4 w/59 16 Mißempfindungen ja/44 ja/54 nein ja in der Oberschenkelmuskulatur II:5 w/45 45 Klinisch geringe nein nein ja ja 95 9 Myotonie III:2 w/32 32 b Myotonie im EMG ja/32 nein nein ja III:3 m/37 35 Katarakt nein ja/35 nein nein III:5 m/27 26 Katarakt nein ja/26 nein ja a b Von der bereits verstorbenen Patientin lagen nur anamnestische Angaben der Verwandten vor Alter bei Diagnosestellung anhand der EMG-Untersuchung; klinisch und anamnestisch sonst kein Hinweis für das Vorliegen der PROMM Schwäche der vorderen Halsmuskeln und gering auch der Mm. triceps brachii auf. Der übrige neurologische Befund war unauffällig, insbesondere wurden keine myotonen Symptome festgestellt. Es bestanden keine neuropsychologischen Auffälligkeiten. Nadel-EMG. Hypothenar, M. deltoideus, M. tibialis anterior: In allen Muskeln spärliche typische myotone Entladungsserien; zusätzlich Serien mit sehr hoher Entladungsfrequenz um 200 Potentiale/s. Kasus II:5 Anamnestisch war die 45jährige Frau bisher beschwerdefrei. Klinisch konnten keine Paresen festgestellt werden. Sie zeigte jedoch geringe Zeichen einer Myotonie. Nach kräftigem Faustschluß konnte an einer Hand für einen Moment der Daumen nicht gestreckt werden. Nach kräftigem Augenkneifen zeigte sich einmal ein verzögertes Öffnen der Augen. Eine Katarakt ist bisher nicht bekannt. Nadel-EMG. Hypothenar: spärlich myotone Serien. Kasus III:2 Klinisch waren keine myotonen Symptome festzustellen, jedoch eine Schwäche der vorderen Halsmuskeln und des M. triceps brachii (Kopfflexion und Armextension waren überwindbar). Nadel-EMG. M. flexor digitorum: wiederholt myotone Serien. Kasus III:3 Der 37jährige Mann berichtete, daß im Alter von 35 Jahren eine Katarakt fest- gestellt wurde, die bisher keiner Operation bedurfte. Myotone Symptome oder Paresen waren nicht bekannt bzw. auch nicht festzustellen. Nadel-EMG. M. flexor digitorum: kein Nachweis myotoner Serien. Kasus III:5 Bei dem 27jährigen Mann wurde im Alter von 26 Jahren eine Katarakt festgestellt. Myotone Symptome oder Paresen Der 32jährigen Frau waren bisher keine myotonen Symptome oder eine Muskelschwäche aufgefallen. Eine Katarakt wurde bisher nicht festgestellt. Abb. 2a c EMG von Patientin II:4 (Ableitungen mit konzentrischer Nadelelektrode, M. biceps brachii). a Myotone Serie, die durch eine kleine Bewegung der Nadelelektrode (erkennbar an der Schwankung der Grundlinie) ausgelöst wird; b kurze Serien mit sehr hoher Entladungsfrequenz, hier im Bild 189 Hz; c Ausschnitt aus b mit gespreizter Zeitachse Der Nervenarzt

4 Abb. 3 MRT des Kopfes von Patientin II:4, axial,t2-gewichtet (TR 2000,TE 85): supratentoriell periventrikulär gering ausgeprägte, flächig konfluierende Signalsteigerungen wurden nicht bemerkt und auch nicht in der klinischen Untersuchung gefunden. Nadel-EMG. Hypothenar: myotone Serien nachweisbar. Kasus I:2 Nach Schilderung der Angehörigen wurde die bereits verstorbene Frau im Alter von 42 Jahren an einem Grauen Star operiert. Im Alter von ca. 60 Jahren trat eine beidseitige, fortschreitende Schwäche der Oberschenkelmuskulatur auf. Molekulargenetische Untersuchungen. Bei keinem Patienten konnte eine Expansion der Trinukleotid-(CTG-)Repeats am 3 -Ende des DM-Gens auf Chromosom 19q13.3 gefunden werden. Diskussion Die PROMM ist ebenso wie die DM eine multisystemische myotone Krank- heit. Bisher wurden mindestens 73 Patienten mit PROMM aus 27 Familien beschrieben [2, 3, 6, 8 12] (Tabelle 