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1 ebm info.at ärzteinformationszentrum EbM Ärzteinformationszentrum Department für Evidenzbasierte Medizin und Klinische Epidemiologie Donau-Universität Krems Rapid Review zur Anfrage Nusinersen (Spinraza ) bei Säuglingen und Kindern mit spinaler Muskelatrophie erstellt von Dr. in Anna Glechner, cand. med. Theresa Schmalfuß, Rapid Review wie folgt zitieren: Glechner A., Schmalfuß T. Nusinersen (Spinraza ) bei Säuglingen und Kindern mit spinaler Muskelatrophie, Dezember Available from

2 QUICK INFO Anfrage / PIKO-Frage Ist Nusinersen (Spinraza ) bei Säuglingen und Kindern mit spinaler Muskelatrophie wirksam und sicher, um ein Fortschreiten der Erkrankung zu verhindern? Ergebnisse Studien Wir fanden zwei randomisierte kontrollierte Studien, die bei Säuglingen und Kindern mit spinaler Muskelatrophie Nusinersen (Spinraza ) mit einer Scheinintervention verglichen [1-7]. Resultate Nursinersen bei Säuglingen mit spinaler Muskelatrophie Typ I Die ENDEAR-Studie (A Study to Assess the Efficacy and Safety of Nusinersen (ISIS ) in Infants With Spinal Muscular Atrophy), eine randomisierte kontrollierte Studie mit einer Dauer von etwa 13 Monaten untersuchte insgesamt 122 Säuglinge mit spinaler Muskelatrophie Typ I im Alter von fünf Monaten zu Studienbeginn [1-3, 7]. Davon erhielten 81 Säuglinge intrathekale Nusinersen-Injektionen und 41 Säuglinge eine Scheinintervention. In der Nusinersen-Gruppe konnten nach sechs bis 13 Monaten Studiendauer 22 Prozent (16 von 73) der Säuglinge ihre Kopfbewegungen kontrollieren, zehn Prozent (7 von 73) ihren Körper rollen, acht Prozent (6 von 73) sitzen und ein Prozent (1 von 73) stehen, während in der Scheininterventionsgruppe von 37 Säuglingen keiner diese Ziele erreichte. Der Unterschied zwischen den beiden Gruppen war für die Kopfkontrolle statistisch signifikant (RR [Relatives Risiko]: 16,95; 95% KI [Konfidenzintervall]: 1,04 274,86), für die anderen Bewegungen zeigte sich ein Trend zum Vorteil für Nusinersen. Die Motorik wurde auch mittels HINE-Score (Hammersmith Infant Neurological Examination) beurteilt (Tabelle 1). Innerhalb von 13 Monaten zeigte sich beim Anteil der Säuglinge, die permanent beatmet wurden, kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen der Nusinersen-Gruppe und der Scheininterventions-Gruppe (RR: 0,71; 95% KI: 0,39 1,39). In der Nusinersen-Gruppe wurden 22 Prozent (18 von 80) der Säuglinge permanent beatmet im Vergleich zu 32 Prozent (13 von 41) in der Kontroll-Gruppe. In der Nusinersen-Gruppe verstarben während sechs bis 13 Monaten Studiendauer 58 Prozent weniger Säuglinge als in der Scheininterventionsgruppe: 16 Prozent (13 von 80) versus 39 Prozent (16 von 41); RR: 0,42; 95% KI: 0,22 0,78). Unerwünschte Ereignisse, die häufiger in der Nusinersen-Gruppe auftraten als in der Scheininterventions-Gruppe, waren folgende: Obstipation, respiratorische Infekte, Pneumonien, Harnwegsinfekte und Influenza (Tabelle 1). Die Unterschiede zwischen den beiden Gruppen waren NUSINERSEN BEI SPINALER MUSKELATROPHIE 2

