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1 Liebe Leserin, Lieber Leser, zum Ausdrucken des Dokuments benutzen Sie entweder die Druckfunktion Ihres Browsers, oder drücken Sie am Ende des Artikels auf den Button "Drucken". ColoPrint ein vielversprechender Gentest zur Risikoabschätzung bei Patienten mit Kolonkarzinom Die Prognose von Kolonkarzinom-Patienten im UICC-Tumorstadium II (T3-4 N0 M0) ist insgesamt als gut zu bewerten. Die 5-Jahres-Überlebensraten variieren nach der aktuellen 7. Auflage der TNM-Klassifikation im Stadium II zwischen 80 und 90% (1). Das Fernmetastasierungsrisiko beträgt ca. 20% (1). Während im UICC- Tumorstadium III (pn+) eine adjuvante Chemotherapie indiziert ist, kann diese im Stadium II nicht generell empfohlen werden. Anerkannt ist, dass das UICC- Tumorstadium II Patienten enthält, die ein deutlich höheres Tumorrezidivrisiko besitzen. Der Patientenanteil wird auf ca % geschätzt. Entsprechend den S3- Leitlinien sollte bei diesen Patienten mit erhöhtem Risiko eine adjuvante Chemotherapie erwogen werden. Verschiedene klinische, histopathologische und molekulare Faktoren wurden auf ihre Wertigkeit zur Definition der Hochrisikogruppe untersucht (2, 3). Zur Hochrisikogruppe werden Patienten mit einem T4-Tumor, Tumorperforation, Patienten mit einer Operation unter Notfallbedingungen sowie Patienten mit weniger als 12 resezierten Lymphknoten im Operationspräparat gezählt. Dagegen beinhalten die amerikanischen Empfehlungen andere Parameter, so dass die wirkliche Hochrisikogruppe weiterhin als nicht klar definiert beurteilt wird. Weltweit werden derzeit unterschiedliche Ansätze zur Identifizierung dieser Hochrisikopatienten untersucht. Eine zuverlässige frühzeitige Einteilung der Patienten in entsprechende Risikogruppen (Hochrisiko versus Niedrigrisiko) würde eine individuell auf den Patienten zugeschnittene adjuvante Therapiemodulation ermöglichen. Ein hoch interessanter Ansatz ist, unterschiedliche Genexpressionsprofile zur Risikobestimmung zu untersuchen. Verschiedene Studien wurden hierzu publiziert, allerdings handelt es sich dabei meist um Einzelbeobachtungen ohne verlässliche Validierungen an unabhängigen Patientenkollektiven. ColoPrint wurde mit dem Ziel entwickelt, Patienten im UICC-Tumorstadium II mit größerer Genauigkeit als mit klassischen Parametern in Niedrig- bzw. Hochrisikogruppen

2 zu stratifizieren (Abb. 1). Die ColoPrint -Gensignatur wurde auf der Grundlage des gesamten Genoms ( Gene) von AGENDIA entwickelt (Abb. 2). Anhand von niederländischen Patienten aus drei Kliniken, geführt von dem niederländischen Krebsinstitut, wurde das Trainings-Genset entwickelt. Dieses Genset beinhaltete die Gene, die die höchste Korrelation mit dem Auftreten eines Tumorrezidivs aufwiesen. Identifiziert wurden 18 Gene. Die erste unabhängige Validierung des identifizierten Trainings-Sets wurde an Patienten aus Barcelona erfolgreich durchgeführt und 2011 von Salazar et al. im Journal of Clinical Oncology publiziert (4). Abb. 1: Diagnostischer Microarray.

3 Abb. 2: Entwicklungsschritte der Gensignatur ColoPrint zur Risikoabschätzung bei Patienten mit Kolonkarzinom. Die zweite unabhängige Validierungsstudie des Genprofils ColoPrint wurde an einem unabhängigen Patientenkollektiv in München durchgeführt. Frischgefrorene Gewebeproben von 135 Patienten mit einem Kolonkarzinom im UICC-Stadium II, die sich in früheren Jahren einer kurativen Resektion des Primärtumors unterzogen hatten, konnten mittels ColoPrint untersucht werden. Klinische, histopathologische und Nachsorgedaten waren von allen Patienten vorhanden. Anhand des Kolonkarzinomgewebes wurde verblindet zu den klinischen Daten das ColoPrint - Fernmetastasenrisiko bestimmt und anschließend mit den tatsächlichen Krankheitsverläufen korreliert. 60% der Patienten hatten ein linksseitiges Kolonkarzinom, 40% ein rechtsseitiges Kolonkarzinom. 30% der Tumore wiesen einen G3-Differenzierungsgrad auf. Nur 10% der Patienten hatten weniger als 12 resezierte Lymphknoten im Operationspräparat. Eine Lymphangiosis carcinomatosa war in 10% der Fälle nachweisbar und 77% der Tumore waren Mikrosatelliten-stabil. Der ColoPrint -Gensignaturtest zeigte eine hohe Trefferquote bezüglich der Identifikation von Patienten, die Fernmetastasen entwickelten. Als ColoPrint -