2), davon waren 8 Einzelfälle. Eine proximale, beinbetonte Schwäche, Myotonie oder präsenile Katarakt ist bei über der Hälfte der Patienten Leitsymptom. Elektromyographisch läßt sich jedoch bei über 90% der Patienten die Myotonie nachweisen. Der Beginn der Erkrankung reicht von der 2. bis zur 7. Lebensdekade. Eine proximal betonte Schwäche v.a. in den Beinen entwickelt sich durchschnittlich in der 4. bis 6. Lebensdekade. Oft sind die vorderen Halsmuskeln und die Trizepsmuskeln mitbetroffen. Es wurde auch über Patienten mit leichter Schwäche der Schultermuskeln berichtet. Muskelatrophien gehören nicht zum klinischen Bild. Die Myotonie ist eher gering ausgeprägt, kann auch fehlen bzw. inkonstant sein, so daß Patienten Tage oder Wochen ohne myotone Symptome sind. Im Tabelle 2 Proximale myotone Myopathie (PROMM): Übersicht Literatur Patienten Klinische Symptome EMG Kraniale CK γ-gt Myotonie a MRT b path. a path. a n m;f Familien Schmerzen a Paresen a Beginn der Katarakt Myotonie a Paresen vor 55. (Dekade) Lebensjahr a Thornton 3 2;1 2 1/3 3/3 5 2/3 3/3 2/2 2/2 et al.(1994) Ricker 15 6;9 3 6/ /15 11/15 14/14 4/8 et al.(1994) Ricker 35 19; /26 22/ /24 17/29 24/28 18/26 13/19 et al.(1995) Stoll 2 1;1 2 2/2 5 2/2 1/2 2/2 2/2 et al.(1995) Chad 2 0;2 1 2/2 6 1(2?)/2 0/2 2/2 2/2 et al.(1995) Meola 4 1;3 1 3/4 2(4?)/4 1/4 4/4 0/4 1/4 0/4 et al.(1996) Sander 2 0;2 1 2/2 2/2 2;5 1/2 1/2 2/2 0/2 1/2 et al.(1996) Hund 10 3;7 3 5/ /10 7/10 10/10 6/9 5/10 5/10 et al.(1996) Eigene 7 3;4 1 1/6 4/ /7 1/6 5/6 1/1 3/6 2/6 Patienten Insgesamt 78 35; % 61% % 58% 93% 50% 60% 51% n, Anzahl der mitgeteilten Patienten; m, männlich; f, weiblich a Anzahl der Patienten mit Symptom bzw. pathologischen Befunden/Anzahl der Patienten, über die Angaben gemacht sind. b Anzahl der Patienten mit Veränderungen der weißen Substanz/Anzahl der mit kranialer MRT untersuchten Patienten 842 Der Nervenarzt 10 97

5 EMG sind myotone Serien sowohl in proximalen als auch distalen Muskeln zu finden (Tabelle 2). Diese Serien können so spärlich sein, daß man sorgfältig danach suchen muß. Bei 2 Geschwistern aus den USA ist eine Zunahme von Beschwerden und von myotonen Serien mit der Temperatur beschrieben worden [10]. Dies steht im Gegensatz zu den Beobachtungen an deutschen Familien, die häufig über eine Zunahme der Beschwerden in Kälte klagten (K. Ricker, persönliche Mitteilung). Die Katarakt unterscheidet sich bei der PROMM nicht von der bei der DM typischen Katarakt. Es handelt sich um weißliche, punktförmige Trübungen in der Rinde. Seltener werden auch farbig schillernde Trübungen gesehen, wie sie eigentlich für die myotonische Katarakt charakteristisch sind [7]. Mehr als die Hälfte der Patienten berichtet über unangenehme, oft schmerzhafte Mißempfindungen vor allem in den Muskeln der Oberschenkel (Tabelle 2). Diese Beschwerden treten zeitweilig in Ruhe auf und werden als ziehend, pressend, pochend oder stechend beschrieben. Die Ursache dieser Schmerzbeschwerden ist unklar. Kardiale Reizleitungsstörungen, die bei der DM häufig auftreten, wurden bei der PROMM nur vereinzelt beobachtet [9, 11, 12] (Tabelle 3). Ob eine kardiale Beteiligung im Rahmen der PROMM auftreten kann, ist daher nicht sicher. Ein Zusammenhang von endokrinen Störungen mit PROMM ist ebenfalls nicht sicher. Bisher sind 2 PROMM-Patienten mit zusätzlicher gonadaler Insuffizienz und Hodenatrophie beschrieben worden [12]. Für ein gehäuftes Auftreten einer