3 jedoch nicht statistisch signifikant. Nursinersen bei Kindern mit spinaler Muskelatrophie Typ II Die CHERISH-Studie (A Study to Assess the Efficacy and Safety of Nusinersen (ISIS ) in Participants With Later-onset Spinal Muscular Atrophy) untersuchte 126 Kinder mit spinaler Atrophie vom Typ II. Davon erhielten 84 Kinder intrathekale Nusinersen-Injektionen und 42 Kinder eine Scheinintervention [3-6]. Die Daten stammen aus einer Kurzzusammenfassung auf einer Konferenz sowie Power-Point-Folien und einem Bericht der Firma Biogen, da die Studie bisher noch nicht in einem Fachjournal veröffentlicht wurde. Für die Endanalyse wurden etwa 80 Prozent (100 von 126) der Kinder beobachtet. Die Motorik wurde mittels HSMSE-Skala (Hammersmith Functional Motor Scale Expanded) untersucht, die von null bis 66 reicht. Dabei wurden insgesamt 33 Items beurteilt, die mit jeweils 0 (keine Bewegung möglich) bis 2 (Bewegung ohne Hilfe möglich) bewertet wurden. Folgende Bewegungen wurden untersucht: Sitzen (Items 1 bis 4), Rollen (Items: 5 bis 9), Krabbeln (Items: 10 bis 17), Stehen und Treten (Items: 18 bis 20), Knien (Items 21 bis 27), Springen und Hocken (Items: 28 bis 29), Stiegensteigen (Items 28 bis 29). Der Anteil der Kinder, die während 15 Monaten ihre Werte auf der HSMSE-Skala um drei Punkte oder mehr verbessern konnten, war in der Nusinersen-Gruppe höher als in der Scheininterventionsgruppe. In der Nusinersengruppe waren es 57 Prozent (48 von 84) der Kinder und in der Scheininterventions-Gruppe waren es 26 Prozent (11 von 42, p=0,0006). Die Firma Biogen gab in einem Bericht an, dass eine Veränderung um drei Punkte nach Schätzungen als klinisch relevant eingestuft werden könne [8]. Stärke der Evidenz Nusinersen vs. Scheinintervention bei Säuglingen Folgende Limitationen bestehen: Die Studie wurde frühzeitig abgebrochen, nachdem 80 Säuglinge zumindest sechs Monate beobachtet wurden (Zeitpunkt der Interimsanalyse). Grund dafür war, dass eine Wirkung nachgewiesen werden konnte. Langzeitstudien zur Wirksamkeit von Nusinersen bei Säuglingen fehlen. Die Interims- und die Endanalyse fassten Ergebnisse von Säuglingen zusammen, die unterschiedlich lange beobachtet wurden (6 Monate, 10 Monate oder 13 Monate nach Beginn der Studie). Ergebnisse zeigen, dass Nusinersen effektiver ist als Placebo, um die Motorik bei Säuglingen zu verbessern. Die Stärke der Evidenz dafür ist niedrig, Die Rate an Säuglingen, die permanent beatmet wurden war numerisch geringer in der Nusinersengruppe als in der Placebogruppe, der Unterschied war jedoch nicht statistisch signifikant. Es kann daher keine Aussage darüber getroffen werden, ob zwischen den beiden Gruppen ein Unterschied besteht. Die Stärke der Evidenz ist unzureichend. Die ENDEAR-Studie zeigte, dass Nusinersen effektiver ist als Placebo, um die Sterberate bei Säuglingen zu reduzieren. Die Stärke der Evidenz dafür ist niedrig. Nusinersen vs. Scheinintervention bei Kindern Folgende Limitationen bestehen: Für die Beurteilung der methodischen Qualität der Studie waren nicht NUSINERSEN BEI SPINALER MUSKELATROPHIE 3

4 genügend Daten vorhanden. Es gibt nur eine einzige randomisierte kontrollierte Studie mit einer Dauer von 15 Monaten mit 126 Kindern. Die Stärke der Evidenz ist niedrig, dass Nusinersen effektiver ist als Placebo, um die Motorik bei Kindern zu verbessern. Zukünftige Studien werden daher einen wichtigen Einfluss auf die Einschätzung haben, wie effektiv Nusinersen im Vergleich zu einer Scheinintervention wirkt, um Symptome der spinalen Atrophie zu verbessern. NUSINERSEN BEI SPINALER MUSKELATROPHIE 4

