Expositionszielgrößen hinsichtlich chronischer Toxizität
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- Emilia Hausler
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1 Expositionszielgrößen hinsichtlich chroniher Toxizität M. Roller Fb 04 Schriftenreihe der Bundenstalt für rbeitshutz und rbeitsmedizin
2 Schriftenreihe der Bundenstalt für rbeitshutz und rbeitsmedizin - Forhung - Fb 04 M. Roller Expositionszielgrößen hinsichtlich chroniher Toxizität im Rahmen eines einfachen Maßnahmenkonzeptes Dortmund/Berlin/Dresden 00
3 Diese Veröffentlichung ist der bhlussbericht für das Projekt Expositionszielgrößen mit Blick auf chronihe Toxizität im Rahmen eines einfachen Maßnahmenkonzeptes - Projekt F 90 - im uftrag der Bundenstalt für rbeitshutz und rbeitsmedizin. Die Verantwortung für den Inhalt dieser Veröffentlichung liegt bei dem utor. utor: Dr. Markus Roller Beratungsbüro für Risikoabhätzung Doldenweg 4, D-449 Dortmund Umhlaggestaltung und Fotografik: ngelika Rößler, Bundenstalt für rbeitshutz und rbeitsmedizin Verlag/Druck: Herausgeber: Wirthaftsverlag NW Verlag für neue Wissenhaft GmbH Bürgermeister-Smidt-Str. 74-7, D-78 Bremerhaven Postfach 0 0, D-7 Bremerhaven Telefon:(04 7) Telefax: (04 7) info@nw-verlag.de Internet: Bundenstalt für rbeitshutz und rbeitsmedizin Friedrich-Henkel-Weg -, D-4449 Dortmund Telefon:(0 3) Telefax: (0 3) poststelle@baua.bund.de Internet: Berlin: Nöldnerstr. 40-4, D-037 Berlin Telefon:(0 30) 48-0 Telefax: (0 30) Dresden: Prohhübelstr. 8, D-0099 Dresden Telefon:(03 ) 39-0 Telefax: (03 ) 39-0 lle Rechte einhließlich der fotomechanihen Wiedergabe und des auszugsweisen Nachdrucks vorbehalten. ISSN ISBN
4 Inhaltsverzeichnis Seite Kurzreferat bstract Einleitung 7 Problemstellung 8 3 usgangsbasis 0 3. usgangsbasis : COSHH Essentials 0 3. usgangsbasis : IUCLID, RW-Konzept 3 4 Material und Methoden 4. Überblick 4. Datenmaterial und Datenauswahl 4.3 Substanzbezogene Datenauswertungen 4.4 Modifizierte RW-Methodik Zeit-Extrapolationsfaktoren Kombinierte Weg- und Speziesextrapolation Inter/Intraspeziesextrapolation Zummenfassung der Extrapolationsmethode 4. Definition von Toxizitätsklassen und Klassierung der Stoffe "Güteklassen" der Datenqualität Toxizitätsklassen 4 4. Vergleich der Toxizitätsklassen (gemäß Expositionszielgröße) mit den Hazard Bands gemäß COSHH Essentials
5 Ergebnisse und Diskussion. Verfügbarkeit von Information in IUCLID. Expositionszielgrößen und Toxizitätsklassen für 99 Stoffe und Vergleich mit den Hazard Bands gemäß COSHH Essentials 3.. llgemeines 3.. Statistihe Vergleiche Stoffbeispiele 4.3 Frage nach Regulationsdefiziten.4 Erweiterte Perspektiven abgestufter Maßnahmenkonzepte unter Verwendung von Expositionszielgrößen - Bewertungen.4. Das "Grenzwertkonzept".4. bgestufte Maßnahmenkonzepte Zwei Perspektiven Besondere Fragen.4..3 Summenhäufigkeitsverteilungen aller Expositionszielgrößen: Frage nach Klassengrenzen Summenhäufigkeitsverteilungen der Expositionszielgrößen innerhalb der Hazard Bands: Frage nach Klassengrenzen und "Mindeststandards" pro Klasse bzw. "Gruppengrenzwerten" Schlussfolgerungen und Bewertung 7 Zummenfassung der Ergebnisse und usblick 79 7 Literatur 8 nhang 88
6 Expositionszielgrößen hinsichtlich chroniher Toxizität im Rahmen eines einfachen Maßnahmenkonzeptes Kurzreferat In der Datenbank IUCLID wurden zirka 70 Stoffe recherchiert, für die kein MK- Wert existiert und die nicht als mutagen, kanzerogen oder reproduktionstoxih der Kategorie oder eingestuft sind, für die jedoch Eintragungen zu mehr als eintägigen Inhalationsversuchen vorhanden sind. Neunundneunzig dieser Stoffe konnten in vier Klassen der chronihen Toxizität eingeteilt werden. Dazu wurden in nlehnung an das RW-Konzept so genannte Expositionszielgrößen abgeleitet. Die