Hämatologie Onkologie

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1 Kurt Possinger Anne Constanze Regierer FACHARZTWISSEN Hämatologie Onkologie. Auflage

2 V Inhaltsverzeichnis 1 Internistische Tumortherapie Begriffsdefinitionen 1.2 Zytostatische Therapie 4 1. Profile klinisch eingesetzter Zytostatika Immuntherapie Substanzprofile klinisch eingesetzter Antikörper Endokrin modulierende Therapie Substanzprofile ausgewählter endokrin modulierender Substanzen Zytokine: Substanzklassen und Wirkmechanismen Profile klinisch eingesetzter Zytokine Hämatopoetische Wachstumsfaktoren Bisphosphonate RANKL-Antikörper Supportive Therapie Antiemese Schmerztherapie Substitutionstherapie Maligne Ergüsse Psychoonkologie und psychiatrische Störungen bei Krebskranken Fertilitätserhaltende Maßnahmen 19 Stammzelltransplantation Autologe Stammzelltransplantation Allogene Stammzelltransplantation 200. Ausblick Infektionen bei Patienten mit hämatologisch-onkologischen Erkrankungen Prädisposition Risikoeinteilung Spezielle Risikofaktoren Definitionen Epidemiologie Häufige klinische Syndrome Erregerspektrum Klinik Diagnostik Therapie Hygienemaßnahmen bei granulozytopenischen Patienten (< Leukozyten/μl) Tumor- und therapieassoziierte Notfälle Tumorassoziierte Notfälle Therapieassoziierte Notfälle 262

3 VI Inhaltsverzeichnis 6 Anämien Allgemeine Grundlagen Eisenmangelanämie Anämie bei chronischer Erkrankung Thalassämien Isolierte Aplasie der Erythropoese (Pure Red Cell Aplasia) Sideroachrestische Anämien Megaloblastäre Anämien Vitamin-B 12 -Mangelanämie Folsäuremangelanämie Hämolytische Anämien Allgemeines Hereditäre Sphärozytose Glukose-6-Phosphat-Dehydrogenase-(G-6-PDH-)Defizienz und Pyruvatkinase-(PK-)Mangel Sichelzellanämie Paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie (PNH) Thrombotisch-thrombozytopenische Purpura (TTP) und hämolytisch-urämisches Syndrom (HUS) Autoimmunhämolytische Anämien (AIHA) Medikamenteninduzierte Immunhämolysen 21 7 Aplastische Anämien Aplastische Anämie Isolierte aplastische Anämie (PRCA) 4 8 Akute Leukämien Akute lymphatische Leukämie (ALL) Akute myeloische Leukämie (AML) Akute Leukämie ohne eindeutige Linienzugehörigkeit 62 9 Myelodysplastische Syndrome (MDS) Epidemiologie Ätiologie und Einteilung Klassifikation Symptomatik Diagnostik Therapie Prognose Chronische myeloproliferative Neoplasien (CMPN) Definition Chronische myeloische Leukämie (CML) Polycythaemia vera (PV) Primäre Myelofibrose (PMF) Essenzielle Thrombozythämie (ET) Chronische eosinophile Leukämie (CEL), hypereosinophiles Syndrom (HES) Systemische Mastozytose 40

4 Inhaltsverzeichnis VII 11 Hodgkin-Lymphom Epidemiologie Pathogenese Pathologie Klinik Diagnostik Stadieneinteilung und Risikofaktoren Therapie Indolente (niedrig maligne) Non-Hodgkin-Lymphome Non-Hodgkin-Lymphome (NHL) Follikuläres Lymphom (FL) Mantelzelllymphom Chronische lymphatische Leukämie (CLL) Lymphoplasmozytisches Lymphom und Waldenströms Makroglobulinämie Marginalzonen-B-Zell-Lymphom (MZL) Haarzellleukämie Mycosis fungoides (MF) und Sézary-Syndrom Aggressive (hoch maligne) Non-Hodgkin-Lymphome Grundlagen Diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom (DLBCL) Burkitt-Lymphom Periphere T-Zell-Lymphome (PTCL) und natürliche Killerzell- Lymphome/T-Zell-Lymphome (NKTCL) Lymphoblastisches Lymphom Plasmazellneoplasien Monoklonale Gammopathie Monoklonale Gammopathie unklarer Signifikanz (MGUS) Multiples Myelom (MM) Seltenere Plasmazellneoplasien Malignome des Respirationstrakts Kleinzellige Lungenkarzinome Nicht kleinzellige Lungenkarzinome Tumoren des Mediastinums Pleuramesotheliom Malignome des Kopf- und Halsbereichs Kopf-Hals-Tumoren allgemein Tumoren der Lippe und der Mundhöhle Pharynxkarzinome Larynxkarzinom Tumoren der Nasennebenhöhlen und der inneren Nase Tumoren der Speicheldrüsen 575

5 VIII Inhaltsverzeichnis 17 Malignome des Gastrointestinaltrakts Ösophaguskarzinom Magenkarzinom Pankreaskarzinom Cholangiozelluläres und Gallenblasenkarzinom Hepatozelluläres Karzinom Dünndarmtumoren Kolorektales Karzinom Analkarzinom Malignome des Urogenitaltrakts Nierenzellkarzinom Malignome der ableitenden Harnwege Prostatakarzinom Hodentumoren Peniskarzinom Mammakarzinom und gynäkologische Malignome Mammakarzinom Ovarialtumoren Zervixkarzinom Endometriumkarzinom Tumoren der Haut Melanome Basalzellkarzinom Merkelzellkarzinom Dermatofibrosarcoma protuberans Malignome der Weichteile und der Knochen Weichteilsarkome Knochentumoren Malignome endokriner Organe Schilddrüsenkarzinom Tumoren der Nebenniere Neuroendokrine Neoplasien (NEN) des gastroenteropankreatischen Systems Malignome unbekannter Primärlokalisation Definition Epidemiologie und Risikofaktoren Pathogenese Lokalisation und Befallsmuster Histologie Stadieneinteilung Diagnostik Therapie Therapieschemata Prognose Nachsorge 955

6 Inhaltsverzeichnis IX 24 Malignome des zentralen Nervensystems (ZNS) ZNS-Tumoren allgemein Gliome Kindliche ZNS-Tumoren Tumoren im Sellabereich Meningeome Tumoren der Hirnnerven und peripheren Nerven Hirnmetastasen und Meningeosis neoplastica HIV-assoziierte Malignome Epidemiologie und Pathophysiologie Einteilung HIV-assoziiertes Kaposi-Sarkom HIV-assoziierte hoch maligne Non-Hodgkin-Lymphome (NHL) HIV-assoziiertes Zervixkarzinom Stammzelltransplantation bei HIV-Infektion Hämorrhagische Diathesen Das Hämostasesystem Spezielle hämorrhagische Diathesen Thrombophilie, thrombembolische Erkrankungen und antithrombotische Therapie Thrombophilie (Hyperkoagulabilität) Venöse thrombembolische Erkrankungen Arterielle thrombembolische Erkrankungen Antikoagulationstherapie Fibrinolytika 1067 A Anhang 1069 A1 Ambulante onkologische Therapieführung 1070 A2 Therapie im Rahmen von Studien 1070 Index 1075 E28 Literaturhinweise und Internetadressen

7 197 Stammzelltransplantation Andreas Rank und Hans-Jochem Kolb.1 Autologe Stammzelltransplantation Definition Indikation Durchführung Hochdosistherapie und Transplantation Allogene Stammzelltransplantation Durchführung Spenderauswahl Indikation und Prognose Stammzellsammlung und -aufbereitung Konditionierungstherapie zur Transplantation und Immunsuppression Komplikationen Rezidiv und Immuntherapie mit Spender-Lymphozyten 214. Ausblick 216

