1.4.6 Antidote. Zusatzinformation. Merke. Der Vergiftungsunfall

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2 gestion ätzender Stoffe sollte Kohle vermieden werden, um die spätere endoskopische Diagnostik nicht zu erschweren. Kohle adsorbiert hervorragend zahlreiche organische Substanzen und verringert damit die Resorption der häufigen Giftursachen Schlafmittel, Sedativa, Antidepressiva, Analgetika und vieler anderer Medikamente. Durch die hohe Adsorptionskraft kommt es zusätzlich zu einem Konzentrationsgefälle bereits resorbierter Giftstoffe vom Blut zum Darm und damit zu einem passiven Nachströmen der Giftsubstanzen in das Darmlumen, wo sie bei Anwesenheit frischer Kohle sofort gebunden werden. Dadurch beschleunigt Carbo medizinalis auch die Elimination, was zu einer Verkürzung der Vergiftungsdauer und zur Verringerung der Vergiftungsschwere führt ([1], [3]). Wichtig ist ein ausreichend großer Überschuss von Kohle im Vergleich zur eingenommenen Giftmenge. H Merke Bei Medizinalkohle gilt viel hilft viel!. Als gebräuchliche Dosierung werden derzeit Dosen von g Kohle bei Erwachsenen (oder 1 g/kg), aufgeschwemmt in etwa mL Wasser verabreicht. In der Klinik sollten die Kohlegaben von g alle 4 6 Stunden fortgeführt werden, bis sich der Patient von seiner Vergiftung erholt hat. Die zusätzliche Gabe von salinischen Laxantien oder hyperosmolaren Zuckerlösungen zur beschleunigten Darmentleerung ist gebräuchlich, ihr Nutzen wissenschaftlich aber nicht bewiesen. Wird iatrogen eine Diarrhö induziert, muss ein besonderes Augenmerk auf den Wasser- und Salzhaushalt gerichtet werden Antidote Gegenmittel sind nur für wenige Gifte bzw. Stoffgruppen verfügbar, können aber bei diesen lebensrettend oder diagnostisch nützlich sein. Sie wirken, indem sie das Gift neutralisieren (z. B. Aktivkohle), seine Wasserlöslichkeit und damit die Ausscheidung verbessern (z. B. Komplexbildner), vergiftungsbedingt verbrauchte Stoffe wieder bereitstellen oder deren Neusynthese ermöglichen (z. B. N- Azetylzystein bei der Paracetamolvergiftung), kompetitiv Gift von Rezeptoren verdrängen (z. B. Naloxon oder Flumazenil) oder Funktionszustände verändern (z. B. Atropin). Im NAW sind nur solche Gegengifte erforderlich, deren Wirkung nicht durch andere Maßnahmen ersetzbar ist oder die eine wesentliche Vereinfachung in Diagnostik und Therapie darstellen. Zusatzinformation Der Vergiftungsunfall V Welche Antidote im NAW? Aktivkohle sollte immer in ausreichender Menge für mehrere Patienten vorrätig gehalten werden. Je Patient sollten mindestens 50 g bevorratet werden. Naloxon wird im angloamerikanischen Sprachraum jedem Bewusstlosen gegeben; wir verabreichen dieses Antidot nur bei der typischen Symptomatik einer Opioidvergiftung (enge Pupillen, Atemdepression, Bewusstlosigkeit). Wegen der meist kürzeren Wirkung des Naloxons ist die nachfolgende Überwachung der Patienten unbedingt erforderlich, um eine erneute lebensbedrohliche Atemdepression durch das Opioid nicht zu übersehen. Beachtet werden sollte die mögliche Auslösung eines akuten Opiatentzugssyndroms bei abhängigen Personen. Flumazenil vermag alle Effekte zu antagonisieren, die durch Benzodiazepine oder andere Benzodiazepinrezeptoragonisten ausgelöst wurden und kann somit diagnostisch und therapeutisch genutzt werden. Die Wirkungsdauer hängt von der verabreichten Flumazenildosis und der Blutkonzentration des toxischen Agens ab. Atropin ist unerlässlich zur Behandlung des cholinergen Syndroms (Schwitzen, Durchfall, Erbrechen, verstärkte Bronchialsekretion, Bradykardie), welches in erster Linie durch Organophosphate ausgelöst wird. Um zeitraubendes Ampullensägen zu vermeiden, sollten 1 2 Ampullen mit 100 mg Atropin/10mL im NAW bevorratet werden. Biperiden kann hilfreich sein, um das bizarre neurologische Syndrom nach Neuroleptika zu bessern. 