5 Studiencharakteristika Endpunkte Intervention versus Kontrolle Nusinersen versus Placebo Stärke der Evidenz ENDEAR-Studie RCT [1-3, 7] Verbesserung der Motorik : [1, 7] Kopf-Kontrolle: Nusinersen: 22% (16 von 73) vs. Placebo: 0% (0 von 37); RR c : 16,95; 95% KI: 1,04 274,86 Körperrollen: Nusinersen: 10% (7 von 73) vs. Placebo: 0% (0 von 37) RR c : 7,7; 95% KI: 0,45 131,30 Sitzen: Nusinersen: 8% (6 von 73) vs. Placebo: 0% (0 von 37); RR c : 6,68; 95% KI: 0,39 115,38 Stehen: Nusinersen: 1% (1 von 73) vs. Placebo: 0% (0 von 37) RR c : 1,54; 95% KI: 0,06 36,99 Änderung auf der HINE-Skala a : Zu Beginn der Studie: Nusinersen (n=80): 1,29 Punkte vs. Placebo (n=41): 1,54 Punkte Nach 6-13 Monaten Studiendauer b : Nusinersen (n=73): +6 Punkte vs. Placebo (n=37): +0 Punkte, p-wert: k. A. Vorteil Nusinersen Trend Vorteil Nusinersen keine Angabe über statistische Signifikanz Säuglinge n=122 Nusinersen=81 Placebo=41 6 bis 13 Monate HINE-Skala a Skala: 0 bis 26 0=keine Motorik 26=beste Motorik Anteil der Säuglingen, die folgende Ziele erreichten: Verbesserung um 2 Punkte (Fähigkeit, mit dem Fuß zu kicken) ODER Verbesserung um 1 Punkt für zumindest eine der folgenden Fähigkeiten a : Kopf-Kontrolle, Rollen, Sitzen, Krabbeln, Stehen, Gehen ODER Maximale Punktezahl für die Kategorie: Fuß zu kicken oder mehr Kategorien mit Verbesserung als Kategorien mit Verschlechterung Interimsanalyse (6 bis 13 Monate) Nusinersen: 41% (21 von 51) vs 0% (0 von 27), p=0,001 Endanalyse (6 bis 13 Monate) Nusinersen 51% (37 von 73) vs. 0% (0 von 37); p=k.a. Vorte il Nusinersen Nach 6 Monaten (n=78) Nusinersen 39% vs. Placebo: 7%; P<0,0032 Nach 10 Monaten (n=55) Nusinersen: 47% vs. Placebo 0%; P<0,0002 NUSINERSEN BEI SPINALER MUSKELATROPHIE 5

6 Studiencharakteristika Endpunkte Intervention versus Kontrolle Nusinersen versus Placebo Stärke der Evidenz Nach 13 Monaten (n=34) Nusinersen 43% vs. Placebo: 0%, P<0,0135 Permanente Beatmung Nusinersen: 22% (18 von 80) vs. Placebo: 32% (13 von 41), RR c : 0,71; 95% KI: 0,39 1,39 kein statistisch signifikanter Unterschied Tod Nusinersen: 16% (13 von 80) vs. Placebo: 39% (16 von 41), RR c : 0,42; 95% KI: 0,22 0,78 Vorteil Nusinersen Unerwünschte Ereignisse Unerwünschte Ereignisse, die in der Nusinersen-Gruppe häufiger auftraten ( 5 Prozent im Vergleich zu Placebo): Verstopfung: Nusinersen: 35% (28 von 80) vs. Placebo: 21,6% (9 von 41), RR c : 1,59; 95% KI: 0,83 3,05 Infekte der oberen Atemwege: Nusinersen: 30% (24 von 80) vs. Placebo: 21,6% (9 von 41), RR c : 1,37; 95% KI: 0,7 2,66 Nasopharyngitis: Nusinersen: 18,8% (15 von 80) vs. Placebo: 9,8% (4 von 41), RR c : 1,92; 95% KI: 0,68 5,42 Unterschied nicht statistisch s ignifika nt Pneumonie: Nusinersen: 28,8% (23 von 80) vs. Placebo: 17,1% (7 von 41), RR c : 1,68; 95% KI: 0,79 3,59 Harnwegsinfekt: Nusinersen: 8,8% (7 von 80) vs. Placebo: 0% (0 von 41), RR c : 7,78; 95% KI: 0,46 132,91 Tabelle 1: Klinische Endpunkte bei Säuglingen Abkürzungen: HINE: Hammersmith Infant Neurological Examination; HR: Hazard Risiko; k. A.: keine Angabe; KI: Konfidenzintervall; N: Anzahl der PatientInnen; RR: Relatives Risiko; vs.: versus NUSINERSEN BEI SPINALER MUSKELATROPHIE 6