8 198 Stammzelltransplantation Die Transplantation hämatopoetischer Stammzellen wird durchgeführt, um die Blutbildung nach einer myeloablativen, stammzelltoxischen Chemotherapie und Strahlentherapie wieder aufzubauen. Stammzellen von einem immungenetisch unterschiedlichen Spender können einen Chimärismus produzieren, der eine Toleranz gegen Zellen und Gewebe des Spenders mit sich bringt. Transplantation Autolog: eigene Stammzellen. Syngen: Transplantation von einem eineiigen Zwillingsgeschwister. Allogen: anderer Spender..1 Autologe Stammzelltransplantation.1.1 Definition Bei der autologen Stammzelltransplantation werden nach einer myeloablativen Behandlung eigene hämatopoetische Stammzellen intravenös retransfundiert. Aus diesen Stammzellen regenerieren sich alle drei Zellreihen der Hämatopoese. Stammzellen befinden sich im Knochenmark und im Blut, sie sind jedoch bis heute nicht sicher identifiziert. Da sie unter den CD4-positiven Zellen zu finden sind, wird die Anzahl der CD4-positiven Zellen als Anhalt für den Stammzellgehalt angesehen. Die autologe Stammzelltransplantation unterscheidet sich grundsätzlich von der allogenen Transplantation, da keine immunologischen Komplikationen wie Graftversus-Host-Reaktion und Abstoßung zu befürchten sind. Sie bietet gegenüber der konventionellen Chemotherapie die Möglichkeit hoch dosierter Therapie und stammzelltoxischer Therapie, die auch auf Tumorstammzellen wirken kann..1.2 Indikation Die autologe Stammzelltransplantation wird, in einigen Fällen sogar kurativ, eingesetzt bei: Hoch malignen Non-Hodgkin-Lymphomen nach einem Rezidiv. Niedrig malignen Lymphomen. Hodgkin-Lymphomen nach einem Rezidiv. Multiplem Myelom. Hodentumor. Akuter Leukämie in Remission.1. Durchführung In der Regel werden CD4-positive Zellen mittels Zytapherese aus dem peripheren Blut gesammelt. Zur Stammzellmobilisation aus dem Knochenmark und Ausschwemmung ins periphere Blut wird nach einer Polychemotherapie (z. B. CY oder IEV, Tab..1) ein hämatopoetischer Wachstumsfaktor, wie z. B. G-CSF (Granulocyte Colony Stimulating Factor), 4 5 Tage subkutan injiziert. Statt täglicher Injektionen von G-CSF kann auch pegyliertes G-CSF einmalig gegeben werden. Die Leukapherese erfolgt an 2 aufeinander folgenden Tagen, sobald nach dem Leukozytennadir 10/μl CD4-positive Zellen gemessen werden. Stammzelltoxische Be-

9 .1 Autologe Stammzelltransplantation 199 handlungen wie Bestrahlung, Busulfan, Melphalan, BCNU, Thiotepa sollten vor der Stammzellgewinnung vermieden werden. Die Mindestzellzahl für eine autologe Transplantation ist CD4-positive Zellen/kg KG, optimal sind und mehr CD4-positive Zellen/kg KG. Ist eine Leukapherese nicht möglich, können die Stammzellen auch mit einer Aspiration von ml Knochenmark gewonnen werden. Eine andere Möglichkeit ist die Anwendung von Plerixafor (Mozobil ) in Kombination mit G-CSF, das am Tag vor der Sammlung zusätzlich gegeben werden kann. Da das Leukapheresat bzw. das entnommene Knochenmark beim Tumor- und Leukämiepatienten durch maligne Zellen kontaminiert sein kann, wurde früher häufig versucht, das Transplantat von Tumorzellen zu reinigen (Purging). Weitverbreitet war die immunmagnetische Methode, d. h. mit Antikörpern, die auf Eisenpartikel gebunden sind und damit die Trennung in einem starken Magnetfeld ermöglichen, entweder Lymphozyten mit B- oder T-Zellantikörpern zu entfernen oder Stammzellen mittels eines CD4-Antikörpers anzureichern. Der Stellenwert des Purgings für den klinischen Erfolg ist bisher jedoch nicht endgültig geklärt. Schließlich wird das Stammzellpräparat in einer DMSO-haltigen Lösung kryokonserviert, wobei das DMSO (Dimethylsulfoxid) als Gefrierschutzmittel die Ausbildung von Eiskristallen in den Zellen verhindert. Die Tiefgefrierung geht langsam mit etwa 1 C/Min. bis zum Hitzeaustrittspunkt (Point of Heat of Fusion) und dann schneller bis zu 80 C. Danach kann das Präparat in der Flüssigphase von Stickstoff langfristig ohne erkennbaren Schaden aufbewahrt werden. Tab..1 Chemotherapieschemata zur Stammzellmobilisation Schema Dosierung Applikationszeitpunkt Cyclophosphamid Cyclophosphamid 2 4 g absolut Tag 1 IEV Ifosfamid mg/m 2 Tag 1 Epirubicin 100 mg/m 2 Tag 1 Etoposid (VP-16) 150 mg/m 2 Tag Hochdosistherapie und Transplantation Vor der autologen Stammzelltransplantation wird der Patient mit einer myeloablativen Therapie behandelt. Diese kann eine Ganzkörperbestrahlung (12 Gray) und/ oder eine Hochdosischemotherapie beinhalten, deren Zusammensetzung sich nach der Grunderkrankung richtet. Beim multiplen Myelom hat sich die Hochdosistherapie mit Melphalan durchgesetzt, beim Non-Hodgkin-Lymphom kann z. B. nach dem BEAM-Protokoll (BCNU, Etoposid, ARA-C und Melphalan) konditioniert werden. Nach einer Therapiepause zum Abklingen der Chemotherapie werden dann die kryokonservierten Stammzellen aufgetaut und über einen zentralen Venenzugang retransfundiert. Der Auftauvorgang hat rasch zu erfolgen, da DMSO im aufgetauten Zustand toxisch auf die Stammzellen wirkt.