4-DMAP induziert nach intravenöser Gabe eine Methämoglobinämie, die therapeutisch bei Blausäure- und Schwefelwasserstoffvergiftung genutzt wird. Der Inhalt einer Ampulle enthält die Dosis für einen durchschnittlich schweren Erwachsenen (3 mg/kg). Daher sollten 1 2 Ampullen auf dem NAW mitgeführt werden. Natriumthiosulfat wirkt als Schwefelspender bei der Umwandlung des Zyanidions zum Rhodanid bei der Zyanidvergiftung. Bei akut erforderlichen Dosen von mindestens mg/kg sollten 1 2 Flaschen à 100mL der 10 %-igen Lösung auf dem NAW mitgeführt werden. Physostigminsalizylat kann bei zentral anticholinergem Syndrom (weite Pupillen, Bewusstseinstrübung, Krämpfe, Fieber) hilfreich sein. Bei zu rascher Gabe oder bei Überdosierung kann es jedoch zu Bradykardie, Erbrechen und Atemnot kommen. 1 19

3 I Der Vergiftungsunfall 1.5 Vergiftungen mit besonderen Maßnahmen am Notfallort Trizyklische Antidepressiva (TCA) Typische TCA sind z. B.: Amitryptilin, Clomipramin, Imipramin, Doxepin und Maprotilin. TCA zeigen anticholinerge Symptomatik, kardiovaskuläre Veränderungen wie QRS-Verbreiterung, Hypotonie, maligne Rhythmusstörungen, Bradykardie sowie Krämpfe und metabolische Azidose. Basismaßnahmen werden je nach Symptomatik ergriffen. Zur primären Giftentfernung sollte Aktivkohle (1 g/kg) verabreicht werden, ggf. über nasogastrale Sonde. Bei QRS-Verbreiterung, ventrikulärer Extrasystolie oder anderen ventrikulären Rhythmusstörungen kann das Anheben der Plasmanatriumkonzentration durch Gabe von Natriumhydrogenkarbonat oder -chlorid (1 3 mmol/kg) wirksam sein. Kreislaufwirksame Bradykardie wird mit Atropin, ggf. Adrenalin oder Schrittmachertherapie behandelt. Krämpfe können meist mit Benzodiazepinen kupiert werden. Bei schweren Formen des zentralen anticholinergen Syndroms kann Physostigmin in einer Dosis von 2 mg langsam i. v. versucht werden Organophosphate Typische Organophosphate sind z. B.: Bromophos, Dimethoat, Demethon-S-Methyl und Parathion. Klinisch zeigen sich Erbrechen, Durchfall, vermehrte Sekretbildung (Speichel, Bronchialsekret, Schweiß), Muskelschwäche, Muskelfaszikulationen, Tremor, Atemlähmung, Unruhe, Krämpfe und Koma. Bereits während der Basismaßnahmen wird das Antidot Atropin (0, mg i. v.) gegeben. Kurz nach Giftaufnahme und bei großen Dosen (klinisch schwere Vergiftung) könnte eine Magenspülung vor Ort erwogen werden. Ansonsten sollte reichlich Aktivkohle verabreicht werden. Bei einigen Organophosphaten kann mit Erfolg der Cholinesterasereaktivator Obidoxim gegeben werden. Dazu ist die vorherige Kontaktaufnahme mit einer Giftinformationszentrale zweckmäßig. Vorsicht Auf sicheren Selbstschutz achten! Reizgase G Nur selten ist der Reizstoff an der Einsatzstelle genau zu ermitteln. Klinische Symptomatik wie Augenbrennen, Tränenfluss, Niesen, retrosternale Schmerzen beim Atmen und Husten weisen auf Reizstoffe vom Soforttyp hin. Beispiele hierfür sind: Salzsäure, Ammoniak, Brom, Chlor, Fluor und Schwefeldioxid. Frischluft, evtl. Sauerstoff, und die Behandlung etwaiger Bronchialspastik mit Theophyllin, β-mimetika und Kortikosteroiden