7 a willkürliches Greifen nicht berücksichtigt, b Werte aus graphischer Abbildung Figure S5B, Supplementary Appendix, c Berechnungen des Ärzteinformationszentrums Studiencharakteristika Endpunkte Intervention versus Kontrolle Nusinersen versus Placebo Stärke der Evidenz Motorik: HFMSE-Skala Baseline: Nusinersen: 22,4 Punkte vs. Placebo: 19,9 Punkte CHERISH-Studie RCT [3-6] Kinder (2 bis 9 Jahre alt) n=126 Nusinersen=84 Placebo=42 Sitzen (Items 1 4) Rollen (Items 5 9) Krabbeln (Items 10 17) Stehen/Treten (Items 18 20) Wechsel Liegen-Sitzen Knien Springen/Hocken Stiegensteigen 33 Items mit 0=keine Motorik bis 2=beste Motorik (ohne Hilfe) Gesamt-Skala: 0 bis 66 Anteil der Säuglingen, die folgende Ziele erreichten: Verbesserung um 3 Punkte oder mehr: 56,8% (48 von 84) vs. 26,3% (11 von 42); p=0,0006 RR b : 2,18; 95% KI: 1,27 3,75 Meilensteine laut WHO: wie zu Beginn der Studie ODER 1 Meilenstein 19,7% (13 von 66) vs. 5,9% (2 von 34) RR b : 3,35; 95% KI: 0,8 13,99 Vorte il Nusinersen 15 Monate Unerwünschte Ereignisse in Zusammenhang mit der Behandlung Nusinersen: 1% (1 von 84) vs. Placebo: 0% (0 von 42), RR b : 1,5; 95% KI: 0,06 36,06) Unterschied nicht statistisch signifikant Unerwünschte Ereignisse (möglicherweise als Folge der Behandlung) Nusinersen: 29% (24 von 84) vs. Placebo: 10% (4 von 42), RR b : 3,0; 95% KI:1,11 8,09 Vorte il Placebo NUSINERSEN BEI SPINALER MUSKELATROPHIE 7

8 Tabelle 2: Klinische Endpunkte bei Kindern Abkürzungen: HFMSE: Hammersmith Functional Motor Scale Expanded; KI: Konfidenzintervall; N: Anzahl der PatientInnen; RR: Relatives Risiko; vs.: versus; WHO: World Health Organization a Werte aus graphischer Abbildung CHERISH Primary Endpoint: Change in HFMSE-Score [6], b Berechnungen des Ärzteinformationszentrums hoch moderat niedrig insuffizient Die Stärke der Evidenz ist hoch. Es ist unwahrscheinlich, dass neue Studien die Einschätzung des Behandlungseffektes/der Intervention verändern werden. Die Stärke der Evidenz ist moderat. Neue Studien werden möglicherweise aber einen wichtigen Einfluss auf die Einschätzung des Behandlungseffekts/der Intervention haben. Die Stärke der Evidenz ist niedrig. Neue Studien werden mit Sicherheit einen wichtigen Einfluss auf die Einschätzung des Behandlungseffekts/der Intervention haben. Die Evidenz ist unzureichend oder fehlend, um die Wirksamkeit und Sicherheit der Behandlung/der Intervention einschätzen zu können. NUSINERSEN BEI SPINALER MUSKELATROPHIE 8

9 Methoden Um relevante Studien zu finden, wurde in folgenden Datenbanken recherchiert: PubMed (via Medline), Cochrane Library, DynaMed, Web of Science, ClinicalTrials.gov. Wir verwendeten Suchbegriffe, die sich vom MeSH-System (Medical Subject Headings) der National Library of Medicine ableiten. Zusätzlich wurde mittels Freitext gesucht. Zudem suchten wir nach Informationen auf den Webseiten der EMA (European Medicines Agency) und der FDA (Food and Drug Administration). Die Suche erfasste alle Studien bis 25. September Dies ist ein Rapid Review, der die beste Evidenz, zusammenfasst, die in den genannten Datenbanken zu diesem Thema durch Literatursuche zu gewinnen war. Die Methoden von der Frage bis zur Erstellung des fertigen Rapid Reviews sind auf unserer Website abrufbar: Resultate Studien Wir fanden zwei randomisierte kontrollierte Studien, die bei Säuglingen und Kindern mit spinaler Muskelatrophie intrathekale Nusinersen-Injektionen mit einer Scheinintervention verglichen [3-7]. Die ENDEAR-Studie (A Study to Assess the Efficacy and Safety of Nusinersen [ISIS ] in Infants With Spinal Muscular Atrophy) bei Säuglingen wurde im November 2017 im New England Journal of Medicine veröffentlicht [7]. Die CHERISH-Studie (A Study to Assess the Efficacy and Safety of Nusinersen (ISIS ) in Participants With Later-onset Spinal Muscular Atrophy), die