10 200 Stammzelltransplantation Das im Stammzellpräparat enthaltene DMSO kann auf Pankreas und Nieren toxisch wirken, weswegen eine forcierte Diurese angestrebt wird. Die Therapie mit G-CSF nach autologer Stammzelltransplantation kann zu einer schnelleren Erholung der Leukozytenwerte führen, der Einsatz sollte aber gegenüber möglichen Nachteilen abgewogen werden. Ein Take mit mehr als 500 Granulozyten/μl kann bei mobilisierten Stammzellen aus dem Blut nach etwa 8 10 Tagen, bei Knochenmark nach Tagen erwartet werden. Während der zytopenischen Phase kann es zu Infektionen kommen, gegen die Vorkehrungsmaßnahmen zu treffen sind. Zur antiviralen Prophylaxe empfiehlt sich die Gabe von Aciclovir. Ein Antimykotikum sollte bei Pilzinfektionen in der Vorgeschichte während der zytopenischen Phase verabreicht werden..2 Allogene Stammzelltransplantation.2.1 Durchführung Transplantation allogener hämatopoetischer Stammzellen von einem HLA-identischen Familien- oder Fremdspender. Ist ein HLA-identischer Spender nicht zu finden, besteht die Möglichkeit, Stammzellen eines HLA-haploidentischen Familienspenders zu transplantieren, d. h. eines Familienmitglieds, das nur die Hälfte der HLA-Antigene mit dem Patienten gemeinsam hat. Außer Geschwistern kommen hierfür auch Eltern und Kinder als Spender infrage. Statt Knochenmark und mobilisierter Blutstammzellen erwachsener Spender werden in den letzten Jahren vermehrt auch Nabelschnurblut-Stammzellen verwendet. Allogene Stammzellpräparate sind wirkungsvoller in der Leukämie- und Tumorelimination als autologe Präparate, was auf einen Graft-versus-Leukämie- bzw. Graft-versus-Tumor-Effekt zurückgeführt wird..2.2 Spenderauswahl Ein HLA-identischer Familienspender wird meist einem HLA-kompatiblen Fremdspender vorgezogen. HLA-identisch ist statistisch eines von vier Geschwistern, da die elterlichen HLA-Antigene kodominant vererbt werden. Die HLA-Antigene werden auf dem kurzen Arm des Chromosoms 6 kodiert, es empfiehlt sich, bei Familienspendern einen Elternteil oder ein Kind zusätzlich zu typisieren, um die Identität der HLA-Haplotypen nachzuweisen. Heute werden HLA-Antigene in aller Regel mittels PCR oder Gensequenzierung hochauflösend typisiert. Klasse-I-Antigene: HLA-A, HLA-B, HLA-C. Klasse-II-Epitope: HLA-DR, HLA-DQ, HLA-DP. Bei mehreren HLA-kompatiblen Spendern kann nach zusätzlichen Kriterien ausgewählt werden wie z. B.: CMV-Durchseuchung von Spender und Empfänger. Geschlecht des Spenders. Anzahl von Schwangerschaften und Transfusionen des Spenders. Blutgruppenkompatibilität von Spender und Empfänger. Ist kein HLA-identischer Spender zu finden, kann bei dringlicher Indikation auch eine HLA-haploidentische Transplantation von einem Familienmitglied (Geschwister, Elternteil, Kind, Onkel, Tante, Vetter oder Base) durchgeführt werden.

11 .2 Allogene Stammzelltransplantation 201 Eine weitere Alternative stellt die Transplantation von Blutstammzellen aus der Nabelschnur dar. Begrenzend ist dabei die relativ geringe Zahl an kernhaltigen Zellen, die in den Transplantaten enthalten sind. Dies führt zu deutlich längeren Aplasiezeiten von bis zu 0 Tagen. Langfristig zählt der relativ hohe Gehalt an frühen hämatopoetischen Stammzellen; die Unreife des Immunsystems zum Zeitpunkt der Geburt und die geringe Zahl an T-Zellen reduziert die Alloreaktivität der Lymphozyten und erhöht die Toleranz gegenüber HLA-Mismatches zwischen Transplantat und Empfänger, sodass bis zu 2 HLA-Mismatches akzeptiert werden können. Als Mindestzellzahl für eine erfolgreiche Transplantation werden mehr als kernhaltige Zellen/kg KG des Empfängers angesehen. Steht kein Transplantat mit ausreichender Zellzahl zur Verfügung, besteht auch die Möglichkeit zwei Nabelschnurpräparate zu transplantieren. Die Erholung der Blutbildung war ist zwar nicht schneller, aber die Wirkung auf die Leukämie und den Tumor besser. Langfristig setzt sich in der Regel das Transplantat nur eines Spenders durch. Einen vergleichenden Überblick der durchschnittlichen Zellzahlen für die verschiedenen Stammzellquellen zeigt Tab..2. Tab..2 Unterschiedliche Zusammensetzung der Stammzelltransplantate aus Knochenmark, peripherem Blut und Nabelschnurblut (nach Larghero et al. 2008) Medianer Gehalt an Kernhaltigen Zellen x 10 8 /kg KG CD4+-Zellen x 10 6 /kg KG Knochenmark 2 2,8 2,2 PBSZ (periphere Blutstammzellen) Nabelschnurblut 0, 0,2 0,4 T-Zellen x 10 7 /kg KG.2. Indikation und Prognose Bis vor einigen Jahren galt für die allogene Stammzelltransplantation eine Altersgrenze von 60 Jahren. Bei gutem klinischem Zustand und der Behandlung mit einer dosisreduzierten Konditionierungstherapie ist eine Transplantation auch bei älteren Patienten möglich. Die Indikationsstellung hängt je nach Erkrankungsentität von der individuellen Risikokonstellation wie Erkrankungsstadium, Vorerkrankungen und Verfügbarkeit eines Spenders ab. Grundsätzlich ist eine allogene Transplantation bei folgenden malignen bzw. nichtmalignen Erkrankungen indiziert. Maligne hämatologische Erkrankungen Akute lymphatische Leukämie (ALL) Patienten mit Standardrisiko sollten nur bei Auftreten eines Rezidivs nach einer Reinduktionschemotherapie allogen transplantiert werden. Bei Hoch- bzw. Höchstrisiko ist unabhängig vom Erreichen einer Remission primär eine allogene Transplantation nach einer Induktions- und Konsolidierungsradiochemotherapie anzustreben. Die Indikation ist vor allem auch bei Patienten mit minimaler Resterkrankung gegeben, die molekularbiologisch nachgewiesen ist.

12 202 Stammzelltransplantation Hochrisiko: initiale Leukozytenzahl > 0 G/l, Immunphänotyp pro-b-all, chromosomale Aberration mit Translokation t(4;11), verzögertes Erreichen einer Remission. Höchstrisiko: Translokation t(9;22). Nachweis minimaler Resterkrankung. Das Gesamtüberleben hängt dabei v. a. vom Erkrankungsstadium zum Zeitpunkt der allogenen Transplantation ab. Sollte kein Spender gefunden werden, kann bei Patienten mit t(9;22) eine autologe Transplantation in Verbindung mit einer Imatinib-Behandlung sinnvoll sein. Akute myeloische Leukämie (AML) und myelodysplastische Syndrome (MDS) Da bei Patienten mit AML mit einer konventionellen Chemotherapie nur bei einer Minderheit ein Langzeitüberleben erreicht werden kann, ist selbst im Stadium der ersten kompletten Remission die Indikation zur allogenen Transplantation gegeben, falls ein Familienspender verfügbar ist. Ausgenommen sind Patienten mit günstiger Prognose wie M-, t(15;17)- und NPM1-Positivität, bei denen die meisten Zentren erst nach einem Rezidiv transplantieren. Bei hohem Risiko, wie bei Vorliegen zytogenetischer Veränderungen wie einer Monosomie 7 oder einem komplex aberranten Karyotyp, ist in der ersten kompletten Remission eine allogene Transplantation auch von einem Fremdspender indiziert. Dies gilt auch für Patienten mit MDS oder mit einer sekundären Form von AML. Bei Versagen der Chemotherapie ist frühzeitig die Transplantation anzustreben, da weitere Chemotherapiezyklen die Prognose nach Transplantation verschlechtern. Daher sollte bei Hochrisiko-AML frühzeitig die HLA-Typisierung durchgeführt werden. Chronische myeloische Leukämie (CML) Grundsätzlich ist die Indikation zur allogenen Stammzelltransplantation in allen drei Stadien der Erkrankung (chronische Phase, akzelerierte Phase und Blastenschub) gegeben, da die Transplantation bisher die einzige Therapie mit kurativer Chance darstellt. Allerdings wird die Indikation seit Einführung der Tyrosinkinase- Inhibitoren (TKI) Imatinib, Nilotinib und Dasatinib selten gestellt, da diese zytogenetische Remissionen ohne schwere Nebenwirkungen induzieren. Sollte aber nach -monatiger Behandlung keine major cytogenetic response, d. h. weniger als 0 % Philadelphia-positive Zellen, erreicht sein, kommt eine Transplantation infrage. Ein Vergleich von Transplantation und Zweitlinien-TKI hat bislang nicht stattgefunden, die elektive Transplantation früh im Krankheitsverlauf und die Transplantation bei Imatinib-Resistenz haben gute Überlebenschancen (Saussele 2010). Patienten mit CML in akzelerierter Phase oder im Blastenschub haben eine deutlich schlechtere Prognose. Mittlerweile gibt es Langzeitergebnisse der TKI-Therapie, die ermutigend sind; Mutationen mit Therapieresistenz treten nach mehr als 5 Jahren selten auf, vermutlich kann nach mehr als 2 Jahren molekularer Remission unter TKI die Behandlung abgebrochen werden, ohne dass in allen Fällen Rezidive auftreten. Osteomyelofibrose (OMF) Bei Osteomyelofibrose ist die Indikation zur allogenen Stammzelltransplantation ähnlich wie bei anderen chronisch verlaufenden, malignen Krankheiten. Frühe Transplantation hat vermutlich die beste Prognose, kann aber bei Versagen das

