Neue Arzneimittel 2017 Eine kritische Bewertung

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1 Das verknüpfte Bild kann nicht angezeigt werden. Möglicherweise wurde die Datei verschoben, umbenannt oder gelöscht. Stellen Sie sicher, dass die Verknüpfung auf die korrekte Datei und den korrekten Speicherort zeigt. Fortbildungsveranstaltung der rzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft gemeinsam mit der Ärztekammer des Saarlandes und der Kassenärztlichen Vereinigung Saarland Saarbrücken Neue rzneimittel 2017 Eine kritische Bewertung Lutz Hein Institut für Experimentelle und Klinische Pharmakologie und Toxikologie - Universität Freiburg Keine Interessenkonflikte

2 Markteinführung neuer rzneistoffe Zahl Zahl der der rzneistoffe Zahl der rzneistoffe Gesamtzahl 46 Innovation Gesamtzahl Verbesserung Innovation Verbesserung Jahr der der Markteinführung Jahr der Markteinführung Schwabe, Paffrath, Ludwig, Klauber, rzneiverordnungs-report 2017 (Stand )

3 rzneimittel mit neuen Wirkstoffen 2017

4 rzneimittel mit neuen Wirkstoffen 2017

5 Rheumatoide rthritis Baricitinib (Olumiant ) Sarilumab (Kevzara ) Tofacitinib (Xeljanz )

6 Therapie der rheumatoiden rthritis Beginn der Therapie Methotrexat + Prednisolon DMRD-Kombination 2-3 Monate Methotrexat + Leflunomid oder Methotrexat + Sulfasalazin + Hydroxychloroquin bei hoher Krankheitsaktivität 3 Monate 1. Biologikum batacept, dalimumab, Cetuximab, Etanercept, Golimumab, Infliximab, Tocilizumab + Methotrexat 2. Biologikum batacept, Rituximab, TNF-Hemmer + Methotrexat nach: Krüger et al., Z Rheumatol 71: (2012) S1-Leitlinie der DGRh zur sequenziellen medikamento sen Therapie der rheumatoiden rthritis

7 Pathophysiologie der rheumatoiden rthritis B Rheumafaktor ntigen -> T IL6 IL6 progrediente Knochendestruktion IL6 Hettenkofer et al., Rheumatologie, 2015

8 JK-Signaltransduktion Zytokine Entzündung Vannucchi, NEJM 363, 1180, 2010

9 Baricitinib (Olumiant ) S seit 4/2017 W NE KI I hemmt Janus-Kinasen (selektiv für JK1, JK2) Hypercholesterinämie, temwegsinfektionen, Virus-Reaktivierung (Herpes zoster, Herpes simplex) Schwangerschaft, Neutropenie, Überempfindlichkeit keine Impfung mit Lebendimpfstoffen, nicht bei Tuberkulose keine Kombination mit anderen biologischen DMRDs (Immunsuppression) TH mittelschwere bis schwere rheumatoide rthritis, die auf DMRD nicht ausreichend angesprochen haben 4 mg täglich p.o. (2 mg) Ruxolitinib (Jakavi ) seit 2012 bei Myelofibrose

10 Tofacitinib (Xeljanz ) S seit 5/2017 W PK NE KI I hemmt Janus-Kinasen (v.a. JK1, JK3) bbau CYP34 >> 2C19 Kopfschmerzen, Infektionen, Nasopharyngitis, Durchfall, Übelkeit, Hypertonie, Hypercholesterinämie cave: Kombination mit biolog. DMRDs, Immunsuppressiva cave: Lebendimpfstoffe cave: CYP34-Hemmer oder Induktoren TH mittelschwere bis schwere rheumatoide rthritis, die auf DMRD nicht ausreichend angesprochen haben 5 mg 2x täglich p.o. Ruxolitinib (Jakavi ) seit 2012 bei Myelofibrose

11 Salirumab (Kevzara ) S W NE KI I seit 8/2017, humaner ntikörper blockiert Interleukin 6 (IL-6)-Rezeptoren Infektionen (HIV, Tuberkulose, Pneumonie, Zellulitis), Hypercholesterinämie, Neutropenie, erhöhte Leberenzyme schwere Infektionen cave: rzneimittel, die CYP34-abhängig metabolisiert werden (erhöhtes IL-6 -> supprimiert CYP -> nti-il-6-therapie -> nstieg von CYP -> vermehrter M-Metabolismus, z.b. Kontrazeptiva) TH mittelschwere bis schwere rheumatoide rthritis, die auf DMRD nicht ausreichend angesprochen haben 200 mg s.c. alle 2 Wochen Tocilizumab (Roctemra ) seit 2009 zugelassen (hemmt IL6-Rez.)

