Der Internist, Heft 4/2009: PVZ Embryonaltoxikologie

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1 Der Internist, Heft 4/2009:

2 Maßnahmen zur Risikominimierung Arzneimitteltherapie bei Schwangeren und Stillenden Symposium der AKDÄ 115. Kongress der Deutschen Gesellschaft für Innere Medizin, Wiesbaden Christof Schaefer, Pharmakovigilanz- und Beratungszentrum für Embryonaltoxikologie Berlin

3 (Keine) Informationsquellen zum tatsächlichen Risiko in der Schwangerschaft Beipackzettel Rote/Gelbe Liste Fach-Information (Abschnitte 4.3, 4.6, 5.3)

4 Off-label Use Behandeln trotz: Gegenanzeige Schwangerschaft

5 Aufgaben des Pharmakovigilanz- und Beratungszentrum (PVZ) für Embryonaltoxikologie ZIEL: Prävention äußerlich verursachter Fehlbildungen Vermeidung von Abbrüchen gewünschter und intakter Schwangerschaften wegen Risikoüberschätzung Vermeidung von Therapieverweigerung (Compliance!) VORGEHEN: Kopplung von Beratungsangebot und wissenschaftlicher Auswertung von Schwangerschaftsverlaufsdaten zu Medikamentenwirkungen auf die vorgeburtliche Entwicklung

6 Anfragen pro Jahr an das Berlin

7 Die 25 häufigsten Gründe für eine Anfrage an das 2008 (insgesamt ) 1. Psychiatrische Erkrankungen Atemwegserkrankungen (außer Asthma und Allergien) Hauterkrankungen Schmerzen einschl. Migräne Allergische Erkrankungen Magen/Darmerkrankungen ohne CED Herz/Kreislauferkrankungen Zahnerkrankungen bakterielle Infektionen (Antibiotika) Nieren- und Harnwegserkrankungen Chronisch entzündliche Darmerkrankungen (CED) Epilepsie Vaginosen Gyn. und hormonelle Erkrankungen außer Vaginosen Impfungen Röntgen und andere Diagnostik chronische Arthritiden und Autoimmunerkrankungen Asthma Chemikalien Arbeitsplatz/Umwelt Schilddrüsenerkrankungen Augenerkrankungen Operationen/Narkose Drogen Multiple Sklerose Gerinnungsstörungen 111

8 Von der Beratung zur Datenerhebung Beratungen Daraus entstehen im Rahmen der Follow-up-Dokumentation: vorwiegend prospektiv erhobene Fallberichte mit relevanten Expositionen (ca. 3,5 pro Schwangere) und 300 UAW-Berichte

9 Herkunft der Schwangerschaftsverlaufsdaten 2008 nach Bundesländern im Vergleich zur Bevölkerung (in %) Falldokumentationen, davon aus einem deutschen Bundesland; Bevölkerungsangaben nach Statistisches Bundesamt Follow-ups Bevölkerung

10 Im erhobene Daten Anamnestische Daten einschl. Medikationsdetails, vorangehende Schwangerschaften, Familienanamnese, Drogen, berufliche Exposition, Sozialstatus etc. Krankheitsverlauf während der Schwangerschft (z.b. Krampfanfälle bei Epilepsie) Pränataldiagnostik Schwangerschaftsausgang, u.a. - Spontanabort (wann, Bezug zu Therapieende) - Schwangerschaftsabbruch (warum) - Fetopathologie - Details zum Neugeborenen Kindsdaten mindestens bis U3 (4-6 Wochen)

11 Vorteile der Datenerhebung Einzigartige Quelle für Humandaten zur Medikamentenwirkung auf das Ungeborene Nutzung bestehender Infrastruktur, motivierte Responder Fokus auf unzureichend untersuchte und suspekte Arzneimittel durch Kopplung mit Risikoberatung Zeitnahe Dokumentation der Expositionsdaten eigene Kontrollgruppe (zeitnah) Fetopathologie wird berücksichtigt (in Zähler und Nenner) Spontanaborte und Abbrüche können erfasst werden Konsistenzprüfung der Daten durch aktives Nachfragen Nur 15% Non-Responder in Berlin

12 Signaldetektion im Auffälliger Schwangerschaftsausgang: biologische Plausibilität? Zeitfenster Anomalie-Muster UAW-Bericht

13 Hypothesenprüfung/Risikoquantifizierung im PVZ Embryonaltoxikologie Prospektive Beobachtungsstudien: Relatives Risiko gegenüber Kontrollgruppe zu Fehlgeburten Fehlbildungen Unreife Geburtsmaße

14 Pharmakovigilanz in der Praxis Präzisierung eines bekannten Risikos: Vitamin K-Antagonisten Generierung und Prüfung von Signalen: AT-II-Rezeptor-Antagonisten, Mycophenolatmofetil Auswertung des Versagens von Warnstrategien: Isotretinoin Prüfung von Verdachtsmomenten: SSRI