Insulinresistenz, wie sie oft bei Patienten mit DM berichtet wird, gibt es bisher keine Hinweise. Die 6 hier vorgestellten Patienten zeigten die typischen Symptome der PROMM. Die Patientin I:2 war aufgrund der anamnestischen Angaben sehr wahrscheinlich ebenfalls betroffen. Es wird deutlich, daß die Erkrankung eine erhebliche Variabilität auch innerhalb einer Familie aufweisen kann (Tabelle 1). Im Vordergrund der Beschwerden können einerseits allein die proximal betonte Schwäche der Beine oder myotone Symptome (Kasus II:5) oder Katarakt (Kasus III:3) stehen. Andererseits können wie in Kasus II:4 mehrere Symptome gleichzeitig vorlie- Tabelle 3 Klinische Merkmale der Dystrophia myotonica (DM) und der proximalen myotonen Myopathie (PROMM) im Vergleich Myotonie + + Katarakt + + Paresen: Gesicht + Distal an Extremitäten + Proximal, beinbetont + Muskelatrophien + Muskelschmerz + Herzrhythmusstörungen + (+) Hirnorganische Veränderungen, Hypersomnie + Autosomal-dominanter Erbgang + + Antizipation +? CTG-Repeatexpansion am Genort der DM + gen. Dies zeigt weiterhin, daß zur Sicherung der Verdachtsdiagnose PROMM auch dann eine Familienuntersuchung sinnvoll ist, wenn bei den Verwandten keine Beschwerden bekannt sind. Die Differentialdiagnosen der PROMM reichen einerseits beim Leitsymptom der proximalen Schwäche von Gliedergürtelsyndromen bis hin zu Myositiden oder metabolischen und endokrinen Myopathien, andererseits bei im Vordergrund stehender Myotonie von der myotonen Dystrophie bis zu den Ionenkanalmyotonien. Treten Paresen und myotone Symptome oder elektromyographische Zeichen einer Myotonie gemeinsam auf, muß zunächst an DM gedacht werden (Tabelle 3). Ist eine CTG-Repeatexpansion auf dem DM- Gen nicht nachweisbar, kann eine myotone Dystrophie (DM) jedoch ausgeschlossen werden [5]. Die proximale Betonung der Paresen und Ausschluß dieser CTG-Repeatexpansion stützen dann die Diagnose der PROMM. Bei proximalen Paresen als einzigem Symptom muß gezielt nach myotonen Serien im EMG gesucht werden. Die Kreatinkinase im Serum ist bei 60% der Patienten gering erhöht. Bei 51% der Patienten wurde ähnlich wie bei der DM eine leichte Erhöhung der γ-gt festgestellt, was ein weiterer Hinweis für die multisystemische Beteiligung der PROMM ist. Zwei unserer Patientinnen wiesen eine Erhöhung der γ-gt auf, ohne daß andere Ursachen für diese Veränderung wahrscheinlich sind. DM PROMM Bei 3 Patienten war eine Erhöhung der CK festzustellen. Anhand der Muskelbiopsie ist keine spezifische Aussage zur PROMM möglich. Die Muskelbiopsie zeigte bei bisher 21 untersuchten Patienten auch in den betroffenen Quadrizepsmuskeln unspezifisch myopathische Veränderungen [2, 3, 6, 8 11]. Eine geringe bis mäßiggradige Vermehrung zentraler Kerne wurde in allen Fällen beschrieben. Zum Teil wurden vereinzelt atrophische Fasern beobachtet [8 12], aber auch bei 2 Patienten eine Prädominanz der Typ-II-Fasern [3]. Eine Fasertypgruppierung oder feldförmig gruppierte Atrophie konnte nicht beobachtet werden. Typische Veränderungen der DM, wie Ringbinden oder sarkoplasmatische Massen, wurden nicht beobachtet. Auch bei unserer Patientin (Kasus II:4) waren ebenfalls lediglich unspezifisch myopathische Veränderungen zu finden. Obwohl es neurologisch und neuropsychologisch keine Hinweise für eine Beteiligung des ZNS gibt, wurden im zerebralen MRT bei 7 von 14 untersuchten Patienten Veränderungen gefunden (Kasus II:4) [3, 6]. Es zeigten sich bei 4 Patienten deutliche hyperintense Veränderungen der weißen Substanz im T2-gewichteten Bild, bei 3 Patienten waren diese Veränderungen gering bis mäßig deutlich ausgeprägt (Abb. 3). Es ist unklar, welche histopathologischen Veränderungen diesen Befunden zugrunde liegen. Der Nervenarzt