bessern meist rasch das Vergiftungsbild. Bei längerer Einwirkung vorgenannter Stoffe vom Soforttyp (z. B. wegen Bewusstlosigkeit) können auch Schäden tieferer Lungenabschnitte resultieren, wie sie ansonsten nur durch Stoffe vom Latenztyp ausgelöst werden. Beispiele hierfür sind: Phosgen, nitrose Gase, Metalldämpfe und organische Lösemittel. Bei Unkenntnis des eingeatmeten Gasgemisches sollten daher zur Prophylaxe eines toxischen Lungenödems Kortikosteroide inhalativ verabreicht werden. Bei Unfähigkeit des Patienten zur Inhalation (bewusstlos, starke Hustenanfälle) oder bei deutlichen physikalischen Befunden (Rasseln, Giemen, Brummen) sollte das Kortikoid intravenös gegeben werden Rauchinhalation Die Verdachtsdiagnose einer Rauchgasinhalation wird durch typische Umstände (Brandereignis) und lokale Befunde (Ruß im Rachen) gestützt. Die Zusammensetzung des eingeatmeten Substanzgemisches ist am Notfallort hingegen fast nie zu ermitteln. In fast jedem Brandrauch finden sich: CO 2, CO, Zyanide, Salzsäure, nitrose Gase und unterschiedlichste Kohlenwasserstoffe. 20

4 Der Vergiftungsunfall Ansprechbare Patienten ohne Luftnot und ohne wesentliche Kreislaufbeeinträchtigung erhalten Frischluft, bei Zeichen der Hypoxämie zusätzlich Sauerstoff. Bewusstlose sollten intubiert und mit reinem Sauerstoff beatmet werden. Bei Hinweisen auf Inhalation von Zyaniden (Verschwelung von Naturprodukten wie Bettfedern und Kunststoffprodukten, Brandopfer mit Kreislaufstillstand) sollte Hydroxykobalamin verabreicht werden. Bereits beim Legen des venösen Zuganges sollte eine Blutprobe für die spätere toxikologische Diagnostik entnommen werden (HbCO, Cyanide) Psychostimulantien Tobsucht, Krampfanfälle, Halluzinationen, tachykarde Rhythmusstörungen und hypertensive Krisen sind möglicherweise durch Aufnahme zentral stimulierender Wirkstoffe ausgelöst. Dies sind z. B.: Amphetaminderivate, Ephedrin, Koffein, Theophyllin, MDMA (Ecstasy), Kokain, Scopolamin und Hyoscyamin. Abhängig von der dadurch ausgelösten Veränderung reicht die Therapie von verbaler Zuwendung (Talk down) bis zur medikamentösen Sedierung mit Benzodiazepinen. Beim typischen anticholinergen Syndrom durch Scopolamin oder Atropin kann auch Physostigmin wirksam sein. Bei epileptiformen Krämpfen können ebenfalls Benzodiazepine eingesetzt werden. Bei hypertensiven Krisen können Nitroglyzerin, Kalziumantagonisten oder Urapidil erwogen werden. Sauerstoffgabe, engmaschige Überwachung und die Einweisung in die Klinik bis zur definitiven Klärung der Ursache sind empfehlenswert Hypnotika, Sedativa, Psychopharmaka In über der Hälfte aller Vergiftungen erwachsener Patienten sind sedativ wirksame Substanzen, oft in Kombination mit Alkohol, ursächlich beteiligt. Bis auf Vergiftungen durch Opioide oder Benzodiazepine, die antagonisiert werden können, stehen für alle anderen Pharmaka nur symptomatische Therapieverfahren zur Verfügung. Bewusstlose werden abhängig von ihren Schutzreflexen ggf. intubiert und beatmet, ansonsten zumindest in stabile Seitenlage gebracht und transportiert. Krämpfe werden mit Benzodiazepinen behandelt. Wenn klassische Antiarrhythmika (z. B. Lidocain, Betablocker, Amiodarone) in der Therapie maligner Herzrhythmusstörungen (oft bei TCA, Neuroleptika, Antihistaminika) versagen, kann durch rasche Infusion von 1 3mval/kg Natriumbikarbonat oder -chlorid gelegentlich eine dramatische Besserung erzielt werden. Schockzustände werden mit der Gabe von Volumen und ggf. zusätzlich mit Katecholaminen behandelt. Allen Patienten nach oraler Giftaufnahme sollte Aktivkohle (z. B. durch eine nasogastrale Sonde) schon am Notfallort gegeben werden. 