12 Empfehlungen der Europäischen Rheumaliga (EULR) EULR recommendations, Smolen JS, et al. nn Rheum Dis 2017;0:1 18

13 Baricitinib vs. dalimumab vs. Placebo 20% Besserung nach merican College of Rheumatology 1307 Pat. mit aktiver rheumatoider rthritis mit unzureichendem nsprechen auf MTX Methotrexat-Therapie plus Baricitinib / dalimub / Placebo (3:3:2) Taylor et al., N Engl J Med 2017;376:652-62

14 Baricitinib vs. dalimumab vs. Placebo Hemmung der Progression der Gelenkdestruktion (Röntgen) 1307 Pat. mit aktiver rheumatoider rthritis mit unzureichendem nsprechen auf MTX Methotrexat-Therapie plus Baricitinib / dalimub / Placebo (3:3:2) Taylor et al., N Engl J Med 2017;376:652-62

15 Baricitinib Nutzenbewertung bei rheumatoider rthritis

16 Tofacitinib Nutzenbewertung bei rheumatoider rthriti

17 Bewertung Baricitinib / Tofacitinib Indikation: rheumatoide rthritis bei unzureichendem nsprechen auf krankheitsmodifizierende ntirheumatika Vorteile: Nichtunterlegen vs. dalimumab, orale Therapie Nachteil: Zusatznutzen versus dalimumab nicht belegt DDD-Bruttokosten Olumiant 98 Tbl. 4 mg (DDD 4 mg) 4.994, /Jahr Xeljanz 182 Tbl. 5 mg (DDD 10 mg) 4.641, /Jahr Humira 6 Fertigpens 40 mg (DDD 2,9 mg) 5.231, /Jahr Enbrel 12 Fertigpens 50 mg (DDD 7 mg) 5.231, /Jahr Benepali 12 Fertigpens 50 mg (DDD 7 mg) 4.231, /Jahr

18 Hepatitis C Glecaprevir/Pibrentasvir (Maviret ) Sofosbuvir/Velpatasvir/ Voxilaprevir (Vosevi )

19 Therapie der Hepatitis C Interferon Interferon + ribavirin Peginterferon + ribavirin Peginterferon + ribavirin + PI Interferon-free combination Sustained virological response rates (%) >90% 60 70% 40 50% 25% 7 10% Year Webster et al., Lancet 385: 1124, 2015

20 Hepatitis C-Virus HCV REVIEWS (+)RN 2 NS3 protease mir-122 SRB1 CD81 1 CLDN1 Nucleus ER 3 NS4B NS5? PtdIns4KIII CYP? NS5B mir-122 NS5? CYP? NS4B? ( )RN 4 OCLN (+)RN LD MW 5 p7? 6 p7? Bartenschläger et al., Nat Rev Microbiol 11, 482, 2013 Figure 2 The hepatitis C virus replication cycle. Following initial binding of the hepatitis C virus (HCV) particle to

21 NS3/4 Serin-Protease NS5 Phosphoprotein NS5B RN-Polymerase 2011 Boceprevir Daclatasvir Sofosbuvir 2011 Telaprevir Ledipasvir Dasabuvir Simeprevir Ombitasvir Paritaprevir Velpatasvir Grazoprevir Elbasvir Glecaprevir Voxilaprevir Pibrentasir = Maviret + Sofosbuvir + Velpatasvir = Vosevi

22 Wirksamkeit der Hepatitis C-Therapie nsprechrate 12 Wochen nach Therapieende (SVR12) BT-493 = Glecaprevir BT-530 = Pibrentasvir Gane et ak., Gastroenterology 2016;151:

23 Sofosbuvir Preis Herstellungskosten 10, kg 10 kg100 kg Cost/kg (US$) Jan Feb Mar pr May Jun Jul ug Sep Oct Date of shipment 2015 Einführungspreis Nov / 28 Tabl / Behandlungszyklus 12 Wo. 714 pro Tablette (aktueller Stand : 480 / Tabl.) Herstellungskosten Ende 2015 Sofosbuvir Reinsubstanz 2501 US$/kg 156 / Behandlungszyklus 12 Wo. 1,85 pro Tablette (Hill et al., Journal of Virus Eradication 2, 28-31, 2016)

24 Hepatitis C-Medikamente aktuelle Preise... immer noch teuer, bisher kein direkter Vergleich in klinischen Studien

25 Hämophilie /B Lonoctocog alfa (fstyla )... und andere modifizierte rekombinante Gerinnungsfaktoren

26 Hämophilie /B Faktor VIII Faktor IX Mangel -> Blutungen -> Muskel-, Gelenkschäden, Schmerzen Therapie: Substitution der Faktoren prophylaktisch / bei Bedarf intravenös alle 2-3 Tage

27 Rekombinante Faktor IX-naloga rfix HWZ 19 h Eftrenonacog alfa HWZ 82 h lbutrepenonacog alfa HWZ 92 h modifiziert nach Nazeef & Sheehan, Journal of Blood Medicine 7, 27 38, 2016

28 Der neonatale Fc-Rezeptor (FcRn) vermittelt Transport maternaler ntikörper durch die Placenta und aus dem Darmlumen bei Neugeborenen in das Blut,... schützt bei Erwachsenen und ntikörper und lbumin vor dem lysomalen bbau -> Halbwertszeit 3 Wochen Roopenian, Nature Rev Immunol 7, 7015 (2007)