13 .2 Allogene Stammzelltransplantation 20 Leben verkürzen. Transplantation im späten Stadium hat schlechtere Ergebnisse. Am besten kann die Indikation gestellt werden, sobald Anzeichen für eine rasche Progredienz vorliegen. Für eine Transplantation sprechen: Alter > 57 J. Fehlen einer JAK2-V617F-Mutation. B-Symptomatik, konstitutionelle Symptome. Leukozyten < 4 G/l oder > 0 G/l. Anämie < 10 g/dl. Nachweis von Blasten im peripheren Blut. Thrombozytopenie. Am besten diskriminieren die ersten drei Faktoren die Patienten, die von einer Transplantation profitieren: Die Lille-Faktoren betreffen Leukozytenwert und Anämie, die IPSS-Faktoren zusätzlich Alter, zirkulierende Blasten und konstitutionelle Symptome. Lymphome Lymphome mit hohem und niedrigem Malignitätsgrad und Hodgkin-Lymphome werden grundsätzlich mit autologer Transplantation behandelt. Lymphome mit hohem Malignitätsgrad und Hodgkin-Lymphome bei Rezidiv nach Chemotherapie, niedrig maligne Lymphome ggf. auch im Rahmen einer Primärtherapie. Die Indikation zur allogenen Transplantation ist bei hoch malignen Lymphomen und Morbus Hodgkin umstritten, da ein Graft-versus-Lymphom-Effekt häufig nicht nachweibar ist. Bei niedrig malignen Lymphomen ist hingegen ein Graft-versus-Lymphom-Effekt häufiger festzustellen, sodass hier die Indikation zur allogenen Transplantation gestellt werden kann. Im Mittelpunkt des Interesses steht auch hier die Kombination mit einem CD20-Antikörper, falls die Lymphomzellen das Antigen exprimieren. Neuerdings wurden gute Ergebnisse mit HLA-haploidentischer Transplantation mit hoch dosiertem Cyclophosphamid nach Transplantation bei anderweitig refraktärem Morbus Hodgkin berichtet. Multiples Myelom Beim multiplen Myelom konnten die Hochdosischemotherapie und die autologe Transplantation im Vergleich zur Chemotherapie die Anzahl der Remissionen erhöhen und das Überleben verlängern. Allerdings bleibt fraglich, ob die autologe Transplantation dauerhafte Remissionen und Heilungen vermitteln kann. Neue Chemotherapeutika zeigen bessere Ansprechraten, allerdings bislang ohne kurativen Erfolg. Die allogene Transplantation kann einen Graft-versus-Myelom-Effekt aufweisen, der lange Remissionen induziert und kurativ sein kann. Im Rahmen nationaler Studien wird die sog. Tandem-Transplantation, d. h. autologe Transplantation gefolgt von einer allogenen Transplantation, untersucht und mit zwei aufeinanderfolgenden autologen Transplantationen verglichen. Internationale Studien mit ausreichend langer Beobachtungszeit zeigen einen Vorteil der allogenen Transplantation. Nichtmaligne hämatologische Erkrankungen Schwere aplastische Anämie (SAA) Schwere aplastische Anämie war die erste Indikation für den Erfolg allogener Knochenmarktransplantation. Heute überleben Patienten mit aplastischer Anämie auch

14 204 Stammzelltransplantation ohne Transplantation besser, überwiegend als Folge der besseren Substitutionsmöglichkeiten mit Thrombozytenkonzentraten und der besseren antiinfektiösen Therapie. Unter diesen Voraussetzungen kann selbst die immunsuppressive Therapie (z. B. mit Cyclosporin und Antithymozytenglobulin) Remissionen der SAA einleiten, Rückfälle sind allerdings nicht selten. In der Folge der immunsuppressiven Therapie kann sich ein MDS mit Übergang in Leukämie entwickeln. Bei Patienten im jüngeren Alter und mit passendem HLA-identischen Geschwister sollte daher die Indikation zur Transplantation gestellt werden. Bei Versagen der immunsuppressiven Therapie kommt auch die Transplantation von einem HLA-kompatiblen Fremdspender oder einem HLA-haploidentischen Familienspender in Betracht. Die Ergebnisse der Transplantation haben sich in den letzten Jahren so deutlich verbessert, dass auch Patienten mit Fremdspender eine gute Prognose haben. Andere Stammzellerkrankungen mit relativer Indikation Neben den bisher erwähnten hämatologischen Erkrankungen ist individuell bei schnellem Progress oder bei komplikationsreichem Krankheitsverlauf bei folgenden Erkrankungen die Indikation zu einer allogenen Stammzelltransplantation zu prüfen: Paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie. Sichelzellanämie. Thalassämie. Bernard-Soulier-Syndrom. Thrombasthenie Glanzmann. Aplastische Syndrome. Schwere Immundefekte..2.4 Stammzellsammlung und -aufbereitung Hohe Konzentrationen von hämatopoetischen Stammzellen finden sich im Knochenmark, im Blut der Nabelschnur und im Blut von Erwachsenen nach Mobilisation mit G-CSF. Bei der autologen Stammzelltransplantation kommen überwiegend mobilisierte Stammzellen infrage, die ggf. wiederholt gewonnen werden können. Durch die Behandlung mit G-CSF lassen sich CD4-positive Stammzellen in großer Menge aus dem Knochenmark in das Blut mobilisieren. Insgesamt müssen bei der Apherese mindestens CD4-positive Zellen/kg KG gesammelt werden, optimal sind CD4/kg KG. Blutpräparate eignen sich besser zur weiteren Verarbeitung, wie z. B. zum Purging (.1.4). Knochenmark enthält hingegen auch Stroma- und mesenchymale Stammzellen. Bei Blutgruppenunverträglichkeit müssen beim Knochenmark die Erythrozyten abgetrennt werden, während das Leukozytenkonzentrat aus dem Blut keine weitere Abtrennung benötigt. In den meisten Transplantationszentren werden auch für die allogene Transplantation periphere Blutstammzellen bevorzugt. Sie sind technisch einfacher durch eine Apherese zu gewinnen und führen früher als Knochenmark zu einem Take. Bei älteren Patienten und Patienten mit fortgeschrittener Erkrankung ergibt sich daraus ein Überlebensvorteil. Nachteil peripherer Stammzellen ist eine etwas höhere Rate an chronischer GvH-Reaktion infolge eines hohen Anteils an T-Zellen. Die Rate akuter GvHD ist nicht erhöht, vermutlich als Folge einer Verschiebung von T-Helferzellen von TH1- zu den weniger aggressiven TH2-Zellen.