1.6 Literatur [1] Chyka PA. Multiple-dose activated charcoal and enhancement of systemic drug clearance: summary of studies in animals and human volunteers. Clin Toxicol Clin Toxicol 1995; 33 (5): [2] Zilker T, Eckert KG, Eyer P. Aktivkohle - Sofortmaßnahme bei oralen Vergiftungen. Dt Ärztebl1999; 96: A [3] McLuckie A, Forbes AM, Ilett KF. Role of repeated doses of oral activated charcoal in the treatment of acute intoxications. Anaesth Intensive Care 1990; 18 (3): [4] Merigian KS, Woodard M, Hedges JR et al. Prospective evaluation of gastric emptying in the self-poisoned patient. Am J Emerg Med 1990; 8 (6): [5] Pond SM, Lewis-Driver DJ, Williams GM et al. Gastric emptying in acute overdose: a prospective randomised controlled trial. Med J Aust 1995; 163 (7): [6] Vale JA. Position statement: gastric lavage. American academy of clinical toxicology; european association of poisons centres and clinical toxicologists. Clinical Toxicol 1997; 35 (7): [7] Krenzelok EP, McGuigan M, Lheur P. Position statement: ipecac syrup. American academy of clinical toxicology; european association of poisons centres and clinical toxicologists. Clinical Toxicol 1997; 35 (7): [8] Chyka P, Seger D. Position statement: single-dose activated charcoal. American academy of clinical toxicology; european association of poisons centres and clinical toxicologists. Clinical Toxicol 1997; 35 (7): [9] Saetta JP, March S, Gaunt ME et al. Gastric emptying procedures in the self-poisoned patient: are we forcing gastric content beyond the pylorus?. J R Soc Med 1991; 84: [10] Wax PM, Cobaugh DJ. Prehospital gastrointestinal decontamination of toxic ingestions: a missed opportunity. Am J Emerg Med 1998; 16 (2):

5 Gefährliche Lösemittel Porträt eines Antidots I 2 Gefährliche Lösemittel Porträt eines Antidots F. Martens 2.1 Vorbemerkungen Methanol ist in zahlreichen frei käuflichen Produkten als Lösemittel in unterschiedlichen Konzentrationen (5 100 %) enthalten. Dadurch kommt es immer wieder zu (meist akzidentellen) Vergiftungen. Das initiale Symptomenmuster unterscheidet sich bei Methanol kaum von dem einer Vergiftung mit Ethanol. Nach anfänglicher Übelkeit, Erbrechen und heftigen Bauchschmerzen kommt es zur Entwicklung einer metabolischen Azidose mit Kopfschmerzen, Hyperpnoe, Absinken des Standardbikarbonats, schließlich unbehandelt zu Kreislaufversagen, Schock, Krämpfen und Koma. Gleichzeitig setzen Sehstörungen (verschwommenes Sehen, Schneegestöber, weite, träge Pupillen, Skotome, Blindheit) ein. Dosen von etwa 15mL reinen Methanols führen unbehandelt in der Regel zur Erblindung, solche von mL oral sind ohne Behandlung tödlich. Ethylenglykol ist ebenfalls in zahlreichen Produkten enthalten (Frostschutzmittel, Kühlflüssigkeit, Füllmittel für Hydraulik- und Bremssysteme, Weichmacher, Schmiermittel und Tinten). Bei unbehandelten Vergifteten kommt es im Anfangsstadium zu ähnlichen Symptomen wie bei der Ethanolvergiftung, nach einigen Stunden dann zu Übelkeit, Erbrechen, Entwicklung einer metabolischen Azidose, nach hohen Dosen auch zu Ataxien, Myoklonien, Koma mit Hirnödem und Nierenversagen Stunden nach Ingestion kommen Tachypnoe, Hypertonie und Lungenödem dazu. Schließlich entwickeln sich Stunden nach Aufnahme Flankenschmerzen als Zeichen der Nierenschädigung durch akute tubuläre Nekrose. Oberhalb von Dosen von 8 10mL der reinen Substanz sind Vergiftungssymptome zu erwarten; nach Ingestion von 100mL können Erwachsene unbehandelt sterben. 