15 Major birth defects and VKA exposure (excluding genetic & chromosomal syndromes; *exposure to phenprocoumon plus acenocoumarol) 2 Cumarin-Embryopathien auf 354 Lebendgeborene (0,6%) Birth defects Exposure, weeks pm Acenocoumarol VSD 0 6 and Large diaphragmatic hernia* Neurogenic bladder dysfunction Coronary artery abnormality 0 8 Hip dislocation Fluindione Dextrocardia, Hypoplasia of left thorax 0 4 Phenprocoumon Choledochus cyst Lipoma at lumbar vertebra 0 4 Large diaphragmatic hernia* 0 6 Coumarin embryopathy Hexadactyly both feet, urethral stenosis, ETOP 0 7 VSD ASD II Coumarin embryopathy Warfarin Multi-cystic renal dysplasia Pyloric stenosis and torticollis 0 4 Cerebral ventriculomegaly, ETOP Beginning of pregnancy Diaphragmatic hernia Club foot right side 0-5

16 Medikamentenrisiko in der 2. Schwangerschaftshälfte: z.b. ACE-Hemmer und AT-II-Rezeptor-Antagonisten In den vergangenen Jahren 9 Kinder mit fetotoxischen Schäden durch Sartane in der 2. Schwangerschaftshälfte im PVZ Embryonaltoxikologie: Oligo/Anhydramnion Kontrakturen großer Gelenke Schädelkalottenhypoplasie Lungenhypoplasie Anurie nach der Geburt, z.b. ein Kind mit 2 Jahren noch dialysepflichtig

17 Veröffentlichte Studien des PVZ Embryonaltoxikologie 2008 Weber-Schoendorfer C, Hannemann D, Meister R, Eléfant E, Cuppers-Maarschalkerweerd B, Arnon J, Vial T, Rodriguez-Pinilla E, Clementi M, Robert-Gnansia E, De Santis M, Malm H, Dolivo A, Schaefer C. Pregnancy outcome after exposure to calcium channel blockers during the first trimester. A prospective multicentre observational study. Reprod Toxicol 2008; 26: Weber-Schoendorfer C, Schaefer C. The safety of cetirizine during pregnancy. A prospective observational cohort study. Reprod Toxicol 2008; 26: Meister R, Schaefer C. Statistical methods for estimating the probability of spontaneous abortion in observational studies. Analyzing pregnancies exposed to coumarin derivatives. Reprod Toxicol 2008; 26: Schaefer C, Ornoy A, Clementi M, Meister R, Weber-Schöndorfer C. Using observational cohort data for studying drug effects on pregnancy outcome - Methodological considerations. Reprod Toxicol 2008; 26: Padberg S, Weber-Schoendorfer C, Schaefer C. Lamotrigine during lactation (Abstract). Reprod Toxicol 2008; 26: 70-1 Weber-Schoendorfer C, Schaefer C. Monoclonal antibody therapy during pregnancy Experience of the Berlin Teratology Information Service (Abstract). Reprod Toxicol 2008; 26: 75. Weber-Schoendorfer C, Schaefer C. Multiple sclerosis effects of immunomodulatory therapy on pregnancy outcome: An observational study of the Teratology Information Service Berlin, Germany (Abstract). Birth Def Res A 2008; 82: 298. Hoeltzenbein M, Weber-Schoendorfer C, v. Stackelberg L, Schaefer C. Paternal exposure to drugs Is there an increased risk for congenital abnormalities? Experience of the Berlin Institute for Clinical Teratology and Drug Risk Assessment during Pregnancy (Abstract). Reprod Toxicol 2008; 26: 64.

18 Quintessenz Auch 50 Jahre nach Contergan: Wirksame Medikamente sind potentiell riskant aber keines hat uns wieder so überrascht. Neue Medikamente sind nicht sicherer als bewährte - und oft auch nicht besser, daher sollten im reproduktionsfähigen Alter erprobte Mittel bevorzugt werden. Selbst nach suspekter Medikation ist das individuelle Risiko meist gering (Ausnahme z.b. Thalidomid, Retinoide

19 Internetprojekt eröffnet am gefördert durch Forschungsmittel des BMG Verbesserung der Arzneimittelsicherheit in Schwangerschaft und Stillzeit durch Internet gestützte Erfassung und Auswertung von Schwangerschaftsverläufen nach Medikamenteneinnahme im Rahmen einer frei zugänglichen Internet-Informationsdatenbank. Zielgruppe: Ärzteschaft und Apotheker

20 Hintergrund Exakte Daten und ausreichend große Fallzahlen liegen nur zu wenigen Medikamenten vor. Beobachtungsdaten aus Pharmakovigilanz- und Beratungseinrichtungen sind eine optimale Datenquelle. Allerdings ist vielen Ärzten und Apothekern die Wichtigkeit systematischer Erhebungen bzw. Meldung von exponierten Schwangeren nicht geläufig. Ein differenziertes und leicht zu benutzendes Kommunikationsmedium soll hierzu stimulieren.

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22 Beratung zum Arzneirisiko, 3 Situationen unterscheiden: 1. Therapieempfehlung 2. Risikoabschätzung nach bereits erfolgter Behandlung in der Schwangerschaft 3. Differentialdiagnose einer angeborenen Fehlbildung

23 Lehrbücher aus dem zum Medikamentenrisiko in der Schwangerschaft 7. Aufl Aufl. 2007

24 Pharmakovigilanz- und Beratungszentrum für Embryonaltoxikologie Berliner Betrieb für Zentrale Gesundheitliche Aufgaben (BBGes) Mo-Fr 9-12:30 und (außer Mi) 13:30-16:00