intrathekale Nusinersen-Injektionen bei Kindern im Alter von zwei bis neun Jahren untersuchte, wurde bisher noch nicht als Volltext in einem Fachjournal veröffentlicht. Für die Zusammenfassung der Ergebnisse der Studie bei älteren Kindern verwendeten wir ausschließlich folgende Quellen: Studienregister ClinicalTrials.gov, Konferenz-Kurzzusammenfassungen, Website der Food and Drug Administration (FDA), Power-Point-Präsentationen mit dem Logo der Firma Biogen und einer Bewertung der Firma Biogen Dänemark [3-6]. Die EMA hat Nusinersen (Spinraza ) im Mai 2017 für die Anwendung bei spinaler Muskelatrophie zugelassen [9]. Nursinersen bei Säuglingen mit spinaler Muskelatrophie Typ I Die spinale Muskelatrophie vom Typ I ist auch bekannt als Morbus Werdnig-Hoffmann und bricht typischerweise nach der Geburt, spätestens bis zum sechsten Lebensmonat aus [10, 11]. Die Babys erscheinen vor Beginn der Symptome unauffällig. Sie entwickeln jedoch bald eine schwere symmetrische, schlaffe Lähmung der Muskulatur und erreichen nie die Fähigkeit, ohne Unterstützung zu sitzen. Die Schwäche der Atemmuskulatur führt zu respiratorischem Versagen. Der Großteil der Betroffenen verstirbt innerhalb der ersten zwei Lebensjahre [12, 13]. Eine randomisierte kontrollierte Studie (ENDEAR) mit einer Dauer von 13 Monaten untersuchte insgesamt 121 Säuglinge mit spinaler Muskelatrophie Typ I im Alter von fünf Monaten bei NUSINERSEN BEI SPINALER MUSKELATROPHIE 9

10 Studienbeginn [7]. Von den 121 Säuglingen erhielten 80 Säuglinge eine intrathekale Nusinersen- Injektion und 41 Säuglinge eine Scheintherapie. Nusinersen wurde in einer Loading-Dosis von 12 mg (vier Injektionen in den ersten zwei Monaten) und danach mit einer Erhaltungsdosis alle vier Monate verabreicht [2, 3]. Die Studie wurde jedoch frühzeitig abgebrochen, nachdem 80 Säuglinge zumindest 6 Monate lang beobachtet wurden (Zeitpunkt der Interims-Analyse). Grund dafür war, dass eine Wirkung nachgewiesen werden konnte. Die Motorik wurde mittels HINE-Skala (Hammersmith Infant Neurological Examination) gemessen, die von null (=keine Motorik) bis 26 (=beste Motorik) reichte. Beurteilt wurde dabei die Fähigkeit, mit dem Fuß zu kicken, den Kopf zu kontrollieren, zu rollen, zu sitzen, zu krabbeln, zu stehen und zu gehen. In der Nusinersen-Gruppe erhöhte sich der HINE-Score von 1,5 Punkten zu Studienbeginn auf etwa 7,5 Punkte von 26 möglichen Punkten nach 6 bis 13 Monaten Studiendauer. In der Scheininterventionsgruppe blieb der HINE-Score während der Studie bei etwa 1,3 Punkten von 26 möglichen Punkten (Tabelle 1, Werte aus graphischer Abbildung, p-wert: keine Angabe). Für die Berechnung dieser Daten wurden Ergebnisse von 78 Säuglingen herangezogen, die entweder 6, 10 oder 13 Monate beobachtet wurden. Eine andere Darstellung dieser Messung ergab, dass zum Zeitpunkt der Interimsanalyse in der Nusinersen-Gruppe 41 Prozent (21 von 51) der Säuglinge definierte Meilensteine erreichten, während dies in der Scheininterventionsgruppe niemandem gelang (0 von 37, p=0,01). Definierte Meilensteine waren 1) eine Verbesserung um 2 Punkte oder mehr bei der Fähigkeit, mit dem Fuß zu kicken, oder 2) wenn für die Kategorie kicken die maximale Punktezahl erreicht werden konnte, oder 3) eine Verbesserung um 1 Punkt für zumindest eine der folgenden Fähigkeiten: Kopf-Kontrolle, Rollen, Sitzen, Krabbeln, Stehen, Gehen oder 4) wenn die Säuglinge mehr Kategorien mit