6 Bei 7 von 11 Eltern/Kind-Paaren mit PROMM waren Kinder schwerer oder früher betroffen als ihre Eltern, so daß eine Antizipation, wie sie bei der DM bekannt ist, auch bei PROMM vermutet wurde [9]. Unsere Beobachtungen können diese Hypothese nicht stützen. Kongenitale Formen der PROMM sind im Gegensatz zur DM bisher nicht bekannt. Eine medikamentöse Beeinflussung der Muskelschwäche ist gegenwärtig nicht möglich. Die Progredienz der Paresen führt jedoch nicht zur Gehunfähigkeit. Die myotonen Symptome sind nicht so stark ausgeprägt, daß eine antimyotone Medikation erforderlich wäre. Die muskulären Mißempfindungen sprechen auf nichtsteroidale Antiphlogistika bzw. periphere Analgetika nur wenig an; eine Besserung nach Gabe von Mexiletin und Phenytoin wurde bei einem Patienten beschrieben [10]. Insgesamt ist der Verlauf der PROMM im Vergleich zur DM als gutartig anzusehen. Wir danken Frau Priv.-Doz. M.C. Koch, Institut für Humangenetik der Universität Marburg, für die molekulargenetischen Untersuchungen. Literatur 1. Brook JD, McCurrach ME, Harley HG et al (1992) Molecular basis of myotonic dystrophy: expansion of a trinucleotide (CTG) repeat at the 3 end of a transcript encoding a protein kinase family member. Cell 68: Chad DA, Lacomis D, Skare J, Smith TW (1995) Proximal myotonic myopathy reply. Muscle Nerve 18: Hund E, Jansen O, Koch MC, Ricker K, Fogel W, Niedermayer N, Otto M, Kuhn E, Meinck HM (1997) Proximal myotonic myopathy with MRI white-matter abnormalities of the brain. Neurology 48: Koch MC, Steinmeyer K, Lorenz C, Ricker K, Wolf F, Otto M, Zoll B, Lehmann-Horn F, Grzeschik KH, Jentsch TJ (1992) The skeletal muscle chloride channel in dominant and recessive human myotonia. Science 257: Mahadevan M,Tsilfidis C, Sabourin L et al (1992) Myotonic dystrophy mutation: an unstable CTG repeat in the 3 untranslated region of the gene. Science 255: Meola G, Sansone V, Radice S, Skradski S, Ptacek L (1996) A family with an unusual myotonic and myopathic phenotype and no CTG expansion (proximal myotonic myopathy syndrome): a challenge for future molecular studies. Neuromusc Disord 6: Moxley RT (1996) Proximal myotonic myopathy: mini-review of a recently delineated clinical disorder. Neuromusc Disord 6: Ricker K, Koch MC, Lehmann-Horn F, Pongratz D, Otto M, Heine R, Moxley RT (1994) Proximal myotonic myopathy: a new dominant disorder with myotonia, muscle weakness, and cataracts. Neurology 44: Ricker K, Koch MC, Lehmann-Horn F, Pongratz D, Speich N, Reiners K, Schneider C, Moxley RT (1995) Proximal myotonic myopathy. Clinical features of a multisystem disorder similar to myotonic dystrophy. Arch Neurol 52: Sander HW,Tavoulareas GP, Chokroverty S (1996) Heat-sensitive myotonia in proximal myotonic myopathy. Neurology 47: Stoll G, von Giesen HJ, Koch MC, Arendt G, Benecke R (1995) Proximal myotonic myopathy syndrome in the absence of trinucleotide repeat expansions. Muscle Nerve 18: Thornton CA, Griggs RC, Moxley RT (1994) Myotonic dystrophy with no trinucleotide repeat expansion. Ann Neurol 35: Thornton CA, Griggs RC, Moxley RT (1995) PROMM syndrome (Ricker s disease). Ann Neurol 38: Der Nervenarzt 10 97