15 .2 Allogene Stammzelltransplantation 205 Die traditionelle Methode ist die Entnahme von Knochenmark beim Spender in Vollnarkose. Hierzu wird der Patient an etwa 150 Stellen des Beckens punktiert, dann werden jeweils 2 5 ml Knochenmarkblut aspiriert und mit ACD-A und Heparin antikoaguliert. Insgesamt werden hierbei mind mononukleäre Zellen/ kg KG des Empfängers angestrebt; Knochenmark enthält alle Vorstufen der Hämatopoese und damit auch die nicht sicher bestimmbaren pluripotenten Stammzellen. Die Anzahl CD4-positiver Zellen ist hierbei von untergeordneter Bedeutung. Vor der Transfusion eines Knochenmarkpräparats müssen die Knochenbälkchen herausgefiltert und je nach Blutgruppenkonstellation Serum bzw. Erythrozyten separiert werden. Dabei muss aus dem Knochenmarkpräparat das Serum entfernt werden, falls dieses Blutgruppen-AKs gegen die Erythrozyten des Empfängers enthält. Erythrozyten müssen aus dem Transplantat separiert werden, wenn sich gegen sie gerichtete AKs im Serum des Empfängers nachweisen lassen..2.5 Konditionierungstherapie zur Transplantation und Immunsuppression Wie bei der allogenen Stammzelltransplantation beinhaltet die Konditionierungstherapie eine Hochdosischemotherapie ggf. in Kombination mit einer Ganzkörperbestrahlung und verfolgt drei Hauptziele: Schaffung eines Raums für die Ansiedlung der Stammzellen des Spenders (Myeloablation). Verhinderung der Abstoßung des Transplantats (Immunsuppression). Ausschaltung der Leukämie/des Tumors (Eradikation). Entwicklung Bis in die 1990er-Jahre versuchte man, die Leukämie oder den Tumor durch eine möglichst intensive Chemo- und Strahlentherapie auszuschalten und den Patienten vor dem Versagen der Blutbildung durch Ersatz der Stammzellen zu retten. Die wichtigste Komplikation war die GvHD; um sie zu verhindern, wurden T-Lymphozyten aus dem Transplantat entfernt. In den 1980er-Jahren war jedoch schon erkannt worden, dass T-Zellen ein wichtiger Teil der guten Wirkung der allogenen Stammzelltransplantation auf die Leukämie sind. Mit der erfolgreichen Einführung von Spender-Lymphozytentransfusionen zur Behandlung und Prophylaxe von Leukämierezidiven konnte auf weniger intensive Konditionierungsschemata übergegangen werden, da die T-Zellen des Spenders besser als die Strahlen- und Chemotherapie der Konditionierung die Leukämie kontrollierten. Mit der weniger intensiven Konditionierung können heute auch ältere Patienten und Patienten mit Zweiterkrankungen besser transplantiert werden. Alle Therapieprotokolle enthalten noch Elemente der Myeloablation. Die klassischen myeloablativen Schemata werden bis heute noch als Standard angesehen. Patienten mit einer AML, ALL in erster Remission oder CML in chronischer Phase werden mit 12 Gray Ganzkörperbestrahlung, verteilt über Tage, oder mit Busulphan myeloablativ behandelt; im Anschluss daran folgt die Behandlung mit hoch dosiertem Cyclophosphamid mit oder ohne Antithymozytenglobulin zur Immunsuppression, bei ALL Etoposid ( Tab..). Auch Fludarabin wird zunehmend zur Immunsuppression vor allogener Stammzelltransplantation eingesetzt. Einen Vergleich myeloablativer und immunsuppressiver Effekte der eingesetzten Agenzien zeigt Abb..1.

16 206 Stammzelltransplantation Tab.. Konditionierungsschema für Patienten mit ALL und passendem Familienspender Zeitpunkt Methode Dosierung Tag 6 Ganzkörperbestrahlung 4 Gray Tag 5 Ganzkörperbestrahlung 4 Gray Tag 4 Ganzkörperbestrahlung 4 Gray Tag Etoposid 60 mg/kg KG Tag 2 Therapiepause Tag 1 Start mit Cyclosporin A 5 mg/kg KG Tag 0 Knochenmarktransplantation Tag +1 Methotrexat 15 mg/kg KG Tag + Methotrexat 10 mg/kg KG Tag +6 Methotrexat 10 mg/kg KG Konditionierungstherapie Stammzelltoxizität Immunsuppression Busulfan Dimethylmyleran Melphalan Bestrahlung Cyclophosphamid Fludarabin ATG Campath Abb..1 Konditionierungstherapie [L157] Ältere Patienten und Patienten mit Begleiterkrankungen tolerieren die Standardkonditionierung nicht, nur eine Dosisreduktion der Konditionierungstherapie kann die Organtoxizität reduzieren und diesen Patienten eine allogene Transplantation ermöglichen. Dennoch enthalten auch dosisreduzierte Konditionierungsschemata wie z. B. FLAMSA-Protokoll (Fludarabin, Amsacrin, Cytarabin als antileukämische Behandlung mit der Konditionierungsbehandlung mit 4 Gray Ganzkörperbestrahlung, ATG und Cyclophosphamid) mit Ganzkörperbestrahlung oder Busulphan myeloablative Komponenten ( Tab..4). Bereits während der Konditionierungstherapie kommt es meist zu einer Panzytopenie, die Transfusionen von Erythrozyten und Thrombozyten erfordert. Transfusionen werden grundsätzlich mit 0 Gray bestrahlt, um eine Graft-versus-Host-Reaktion zu vermeiden. Keinesfalls sollte der Patient zuvor Transfusionen vom Stammzellspender erhalten haben,

17 .2 Allogene Stammzelltransplantation 207 Tab..4 Dosisreduziertes Konditionierungsschema für Patienten mit Hochrisiko-AML und passendem Fremdspender (FLAMSA-Protokoll) Zeitpunkt Methode Dosierung Tag 12 Tag 11 Fludarabin Cytarabin Amsacrin Fludarabin Cytarabin Amsacrin 0 mg/m 2 KOF mg/m 2 KOF 100 mg/m 2 KOF 0 mg/m 2 KOF mg/m 2 KOF 100 mg/m 2 KOF Tag 10 Tag 9 Tag 8 bis 6 Tag 5 Tag 4 Tag Fludarabin Cytarabin Amsacrin Fludarabin Cytarabin Amsacrin Therapiepause Ganzkörperbestrahlung oder 2 Tage Busulphan Cyclophosphamid Antithymozytenglobulin (ATG) Cyclophosphamid Antithymozytenglobulin (ATG) 0 mg/m 2 KOF mg/m 2 KOF 100 mg/m 2 KOF 0 mg/m 2 KOF mg/m 2 KOF 100 mg/m 2 KOF 4 Gray Je 8 mg/kg KG über 4 Dosen tägl. verteilt 60 mg/kg KG mg/kg KG 60 mg/kg KG mg/kg KG Tag 2 Antithymozytenglobulin (ATG) mg/kg KG Tag 1 Start mit Cyclosporin A 5 mg/kg KG Tag 0 Tag +1 Stammzelltransplantation Start mit Mycophenolat-Mofetil (MMF) 0 mg/kg KG da diese zu einer Immunisierung gegen den künftigen Spender führen können und damit das Risiko einer Transplantatabstoßung stark erhöhen. Die Transplantation der hämatopoetischen Stammzellen erfolgt über einen ZVK oder Hickman-Katheter. Die Stammzellen siedeln sich in den folgenden Tagen im Knochenmark an. Das Anwachsen (Take) wird durch das Ansteigen der Granulozyten, Retikulozyten und Thrombozyten ersichtlich: Granulozyten > 500/μl. Retikulozyten > 2. Thrombozyten > /μl. Bei peripheren Stammzellen ist der Take nach etwa Tagen, bei Knochenmark nach Tagen zu erwarten. Die Länge der Aplasiedauer hängt aber auch von der Grunderkrankung, von der Art und Anzahl an Vortherapien und dem Remissionsstadium der Grunderkrankung ab. So kann die Zytopenie bei Patienten mit aplastischer Anämie bis zu 0 Tage dauern. Bereits am Tag vor der Transplantation wird mit einer prophylaktischen immunsuppressiven Behandlung zur Prophylaxe der GvHD begonnen. Diese beinhaltet Cyclosporin A oder Tacrolimus, das zum Transplantationszeitpunkt bereits thera-