Verbesserung erreichten als Kategorien mit Verschlechterung. Eine bessere Motorik bedeutete für Säuglinge in der Nusinersen-Gruppe, dass 22 Prozent (16 von 73) ihren Kopf kontrollieren konnten, 10 Prozent (7 von 73) rollen, acht Prozent (6 von 73) sitzen und ein Prozent (1 von 73) stehen konnten, während in der Scheininterventionsgruppe von 37 Säuglingen keiner diese Ziele erreichte. Der Unterschied zwischen den beiden Gruppen war für die Kopfkontrolle statistisch signifikant (RR [Relatives Risiko]: 16,95; 95% KI [Konfidenzintervall]: 1,04 274,86), für die anderen Bewegungen zeigte sich ein Trend zum Vorteil für Nusinersen (Tabelle 1). Während 13 Monaten wurden 22 Prozent (18 von 80) der PatientInnen in der Nusinersen-Gruppe permanent beatmet, im Vergleich zu 32 Prozent (13 von 41) in der Scheininterventions-Gruppe (RR: 0,71; 95% KI: 0,39 1,39). Der Unterschied war nicht statistisch signifikant. Innerhalb von 13 Monaten waren in der Nusinersen-Gruppe 16 Prozent (13 von 80) der Säuglinge verstorben im Vergleich zu 39 Prozent (16 von 41) in der Scheininterventionsgruppe (RR: 0,42; 95% KI: 0,22 0,78). Nursinersen bei Kindern mit spinaler Muskelatrophie Typ II Spinale Muskelatrophie vom Typ II betrifft ungefähr 20 Prozent der Fälle mit spinaler Muskelatrophie und hat einen weniger schweren Verlauf als Typ I. Die Erkrankung beginnt meistens zwischen dem dritten und fünfzehnten Lebensmonat [10, 11, 14-17]. Kinder sind fähig zu sitzen, das Gehen oder Stehen ohne Hilfe ist jedoch nicht möglich. Die Schwäche der Muskulatur führt auch zu progressiver Skoliose. Die Kombination von Atemmuskelschwäche und Skoliose führt in der Folge zu einer restriktiven Lungenerkrankung. Die Lebenserwartung ist variabel. Eine Beobachtungsstudie erhob, NUSINERSEN BEI SPINALER MUSKELATROPHIE 10

11 dass im Alter von 25 Jahren zwei Drittel der PatientInnen mit spinaler Atrophie vom Typ II am Leben waren [16]. Die CHERISH-Studie mit 126 Kindern mit spinaler Atrophie vom Typ II im Alter zwischen zwei und neun Jahren teilte 84 Kinder einer intrathekalen Nusinersen-Injektion und 42 Kinder einer Scheinintervention zu [3-6]. Nursinersen wurde in den ersten drei Monaten in einer Dosis von 12 mg dreimal verabreicht und danach zur Erhaltung der Dosis alle sechs Monate. Für die Endanalyse wurden etwa 80 Prozent (100 von 126) der Kinder beobachtet. Die fehlenden Daten der restlichen 20 Prozent wurden bei der Endanalyse mitberechnet (Methode nicht angegeben). Die Motorik wurde mittels HSMSE-Skala (Hammersmith Functional Motor Scale Expanded) untersucht. Dabei wurden 33 Items geprüft und jeweils zwei Punkte vergeben, wenn die Bewegung ohne Hilfe möglich war, oder ein Punkt, wenn die Bewegung mit Unterstützung möglich war. Null Punkte wurden vergeben, wenn keine Bewegung durchgeführt werden konnte. Beurteilt wurden Fähigkeiten wie Sitzen (Items 1 bis 4), Rollen (Items: 5-9), Krabbeln (Items: 10 bis17), Stehen und Treten (Items: 18 bis 20), Knien (Items 21 bis 27), Springen und Hocken (Items: 28 bis 29) und Stiegensteigen (Items 28 bis 29).Von 66 maximal möglichen Punkten erreichten Kinder in der Nusinersen-Gruppe zu Beginn der Studie 22 Punkte und in der Scheininterventions-Gruppe 19 Punkte. Der Anteil der Kinder, die sich während 15 Monaten um drei Punkte oder mehr auf der HSMSE-Skala verbesserten, war in der Nusinersen-Gruppe höher als in der Scheininterventions- Gruppe. In der Nusinersengruppe