4 Niedrigrisikopatienten wurden 73% eingestuft, als Hochrisikopatienten 27%. Die 73% der Patienten, die als Niedrigrisiko eingestuft wurden, hatten ein tumorfreies 5-Jahres- Überleben von 95% (Abb. 3). Dagegen hatten die identifizierten Hochrisikopatienten mit 81% tumorfreiem 5-Jahres-Überleben eine signifikant schlechtere Prognose (Risikoquotient hazard ratio 4,1; Konfidenzintervall 1,31-13,01; p=0,009; Abb. 3). Sowohl in der univariaten als auch in der multivariaten Analyse war ColoPrint der einzige signifikante Prognoseparameter, der mit dem fernmetastasenfreien Überleben korrelierte. Auch eine zusätzliche Kombination von ColoPrint mit klinischen und histopathologischen Faktoren (ASCO-Kriterien) wie lokale Tumorausdehnung (pt), Grading (G) oder Anzahl untersuchter Lymphknoten erbrachte keine Verbesserung in der Prognosevorhersage. Interessanterweise identifizierte ColoPrint in 50% andere Patienten als Hochrisikopatienten im Vergleich zu den ASCO-Kriterien. Abb. 3: Fernmetastasenfreies Überleben der Patienten in Abhängigkeit der ColoPrint - Risikoabschätzung. Die Arbeit wurde 2011 auf dem ASCO-GI-Kongress der American Society of Clinical Oncology in San Francisco vorgestellt (5). Möglicherweise gelingt in Zukunft eine verlässlichere Risikostratifizierung von Patienten mit Kolonkarzinom mit dem ColoPrint -Genprofil im Sinne eines individuellen genetischen Fingerabdrucks. Eine frühzeitig zugängliche Risikoabschätzung könnte zur individuellen

5 Therapieanpassung beitragen. Die generelle adjuvante Chemotherapie wird derzeit nicht bei Stadium-II-Kolonkarzinom-Patienten empfohlen bzw. ist umstritten. Der selektive Einsatz dagegen könnte für Hochrisikopatienten die Prognose verbessern, ohne dabei gleichzeitig Niedrigrisikopatienten unnötig durch Nebenwirkungen zu belasten. Nach diesen vielversprechenden Ergebnissen läuft aktuell die internationale multizentrische PARSC-Studie (Prospective Analysis of Risk Stratification by ColoPrint), um das ColoPrint -Ergebnis prospektiv zu validieren. In weltweit 34 teilnehmenden Zentren sollen dabei bis Dezember 2012 mindestens Patienten eingeschlossen werden. Wenn sich die Ergebnisse erneut bestätigen lassen, wäre es möglich, ColoPrint zukünftig im klinischen Alltag bei Patienten mit Kolonkarzinom einzusetzen. Weiterhin soll untersucht werden, ob eine Kombination der Testergebnisse mit wichtigen klinischen Daten eine noch genauere Prognosebestimmung erlaubt. Ziel ist es letztlich, dass Patienten nach einer Operation nur dann eine Chemotherapie erhalten, wenn sie auch einen Vorteil davon haben. Prof. Dr. med. Robert Rosenberg Stv. Leitender Arzt Klinik für Allgemein-, Viszeral- und Gefäßchirurgie Kantonsspital Baden, Schweiz Tel.: +41 (56) Fax: +41 (56) Abstract U. Nitsche 1, M. Maak 1, T. Schuster 2, H. Friess 1, K. Janssen 1, R. Rosenberg 1,3, 1 Chirurgische Klinik und Poliklinik, Klinikum rechts der Isar, Technische Universität München, 2 Institut für Epidemiologie und medizinische Statistik, Technische Universität München, 3 Klinik für Allgemein-, Viszeral- und Gefäßchirurgie, Kantonsspital Baden, Schweiz. Adjuvant therapy is recommended for high-risk stage II colon cancer patients, but better tools to assess the patients prognosis accurately are still required. Aim of our research project was to independently validate a genomic signature developed to identify high risk stage II patients and to assist in treatment decisions. An 18-gene signature had been developed using gene expression data from whole genome Agilent arrays and was validated on an independent cohort of 206 colon cancer patients and in-silico datasets (Salazar et al. JCO 2011). The profile was translated into a robust diagnostic test (ColoPrint) using customized 8-pack arrays. For our study, 135 patients who underwent

6 curative resection (R0) for colon cancer stages II at the Klinikum rechts der Isar were selected. Fresh frozen tissues, MSI-status, clinical parameters and follow-up data for all patients were available. The samples were hybridized and the ColoPrint index was determined for all samples blinded from the clinical data. Technical validation of ColoPrint readout confirmed stability, reproducibility and robustness of the diagnostic platform. In the clinical validation, ColoPrint identified most stage II patients (73%) as low risk. The 5-year distant-metastasis free survival was 95% for low risk patients and 80% for high risk patients. ColoPrint is able to predict the development of distant metastasis of stage II colon cancer patients. Keywords: gene array, colon cancer, prognosis, UICC stage II, microarray Literaturhinweise: (1) Cunningham D, Atkin W, Lenz HJ, et al: Colorectal cancer. Lancet, 2010 Mar 20;375(9719): (2) Benson AB, 3rd, Schrag D, Somerfield MR, et al. American Society of Clinical Oncology recommendations on adjuvant chemotherapy for stage II colon cancer. J Clin Oncol 2004; 22(16): (3) Schmiegel W, Reinacher-Schick A, Arnold D, et al. (Update S3-guideline colorectal cancer 2008). Z Gastroenterol 2008; 46(8): (4) Salazar R, Roepman P, Capella G,et al: Gene expression signature to improve prognosis prediction of stage II and III colorectal cancer. J Clin Oncol, 2011 Jan 1;29(1): (5) Rosenberg R, Maak M, Nitsche U, et al: Independent validation of a prognostic genomic profile (ColoPrint) for stage II colon cancer (CC) patients. J Clin Oncol 29, 2011 (suppl 4; abstr 358). JOURNAL ONKOLOGIE