18 208 Stammzelltransplantation peutische Spiegel aufweisen soll, um eine Immunisierung von Spender-T-Zellen zu vermeiden. Bei der herkömmlichen Knochenmarktransplantation wird Methotrexat an den Tagen 1, und 6 nach Transplantation gegeben, am Tag 11 nur bei Leukozytenwerten > 1.000/μl, bei der Blutstammzelltransplantation täglich Mycophenolat-Mofetil (MMF). Auch das während der Konditionierungsphase verabreichte Antithymozytenglobulin trägt zur Prophylaxe der GvHD bei. Der polyklonale Antikörper gegen T-Zellen persistiert auch über den Transplantationszeitpunkt für einige Wochen und inaktiviert T-Zellen. Cyclosporin A wird über Monate täglich und dann ausschleichend bis zum Monat gegeben, MMF bis zu 0 Tagen nach Transplantation, wenn keine GvHD auftritt und eine Weiterbehandlung erforderlich ist. Die immunsuppressive Wirkung ist natürlich nicht nur gegen die GvHD gerichtet, sondern hat auch eine Wirkung auf restliche Empfängerzellen und verhindert die Abstoßung. Der Erfolg einer allogenen Transplantation zeigt sich am Chimärismus ohne weitere Immunsuppression. Die Stammzelltransplantation ist die einzige Transplantation, die ohne lebenslange Immunsuppression auskommt. Wichtig ist der Chimärismus der T-Zellen, aber auch der Stammzellen im Knochenmark. Dieser kann anhand von Geschlechtschromosomen in der FISH-Untersuchung, der Blutgruppenbestimmung und dem Nachweis von Mikrosatelliten (Short Tandem Repeats/STR) nachgewiesen werden. Die HLA-haploidentische Transplantation hat durch die Gabe von hoch dosiertem Cyclophosphamid am Tag und 4 nach Transplantation Erfolge erzielt, die sie weltweit verbreitet haben ( Tab..5). Tab..5 Konditionierungsschema für Patienten mit HLA-haploidentischem Familienspender Zeitpunkt Methode Dosierung Tag 6 Cyclophosphamid Fludarabin 14,5 mg/kg KG 0 mg/m 2 KOF Tag 5 Cyclophosphamid Fludarabin 14,5 mg/kg KG 0 mg/m 2 KOF Tag 4 Fludarabin 0 mg/m 2 KOF Tag Fludarabin 0 mg/m 2 KOF Tag 2 Fludarabin 0 mg/m 2 KOF Tag 1 Ganzkörperbestrahlung 2 Gray Tag 0 Knochenmarktransplantation Tag + Cyclophosphamid 50 mg/kg KG Tag +4 Cyclophosphamid 50 mg/kg KG Tag +5 MMF 15 mg/kg KG 2 tägl bis Tag 5 Tacrolimus Nach Spiegel bis Tag 180 G-CSF 5 μg/kg/tag bis Tag 11

19 .2 Allogene Stammzelltransplantation Komplikationen Zeitlicher Verlauf Die Transplantation verläuft in Etappen, die nacheinander durchlaufen werden und charakteristische Komplikationen aufweisen ( Tab..6). Die Etappen beginnen mit der Vorbehandlung (Konditionierung), nach der Transplantation kommt eine Phase der Aplasie bis zur Erholung der Blutbildung, danach die Phase der akuten GvHD gefolgt von einer Phase erhöhter Anfälligkeit für opportunistische Infektionen. Nach mehr als 100 Tagen kann sich eine Phase chronischer GvHD anschließen, die unterschiedlich lange anhält. Tab..6 Komplikationen bei Stammzelltransplantation Tag 14 bis 0 Tag 0 bis +20 Tag +20 bis +40 Tag +40 bis +120 Tag > +120 Organtoxizität Übelkeit, Erbrechen Interstitielle Pneumonie PTLD**** VOD* ELS** IPS*** Infektionen Bakterien: grampositiv gramnegativ Pilze: Candida Aspergillus Viren: HSV Transplantatreaktion Neutropenie Aplasie VOD* ELS** IPS*** Bakterien: gramnegativ Pilze: Aspergillus Akute GvHD * VOD = Veno-Occlusive Disease ** ELS = Endothelial-Leakage-Syndrom *** IPS = Idiopathisches Pneumonie-Syndrom **** PTLD = Post-Transplant Lymphoproliferative-Disease Pilze: Aspergillus Viren: CMV Adenoviren EBV HHV6 Opportunistische Infektionen Bakterien: Pneumokokken u. Ä. Pilze: Pneumocystis carinii Viren: EBV HHV6 Chronische GvHD Organtoxizität Bei der Konditionierung kann es durch die hoch dosierte Gabe von Chemotherapeutika, Bestrahlung und Immunsuppressiva zu Schädigungen von Leber, Niere, Herz und Lunge kommen.! Vor allem bei Patienten mit ausgedehnten Vorbehandlungen und abgelaufenen Infektionen besteht ein hohes Risiko schwerer Toxizität.! Nach allogener Transplantation ist die Toxizität meist stärker ausgeprägt als nach autologer Transplantation. Haarausfall, Entzündungen der Mundschleimhaut und der Haut sind häufig nach Ganzkörperbestrahlung, aber vorübergehend. Langfristig kommt es zu Sterilität, ggf. Ausbildung eines Strahlenstars und erhöhtem Risiko für Zweitmalignome. Nach Busulfan ist die Mukositis meist weniger ausgeprägt, der Haarausfall ist nicht immer reversibel, das Risiko für VOD ist erhöht. Langfristig kommt es nicht immer zu Sterilität, Lungenprobleme sind häufiger.