2.2 Mechanismus Beide Substanzen werden durch die ADH zu giftigeren Stoffen metabolisiert. Im Falle des Methanols handelt es sich um Formaldehyd und Ameisensäure, beim Ethylenglykol sind es Glykoaldehyd, Glykolsäure, Glyoxalsäure und Oxalsäure, die jeweils denaturierende bzw. azidosefördernde Wirkung ausüben. Kalziumoxalatablagerungen dürften die Hauptursache des nach Ethylenglykoleinnahme entstehenden Nierenversagens sein. Die bisherige Therapie bestand aus Hemmung der ADH durch Gabe von Ethanol, der Pufferung einer metabolischen Azidose und der Dialysebehandlung zur rascheren Entfernung von Methanol oder Ethylenglykol. Insbesondere bei Kindern, die die genannten Giftstoffe u. U. akzidentell aufnehmen, ist die Behandlung mit einem weiteren Giftstoff, dem Ethanol, das die Leber schädigt und das Bewusstsein trübt, eher ungünstig. Mit der Entdeckung einer praktisch ungiftigen Substanz, die die ADH wesentlich wirksamer als Ethanol zu hemmen vermag und zudem keine bewusstseinsverändernden Eigenschaften aufweist, wird sich die Therapie der Methanol- und Ethylenglykolvergiftung insbesondere bei Kindern wesentlich erfolgreicher gestalten lassen als bisher. 2.3 Das Antidot Fomepizol Chemisch handelt es sich bei dem Inhaltsstoff des Antidots um 4-Methylpyrazol mit der nachfolgend dargestellten chemischen Struktur ( Abb. 2.1) Wirkungsmechanismus Die ersten Publikationen zu dieser Substanz erschienen Kurz danach wurde entdeckt, dass der Ethanolabbau bei gleichzeitiger Einnahme von 4-Methylpyrazol verlangsamt bzw. verhindert wird. Nach Tierversuchen, die den Nutzen der Substanz bei Methanol- und Ethylenglykolvergiftung demonstrierten, wurden erste Erfahrungen bei Vergiftungen des Menschen gewonnen und schließlich in 2 Studien ([11], [12]) die Erfahrungen bei einer größeren Anzahl von Patienten publiziert. Nach Zulassung in den USA ist Fomepizol auch in Europa erhältlich. Fomepizol ist in vitro und in vivo ein hocheffektiver Inhibitor der ADH in der Leber des Menschen und vieler Tierspezies mit einer wesentlich höheren Affinität zu diesem Enzym als Ethylenglykol, Methanol oder Ethanol. Die Enzymhemmung wird durch die Bildung eines Tertiärkomplexes aus ADH, NAD und Fomepizol bewirkt. Da Fo- 5 CH 3 4 H N 1 N 2 Abb. 2.1 Summenformel C 4 H 6 N 2, CAS-Nummer:

6 Gefährliche Lösemittel Porträt eines Antidots mepizol durch die ADH nicht metabolisiert wird, hemmt es das Enzym wesentlich länger als Substrate, wie z. B. Ethanol, und erlaubt daher ein Dosierungsintervall von 12 Stunden Anwendungen Seine therapeutische Wirkung als Antidot beruht auf der Verhinderung des enzymatischen Abbaus von Methanol bzw. Ethylenglykol zu deren toxischen Metaboliten. Bei früher Gabe (vor Entwicklung einer Azidose) kann u. U. auf Dialyse verzichtet werden. Weitere mögliche Anwendungen stellen die Unterdrückung des durch Disulfiram oder ähnliche Substanzen ausgelösten Azetaldehydsyndroms und des entsprechenden Krankheitsbildes bei alkoholüberempfindlichen Personen dar. Erste Erfahrungen belegen auch die Wirksamkeit bei 1,4-Butandiol. Möglicherweise besteht auch eine Wirksamkeit bei Vergiftungen durch Butoxyethanol Aufnahme Fomepizol wird als fertige Lösung zur parenteralen Administration vertrieben. Dabei handelt es sich um eine farblose bis leicht gelbliche