waren es57 Prozent (48 von 84) der Kinder im Vergleich zu 26 Prozent (11 von 42) in der Scheininterventions-Gruppe (RR: 2,18; 95% KI: 1,27 3,75; p=0,0006). Die Firma Biogen gab in einem Bericht an, dass eine Veränderung um drei Punkte nach Schätzungen als klinisch relevant eingestuft werden könne [8]. Der Anteil der Kinder, bei denen Meilensteine laut WHO (World Health Organization) unverändert blieben im Vergleich zu Beginn der Studie oder die sich um einen Meilenstein oder mehrverbessern konnten, war, in der Nusinersen-Gruppe höher als in der Scheininterventionsgruppe. Dieses Ziel erreichten 20 Prozent (33 von 66) in der Nusinersen-Gruppe und 6 Prozent (2 von 34) in der Scheininterventions-Gruppe (RR: 3,35; 95% KI: 0,8 13,99; p= 0,0811). Diese Meilensteine der WHO wurden in den vorliegenden Unterlagen nicht näher definiert. Unerwünschte Ereignisse Die ENDEAR-Studie berichtete über Nebenwirkungen, die häufiger in der Nusinersen-Gruppe auftraten als in der Scheininterventions-Gruppe: Obstipation, respiratorische Infekte, Pneumonien, Harnwegsinfekte und Influenza (Tabelle 1). Die Unterschiede waren allerdings aufgrund der geringen Anzahl an Ereignissen nicht statistisch signifikant. Die CHERISH-Studie zeigte, dass in der Nusinersen-Gruppe dreimal häufiger Nebenwirkungen auftraten, die in einem möglichen Zusammenhang mit der Behandlung standen, als in der Scheininterventionsgruppe (Tabelle 2). Die Food and Drug Administration (FDA) berichtet, dass bei Behandlung mit Nusinersen respiratorische Infekte und Obstipation zu den häufigsten unerwünschten Ereignissen zählen [10, 18]. Die Fachinformation beschreibt ein erhöhtes Risiko für Thrombozytopenie, Veränderung der Blutgerinnung und Nierentoxizität [19]. NUSINERSEN BEI SPINALER MUSKELATROPHIE 11

12 Suchstrategien PubMed (via MEDLINE) #1 "nusinersen"[supplementary Concept] OR Nusinersen[tiab] OR Spinraza[tiab] OR Oligonucleotides[MeSH:NoExp] OR "antisense oligonucleotide"[tiab] OR "ASO-10-27"[tiab] OR "ISIS-SMN"[tiab] OR "ISIS "[tiab] (23282) #2 ("Muscular Atrophy, Spinal"[Mesh] OR "Muscular Atrophy"[tiab] OR "muscular atrophies"[tiab] OR "Kugelberg-Welander Disease"[tiab] OR "Kugelberg-Welander Syndrome"[tiab] OR "Werdnig- Hoffmann Disease"[tiab]) AND ("Type I"[tiab] OR "Type 1"[tiab] OR "Type II"[tiab] OR "Type 2"[tiab] OR "Infant"[Mesh] OR Infantile[tiab] OR infant[tiab] OR infants[tiab] OR newborn[tiab] OR newborns[tiab] OR Juvenile[tiab] OR Juveniles[tiab] OR "Child"[Mesh] OR Child[tiab] OR Children[tiab] "Children's"[tiab] OR childhood[tiab] OR pediatric[tiab]) (579) #3 "Spinal Muscular Atrophies of Childhood"[Mesh] (1085) #4 #1 AND (#2 OR #3) (9) #5 #4 NOT (Animals[Mesh] NOT Humans[Mesh]) (8) Cochrane Library #1 [mh nusinersen] OR [mh^oligonucleotides] OR (Nusinersen OR Spinraza OR "antisense oligonucleotide" OR "ASO-10-27" OR "ISIS-SMN" OR "ISIS "):ti,ab,kw (220) #2 ([mh "Muscular Atrophy, Spinal"] OR ("Muscular Atrophy" OR "muscular atrophies" OR "Kugelberg-Welander Disease" OR "Kugelberg-Welander Syndrome" OR "Werdnig-Hoffmann Disease"):ti,ab,kw) AND ("Type I" OR "Type 1" OR "Type II" OR "Type 2" OR [mh Infant] OR Infantile OR infant OR infants OR newborn OR newborns OR Juvenile OR Juveniles OR [mh Child] OR Child OR Children "Children's" OR childhood OR pediatric):ti,ab,kw (96) #3 [mh "Spinal Muscular Atrophies of Childhood"] (18) #4 #1 AND (#2 OR #3) (2) #5 #4 NOT ([mh Animals] NOT [mh Humans]) (2) #6 #5 in Cochrane Reviews (Reviews and Protocols), Other Reviews, Technology Assessments and Economic Evaluations (1) #7 #5 in Trials (1) NUSINERSEN BEI SPINALER MUSKELATROPHIE 12