20 210 Stammzelltransplantation Nierenversagen und zerebrale Symptome können als Folge einer Cyclosporin-Toxizität oder -Unverträglichkeit auftreten. Unter Cyclosporin-Behandlung kann auch ein Endothelial-Leakage-Syndrom (ELS) auftreten, das durch Wassereinlagerung in die Lunge und andere Gewebe bei niedrigem ZVD gekennzeichnet ist. Eine ebenso schwere Komplikation ist der Verschluss der kleinen Lebervenen, die sog. Veno-Occlusive Disease (VOD), die mit einer schmerzhaften Hepatomegalie, Aszites und einer Gewichtszunahme > 5 % einhergeht. Allen gemeinsam ist ein ausgedehnter Endothelzellschaden, der mit der Freisetzung von proinflammatorischen Zytokinen wie Tumor-Nekrose-Faktor-α (TNF-α) und anderen entsteht, aber auch in Form der Apoptose direkt erfolgen kann. Dieser Epithelschaden geht mit einer gesteigerten Freisetzung von Tissue Factor, Von-Willebrand-Faktor, Plasminogenaktivator-Inhibitor (PAI) und Faktor XIII einher und führt hämostaseologisch zu einem prokoagulatorischen Zustand mit Thrombosierungen in den Organendstrombahnen. Bei VOD ist laborchemisch der PAI-Spiegel i. S. meist > 100 ng/ml erhöht, diagnostisch beweisend ist nur eine Leberbiopsie, die eine konzentrische Lumeneinengung der kleinen intrahepatischen Venen mit Fibrose der Lebersinusoide und im Endstadium Nekrosen von Hepatozyten zeigt. Als Prophylaxe und Therapie kann bei dieser transplantationsassoziierten Komplikation Defibrotide eingesetzt werden. Eine andere Folge des prokoagulatorischen Zustands ist eine generalisierte Mikroangiopathie, die einer thrombotisch-thrombozytopenischen Purpura oder auch einem hämolytisch-urämischen Syndrom ähnelt. Laborchemisch finden sich eine Thrombozytopenie und als Zeichen einer intravasalen Hämolyse Fragmentozyten. Da hierbei v. a. die renalen und zerebralen Endstrombahnen betroffen sind, führt dieses Krankheitsbild klinisch zu einer Enzephalopathie, einem arteriellen Hypertonus und einem akuten Nierenversagen. Die therapeutischen Möglichkeiten begrenzen sich auf das Absetzen nephrotoxischer Medikamente und die Durchführung täglicher Plasmapheresen. Für die Anwendung von Rituximab und Eculizumab gibt es mittlerweile auch ermutigende Erfahrungen. Infektionen Bei % der Patienten tritt während der Aplasiephase nach Transplantation Fieber auf. Auch wenn Fieber im Rahmen des Anwachsens des Transplantats und der GvHD auftreten kann, muss es als Symptom einer Infektion gewertet werden. Während des Fieberanstiegs sollen mehrere Blutkulturen (mindestens 4) entnommen sowie Rachenspülwasser und Urin auf Mikroorganismen untersucht werden: Selektive Darmdekontamination mit Colistin, Neomycin und Amphotericin B: selten gramnegative Bakterien in der Blutkultur, außer bei chronischen Herden wie Fisteln etc. Heute wird von vielen Zentren die Prophylaxe mit Ciprofloxazin u. Ä. vorgezogen. Bei ca. 40 % der Patienten mit Fieber sind die Blutkulturen positiv, überwiegend mit grampositiven Erregern, bei unzureichender Mundhygiene mit vergrünenden Streptokokken, sonst meist koagulasepositive Staphylokokken. Bei Neutropenie muss in jedem Fall mit einer empirischen antibiotischen Therapie gegen ein breites Erregerspektrum (z. B. Aminopenicillin mit einem Betalactamase-Inhibitor oder einem Cephalosporin der. Generation) begonnen werden, das möglichst die potenziellen Erreger mit einschließt (z. B. bei Katheterinfektionen S. epidermidis, bei Nasentamponaden S. aureus u. Ä.).

21 .2 Allogene Stammzelltransplantation 211 Unbedingt radiologische Untersuchung des Thorax, ggf. auch der Nasennebenhöhlen u. a., sonografische Untersuchung von Leber, Milz und Nieren. Bei Fieber > 72 h oder bei Pilzinfektionen in der Anamnese an eine invasive Pilzinfektion mit Candida spp. oder Aspergillus spp. als Fieberursache denken und eine antimykotische Therapie (z. B. Amphotericin B, Voriconazol oder Caspofungin) einleiten. Virusinfektionen sind in der Neutropeniephase seltener, seit regelmäßig Aciclovir als Prophylaxe gegeben wird. Eine systemische Pilzprophylaxe mit Fluconazol wird in vielen, aber nicht in allen Zentren durchgeführt. In der Zeit nach der Entlassung und bei chronischer GvHD ist eine Infektionsprophylaxe angezeigt. Vor allem Co-trimoxazol sollte zur Pneumozystis-Prophylaxe gegeben werden, bei chronischer GvHD ggf. auch Penicillin, v. a. bei Vorliegen eines Asplenie-Syndroms und/oder Mangel an Immunglobulinen bzw. deren Subklassen. Die Substitution von Immunglobulinen ist bei einem Antikörpermangelsyndrom mit verminderten Immunglobulinkonzentrationen und wiederholten Infekten indiziert. Transplantatabstoßung Häufigkeit Eine Transplantatabstoßung kommt bei etwa 2 % der HLA-identisch transplantierten Patienten und etwa 20 0 % der HLA-different transplantierten Patienten vor. Dabei handelt es sich um eine immunologische Reaktion des Empfängers gegen das Transplantat. Unzureichende Funktionen des Transplantats mit Leukopenie, Thrombopenie und Retikulozytopenie sind oft schwer abzugrenzen. Sie können auf Virusinfektionen und Medikamententoxizitäten zurückgehen. Vermittelt wird die Abstoßung zellulär durch zytotoxische T-Lymphozyten, die gegen HLA-Strukturen des Spenders gerichtet sind. Risikofaktoren Multiple Transfusionen in der Anamnese, die bei HLA-Identität des Spenders zur Sensibilisierung gegen Minor-Histokompatibilitäts-Antigene führen. Bei HLA-differenter Transplantation Nachweis von zytotoxischen HLA-AKs. T-Zell-depletierte Transplantate, v. a. bei HLA-haploidentischer Transplantation; diesen Transplantaten fehlen T-Zellen des Spenders, die zytotoxisch gegen die die Konditionierungstherapie überlebenden Empfänger-Lymphozyten wirken könnten. Geringe Zellzahl des Transplantats, bei Blutstammzellen < /kg CD4, bei Knochenmark < /kg mononukleäre Zellen. Besteht der Verdacht auf eine Transplantatabstoßung, sollte möglichst rasch eine Chimärismus-Untersuchung von Blut und Knochenmark erfolgen. Sind T-Zellen überwiegend vom Empfänger nachweisbar, umgehend eine intensive Immunsuppression einleiten und evtl. auch eine Retransplantation durchführen. Die Transplantation von einem anderen Spender erfordert eine komplette erneute Konditionierung. Sind autologe Stammzellen als Backup vorhanden, kann die Rückgabe der eigenen Zellen zum Ende der Aplasie beitragen. Bei nicht myeloablativ konditionierten Patienten kann man hoffen, dass sich die eigene Hämatopoese auch ohne Hilfe erholt.