Flüssigkeit, die vollständig mit Wasser mischbar ist. Nach Mischen der Originallösung mit mindestens 100mL von 5 %-iger Glukose- oder 0,9 %- iger NaCl-Lösung wird die Substanz als Kurzinfusion über 30 Minuten intravenös infundiert Verteilung Der Wirkungseintritt erfolgt rasch und erreicht ein Maximum 1,5 2 Stunden nach Gabe. Die Wirkungsdauer beträgt etwa 12 Stunden. Fomepizol verteilt sich im Wesentlichen im Körperwasser mit einem Verteilungsvolumen von 0,4 1 L/kg. Die Plasmaeiweißbindung ist vernachlässigbar. Die Plasmahalbwertszeiten liegen bei etwa 2 Stunden, sind aber bei Leberversagen deutlich verlängert. Wirksame Konzentrationen beginnen bei 0,8 mg/l (10 µmol/l), der therapeutische Konzentrationsbereich liegt bei 8 25 mg/l Elimination Die Elimination erfolgt überwiegend durch hepatischen Metabolismus. Der in vitro nicht wirksame Hauptmetabolit beim Menschen (> 50 % einer therapeutischen Dosis) ist 4-Carboxypyrazol. Weitere, inaktive Metaboliten werden im Urin gefunden. Nur 1 3,5 % einer therapeutischen Dosis von Fomepizol erscheinen unverändert im Urin. Die Eliminationsrate variiert mit der Dosis und der Dauer der Anwendung. Bei therapeutischen Konzentrationen wird eine nichtlineare, dosisabhängige Elimination gefunden. Ethanol verringert die Fomepizolelimination um ca. 50 %, wohingegen Fomepizol die Ethanolelimination um ca. 40 % verringert. Durch Induktion des abbauenden Enzyms CYP 2E1 kommt es zu einer Zunahme der Eliminationsrate von Fomepizol nach Stunden Behandlungsdauer mit der Ausbildung einer Kinetik 1. Ordnung. Das Ausmaß der Enzyminduktion ist geringer als nach Phenobarbital. Die Eliminationsrate bei therapeutischen Dosen liegt bei etwa 0,41 mg/l/h. 2.4 Nebenwirkungen und Toxizität Bei gesunden Versuchspersonen traten nur minimale Nebenwirkungen (milder Transaminasenanstieg, Diarrhö, Kopfschmerz, Hautrötung) und zeitweiliger Nystagmus bei Kindern auf. Bekannte Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff 4-Methylpyrazol oder andere Pyrazole stellen eine Kontraindikation zur Gabe dar. Bislang sind klinische Erfahrungsberichte bei Schwangeren und Kindern nur spärlich. Daher ist eine sorgfältige Risikoabwägung erforderlich. 2.5 Dosierung Die Initialdosis ist 15 mg/kg als Kurzinfusion in mindestens 100mL 5 %-iger Glukose- oder 0,9 %-iger NaCl-Lösung. Danach werden Repetitionsdosen alle 12 Stunden von 10 mg/kg verabreicht. Ab der 6. Gabe (nach 48 Stunden) ist eine Dosiserhöhung auf 15 mg/kg bei gleichem Dosierungsintervall wegen der jetzt wirksamen Enzyminduktion mit rascherem Abbau von Fomepizol erforderlich. Die Therapie sollte fortgeführt werden, bis die Ethylenglykol- bzw. Methanolkonzentrationen im Blut unter 20 mg/dl gefallen sind (in der Regel nach 2 3 Tagen). 2.6 Dosierung bei Dialyse Fomepizol ist dialysabel mit Dialysancen von mL/ min, daher muss die Dosierung bei Dialyse angepasst werden. Wenn am Dialysebeginn die letzte Fomepizoldosis weniger als 6 Stunden zurückliegt, muss keine neue Dosis gegeben werden. Lag hingegen die letzte Gabe über 6 Stunden zurück, wird die nächste geplante Dosis verabreicht. Während der laufenden Dialyse sollte Fomepizol alle 4 Stunden wiederholt werden. Nach Beendigung der Dialyse wird Fomepizol in halber Dosis gegeben, wenn seit deren Ende 1 3 Stunden vergangen sind, ansonsten eine Volldosis. Alternativ kann während der Hämodialyse durch Dauerinfusion von 1 1,5 mg/kg/h Fomepizol eine wirksame Konzentration aufrechterhalten werden. 2 23