13 Referenzen 1. Finkel, R. Primary Efficacy and Safety Results From the Phase 3 ENDEAR Study of Nursinersen in Infants Diagnosed With Spinal Muscular Atrophy (SMA). 2017; Available from: 2. Biogen. A study to assess the efficacy and safety of nusinersen (ISIS ) in infants with spinal muscular atrophy (ENDEAR). [cited 2017; Available from: w=1&rank=7. 3. (Denmark), B. Evaluation of Nusinersen (Spinraza TM ) in Medicinradet. [cited 2017 October 4th]; Available from: 4. Biogen. A Study to Assess the Efficacy and Safety of Nusinersen (ISIS ) in Participants With Later-onset Spinal Muscular Atrophy (SMA) (CHERISH). 2017]; Available from: 5. Finkel, R., et al., Efficacy and safety of nusinersen in children with later-onset spinal muscular atrophy (SMA): interim results of the phase 3 CHERISH study. Neurology, (8): p. E100-E Rosker, C., Nusinersen - Clinical Experience; NS-AUT , Biogen. 7. Finkel, R.S., et al., Nusinersen versus Sham Control in Infantile-Onset Spinal Muscular Atrophy. N Engl J Med, (18): p Swoboda, K.J., et al., SMA CARNI-VAL trial part I: double-blind, randomized, placebocontrolled trial of L-carnitine and valproic acid in spinal muscular atrophy. PLoS One, (8): p. e Agency, E.M. Spinraza - Nusinersen. 2017; Available from: man_med_ jsp&mid=wc0b01ac058001d Bodamer Olaf, Douglas R Nordli, and J.F. Dashe. Spinal muscular atrophy. 2017; Available from: Arnold, W.D., D. Kassar, and J.T. Kissel, Spinal muscular atrophy: diagnosis and management in a new therapeutic era. Muscle Nerve, (2): p Thomas, N.H. and V. Dubowitz, The natural history of type I (severe) spinal muscular atrophy. Neuromuscul Disord, (5-6): p Farrar, M.A., et al., Pathophysiological insights derived by natural history and motor function of spinal muscular atrophy. J Pediatr, (1): p Prior Thomas. Spinal Muscular Atrophy. 2016; Available from: Kolb, S.J. and J.T. Kissel, Spinal Muscular Atrophy. Neurol Clin, (4): p Zerres, K. and S. Rudnik-Schoneborn, Natural history in proximal spinal muscular atrophy. Clinical analysis of 445 patients and suggestions for a modification of existing classifications. Arch Neurol, (5): p Kaufmann, P., et al., Prospective cohort study of spinal muscular atrophy types 2 and 3. Neurology, (18): p Administration, U.S.F.a.D. FDA approves first drug for spinal muscular atrophy. [cited 2017; Available from: Nihr, H. Nusinersen for paediatric-onset spinal muscular atrophy? first line (Structured abstract). Health Technology Assessment Database, NUSINERSEN BEI SPINALER MUSKELATROPHIE 13

14 Partner Das EbM Ärzteinformationszentrum wird durch eine Kooperation des niederösterreichischen Gesundheits- und Sozialfonds und der Donau-Universität Krems ermöglicht. Disclaimer Dieser Rapid Review wurde vom EbM Ärzteinformationszentrum des Departments für Evidenzbasierte Medizin und Klinische Epidemiologie der Donau-Universität Krems auf Anfrage eines praktizierenden Arztes oder einer praktizierenden Ärztin verfasst. Der Rapid Review spiegelt die Evidenzlage zu einem medizinischen Thema zum Zeitpunkt der Literatursuche wider. Das EbM Ärzteinformationszentrum übernimmt keine Verantwortung für individuelle PatientInnentherapien. PARTNER NUSINERSEN BEI SPINALER MUSKELATROPHIE 14