22 212 Stammzelltransplantation Graft-versus-Host-Disease (GvHD) Die GvHD ist die zentrale Komplikation nach allogener Stammzelltransplantation: T-Zellen des Transplantats erkennen Histokompatibilitätsantigene des Patienten als fremd und reagieren gegen die Zellen und Gewebe, die diese exprimieren. Häufigkeit: Bei HLA-identischen Familienspendern bei ca. 60 %. Bei HLA-kompatiblem Fremdspender in etwa 80 %.! Allerdings ist sie nur in etwa % so schwer ausgeprägt, dass eine zusätzliche Therapie eingeleitet werden muss. Akute GvHD: innerhalb der ersten 100 Tage nach Transplanation mit Hautausschlag, Durchfällen und Leberentzündung. Chronische GvHD: meist nach dem 100. Tag nach Transplantation mit Sicca-Syndrom, lichenoiden und sklerodermatösen Hautveränderungen. Auch bei eineiigen Zwillingsgeschwistern und nach autologer Transplantation können Symptome von GvHD auftreten. Diese sind meist selbstlimitiert und Ausdruck einer Zytokinfreisetzung. Die Zytokinfreisetzung (Cytokine Storm) heizt die GvH-Reaktion bei allogenem Spender an, während sich der Sturm bei immungenetischer Identität bald wieder legt. Akute Graft-versus-Host-Disease (agvhd) Die akute GvHD wird nach Schweregraden eingeteilt ( Tab..7 und Tab..8), die für die Einleitung und die Beurteilung der Therapie wichtig sind. Grundsätzlich sollte versucht werden, von den befallenen Organen Biopsien zur histologischen Untersuchung zu entnehmen. Als Risikofaktoren einer akuten GvHD gelten: Weibliches Geschlecht des Spenders. Immunisierung des Spenders durch Transfusionen in der Vorgeschichte. Immunisierung des Spenders durch Schwangerschaften in der Vorgeschichte. Fehlende keimreduzierte Umgebung. Transplantation von einem Fremdspender. Tab..7 Einteilung der akuten GvHD nach Toxizität einzelner Organe Organ Kriterium für Schweregradeinteilung Grad I Grad II Grad III Grad IV Haut Exanthem [% KOF] < > 50 Blasenbildung Leber Bilirubin [mg/dl] 2,1 6,0 6,1 15 > 15 Darm Diarrhö [ml/d] > Blutig/Ileus Zur Prophylaxe wird meistens Cyclosporin A oder Tacrolimus ab dem Vortag der Transplantation gegeben, das durch die Blockade von NFκB die Sekretion von Interleukin-2 und γ-interferon aus aktivierten T-Helferzellen inhibiert. Diese Prophylaxe wird ergänzt durch die Gabe von Methotrexat oder Mycophenolat-Mofetil (blockiert durch die Synthesehemmung von Inositol T-Zellen). Bereits während der Konditionierungsphase kann zusätzlich Antithymozytenglobulin verabreicht werden, ein polyklonaler zytotoxischer Antikörper gegen T-Zellen. Alternativ steht der Antikörper Campath (Alemtuzumab) zur Verfügung, der gegen CD52 auf B- und T-Lymphozyten gerichtet ist.

23 .2 Allogene Stammzelltransplantation 21 Tab..8 Einteilung der akuten GvHD nach Schweregrad Schweregraduierung nach Organsystem Gesamtgraduierung Organ Symptom Schweregrad I II III IV Haut Exanthem < XXXX XXXX [% KOF] XXXX XXXX XXXX XXXX Leber Darm Blasenbildung, Desquamation Bilirubin [mg%] Diarrhö [ml/d] Allgemeinzustand > 50 + XXXX XXXX XXXX 4+ XXXX 2 1+ XXXX, XXXX XXXX 6, XXXX XXXX > XXXX XXXX 2+ XXXX XXXX > XXXX XXXX Blutig, Ileus 4+ XXXX Reduziert 1+ XXXX 2+ XXXX + XXXX Therapeutisch werden ausreichende Cyclosporin-Spiegel angestrebt und bei einer akuten Haut-GvHD hoch dosiert Steroide eingesetzt (z. B. 2 4 mg/kg KG Prednisolon), die langsam über 4 Wochen ausgeschlichen werden. Bei fehlendem Ansprechen auf Steroide sollte frühzeitig eine ergänzende Immunsuppression mit extrakorporaler Photophorese (ECP) und/oder Rapamycin, Etanercept und monoklonale Antikörper wie Daclizumab eingesetzt werden, der gegen den membranständigen Interleukin-2-Rezeptor auf aktivierten T-Zellen gerichtet ist. Unterstützend hat sich bei der Leber-GvHD, die sich primär gegen die kleinen intrahepatischen Gallengänge richtet und zu einer Cholestase führt, die Gabe von Ursodesoxycholsäure zum besseren Abfluss der Galle bewährt. Chronische Graft-versus-Host Disease (cgvhd) Die chronische GvHD kann ohne vorausgegangene akute GvHD, also de novo oder nach abgeklungener bzw. im direkten Anschluss an eine akute GvHD auftreten. Chronische GvHD geht immer mit einer unvollständigen Erholung des Immunsystems und rezidivierenden Infektionen einher. Klassische Manifestationen der chronischen GvHD sind an folgenden Organen zu finden: Haut: makulopapulöses Exanthem, Lichen ruber planus, Dys-/Depigmentierung, Teleangiektasien, Sklerodermie, Morphea. Schleimhäute: Sicca-Syndrom, Atrophie, Erosionen, Kornealulzera, Gingivitis (Zähne!). Gastrointestinaltrakt: Dysphagie, Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö, Malabsorption, Gewichtsverlust und Aszites.

24 214 Stammzelltransplantation Leber: Ikterus, Cholestase, Transaminasenerhöhung. Atemwege: Husten, Dyspnoe, Sinusitis, späte interstitielle Pneumonitis, Bronchiolitis obliterans, Pleuraergüsse. Vagina: Atrophie, Dyspareunie. Muskuloskeletales System: Kontrakturen, Arthralgien, Muskelschwäche bzw. -krämpfe, Fasziitis und Ödeme. Nervensystem: Polyneuropathie, White Matter Lesions, Vaskulitis. Je nach Ausdehnung unterscheidet man eine Limited und Extensive GvHD ( Tab..9). Die beste Prophylaxe zur Vermeidung einer chronischen GvHD ist es, die akute Form zu verhindern bzw. erfolgreich zu behandeln. Therapeutisch werden ECP sowie die gleichen Medikamente wie bei der akuten GvHD eingesetzt. Tab..9 Einteilung der chronischen GvHD Limited cgvhd GvHD, Veränderungen der Schleimhäute ohne andere Manifestationen Moderate Leberwerterhöhung: Bilirubin < 2,7 mg/dl AP < 2 oberer Normwert GOT bzw. < oberer Normwert < 6 papulosquamöse Plaques oder < 20 % Erythem ohne andere Manifestationen Augentrockenheit (Schirmer-Test < 5 mm) Extensive cgvhd Manifestationen an 2 oder mehr Organen > 15 % Gewichtsverlust oder Karnofsky-Index < 60 % Kontrakturen, Fasziitis oder Serositis Bronchiolitis obliterans Darm-GvHD Leber-GvHD mit mäßiger bis hochgradiger Leberwerterhöhung Cave Bei chronischer GvHD der Haut und Schleimhaut ist mit Basaliomen, Spinaliomen, Leukoplakien und Plattenepithelzell-Karzinomen an den GvH-befallenen Stellen zu rechnen!.2.7 Rezidiv und Immuntherapie mit Spender-Lymphozyten Rezidiv und Therapieoptionen Das Risiko eines Rezidivs nach allogener Stammzelltransplantation ist bei malignen Grunderkrankungen gegeben, es ist höher bei Transplantation im fortgeschrittenen Stadium. Die Heilungschancen mit Chemotherapie nach einem Rezidiv sind gering. Hingegen bietet die Immuntherapie mit Lymphozyten vom Stammzellspender die Möglichkeit zu einer erneuten Remission, die unter Umständen lange anhalten kann. Die besten Ergebnisse der Spender-Lymphozytentransfusion bestehen bei CML. Mittlerweile gibt es aber auch positive Erfahrungen bei anderen Leukämien, Myelomen und Lymphomen. Transfusion von Spender-Lymphozyten bei CML Voraussetzungen für die adaptive Immuntherapie mit Spender-Lymphozyten (DLT): Nachweis von Chimärismus im Knochenmark und/oder Blut. Keine aktive GvHD. Keine aktive Infektion. Keine Immunsuppression für mindestens 4 Wochen.

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