29 Prophylaktische vs. anlassbezogene Therapie der Hämophilie IQWiG, 2015

30 Modifizierte rekombinante Gerinnungsfaktoren Modifizierte rekombinante Faktoren 5x längere HWZ (bis zu 90h) längeres pplikationsintervall (bis zu 14 Tage) Humanplasmatische Faktoren Rekombinante Faktoren

31 Cannabinoide Nabilon (Canemes ) Cannabisblüten und -Extrakte

32 Cannabinoid-System Hein, 2017

33 Verordnung von Cannabis

34 Cannabis auf Rezept (1) Seit 10. März 2017: Gesetz zur Änderung betäubungsrechtlicher und anderer Vorschriften Cannabisblüten und -Extrakte in pharmazeutischer Qualität sind verschreibungsfähig (nlage III, Betäubungsmittelgesetz) Ärzte/innen können Cannabisblüten und Extrakte verordnen (nicht Zahn- oder Tierärzte/innen) keine bestimmte Indikation festgelegt! nwendung möglich, wenn eine allgemein anerkannte, dem medizinischen Standard entsprechende Leistung im Einzelfall nicht zur Verfügung steht etablierte Indikationen, z.b. chronische Schmerzen, Muskelspasmen bei MS, ppetitlosigkeit, Übelkeit/Erbrechen bei Chemotherapie, Tourette-Syndrom Müller-Vahl & Grotenhermen, Dt. Ärzteblatt 114, 352, 2017

35 Cannabis auf Rezept (2) Kostenübernahme bei der Krankenkasse beantragen ntrag darf nur in begründeten usnahmefällen von der Krankenkasse abgelehnt werden Entscheidung innerhalb von 3-5 Wochen (wenn MD eingeschaltet) bzw. 3 Tagen (bei Palliativversorgung) Verordnung Betäubungsmittel (BtM)-Rezept Verschreibungshöchstmenge: 100 g Cannabisblüten in 30 Tagen Cannabis-Sorte und Menge angeben bei Überschreitung der Höchstmenge BtM-Rezept mit kennzeichnen (begründeter Einzelfall) Dosierung gemäß schriftlicher nweisung Müller-Vahl & Grotenhermen, Dt. Ärzteblatt 114, 352, 2017

36 Cannabis auf Rezept (3) Teilnahme an einer nicht interventionellen Begleiterhebung (bis 2022) Cannabisagentur beim BfrM staatlich überwachter Cannabis-nbau in Deutschland Bewerbung für den nbau online Dosierung nicht offiziell festgelegt! einschleichend, mg (max. 100 mg) Cannabis-Blüten pro Tag Dosissteigerung alle 1-3 Tage um ca. 2,5-5 mg THC starke interindividuelle Schwankungen der erforderlichen Dosen Einnahmearten inhalativ Rauchen (wegen Krebsrisiko nicht empfohlen) Verdampfer oral Müller-Vahl & Grotenhermen, Dt. Ärzteblatt 114, 352, 2017

37 Cannabis-Verordnung Fazit Bundesärztekammer und kdä... befürworten die... Verordnungsfähigkeit von cannabinoidhaltigen Rezeptur- und Fertigarzneien Verordnungsfähigkeit für Medizinal-Cannabisblüten wird aufgrund der bislang hierfür nicht verfügbaren wissenschaftlichen Evidenz abgelehnt Begleiterhebnung... wird abgelehnt, da es hierfür an der erforderlichen datenschutzrechtlichen Grundlage fehlt,... erfolgt im Begründungstext zum Gesetzentwurf auch keine Berechnung des ärztlicherseits zu leistenden Mehraufwandes, was zu kritisieren ist. Wegen der Verknüpfung des Behandlungsbedarfs im Falle einer schwerwiegenden Erkrankung mit der Verpflichtung zur Teilnahme an der Begleiterhebung ist eine Einwilligung mangels Freiwilligkeit nicht wirksam. Stellungnahme der Bundesärztekammer und der rzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft,

38 Nabilon (Canemes ) Substanz Kinetik UW Kontraind. synthetisches Cannabinoid, THC-nalogon p.o. gut bioverfügbar, starke Gewebeeinlagerung, Elimination 60% hepatisch >> renal Somnolenz, Kopfschmerzen, Eu-/Dysphorie, Schlafstörungen, Sehstörungen, Schwindel, Hypotonie, Mundtrockenheit, Überempfindlichkeit gegen Cannabinoide Interaktionen cave: andere ZNS-wirksame Pharmaka Dosierung nwendung Verordnung 1-2 mg p.o. zweimal täglich chemotherapiebedingte Nausea und Erbrechen bei Patienten, die auf andere antiemetische Behandlung nicht ausreichend ansprechen BtM-Rezept

39 Vergiftung mit ultrapotenten Cannabinoiden 12. Juli 2016 New York 33 Personen mit Vergiftungen Zombie -ähnliches Verhalten alle hatten K Karat Gold geraucht enthält synthetisches Cannabinoid MB-FUBINC (85x potenter als THC) THC 171 nm EC 50 dams et al., NEJM 376, 235, 2016 MB-F. 2 nm