Zuordnung der Stoffe zu den Klassen chroniher Toxizität gemäß IUCLID-Daten wurde mit der Zuordnung der Stoffe zu den Hazard Bands des britihen Maßnahmensystems COSHH Essentials - aufgrund der R-Sätze - verglichen. Für ungefähr zwei Drittel der Stoffe ist die usgesicherheit der Expositionszielgröße und der Zuordnung zur Toxizitätsklasse wegen wenig befriedigender usgangsdaten eingehränkt. Trotz der Unsicherheiten zeigte die uswertung, dass im Sinne des Gesundheitshutzes für einfache Maßnahmenkonzepte nicht nur R-Sätze, sondern weitere toxikologihe Informationen, z.b. in Form von Expositionszielgrößen, herangezogen werden sollten, falls die ufstellung und Überwachung von Grenzwerten unpraktikabel ist. Schlagwörter: Expositionszielgrößen, chronihe Toxizität, Maßnahmenkonzept, Toxizitätsklassen, Hazard Bands, COSHH Essentials, IUCLID, RW-Konzept, Luftgrenzwerte, Gesundheitshutz
7 Target exposure values with regard to repeated dose toxicity in the framework of an easy-to-use workplace control heme bstract By computer search, about 70 substances were found in the data base IUCLID which tisfied the following conditions: no MK-value existent, no category or classification of mutagenicity, carcinogenicity or toxicity to reproduction, at least one IUCLID entry of an inhalation study of more than one day duration. Ninety nine of these substances could be grouped into four classes of chronic toxicity after target exposure values were derived with methods similar to the German RW-concept. The allocation of the substances to the classes of chronic toxicity - based on IUCLID data - was compared with the allocation of the substances to the hazard bands of the British system COSSH Essentials - based on R-phrases. For about two thirds of the substances the uncertainty of the target exposure value and the class allocation is limited due to less tisfying input data. Despite the uncertainties, the analysis showed that in the sense of health protection not only R-phrases but also further toxicological information should be incorporated into simple concepts of control methods, e.g. in terms of target exposure values, if derivation or control of formal occupational exposure limit values is not feasible. Key words: target exposure values, repeated dose toxicity, control heme, toxicity classes, hazard bands, COSHH Essentials, IUCLID, RW-concept, occupational exposure limits, health protection
8 7 Einleitung Ein wichtiges Hilfsmittel des rbeitshutzes sind Grenzwerte für die Konzentrationen gefährlicher Stoffe in der Luft am rbeitsplatz. Hier ist insbesondere auf die von der Deuthen Forhungsgemeinhaft (DFG) veröffentlichten Maximalen rbeitsplatzkonzentrationen (MK-Werte) hinzuweisen. Die TRGS 900 (00), in der die Grenzwerte in der Luft am rbeitsplatz, die Luftgrenzwerte, aufgeführt sind, enthält darüber hinaus auch anderweitig abgeleitete Werte, z.b. rbeitsplatzrichtwerte (RW) oder - für krebserzeugende Stoffe - Technihe Richtkonzentrationen (TRK). Die Überwachung solcher Grenzwerte - behrieben in der TRGS 40 (997) - ist aber nicht frei von Problemen. Bei der Bestimmung von Schichtmittelwerten spielt zum Beispiel die Mess-Strategie eine große Rolle und kann das Ergebnis der Messung wesentlich beeinflussen. Davon abgesehen kann gerade bei kleineren Betrieben überhaupt die Durchführung von Messungen auf Schwierigkeiten stoßen. In der TRGS 40 ist daher festgelegt, dass die regelmäßige messtechnihe Überwachung durch Erfüllung von verfahrens- und stoffspezifihen Kriterien (VSK) ersetzt werden kann. Diese Kriterien wurden als TRGS 40 (00) veröffentlicht. Bei den Kriterien stehen sehr stark die technihen, verfahrensspezifihen Gesichtspunkte - die die Stoffkonzentration in der temluft bestimmen - im Vordergrund. Ein allgemeines Verfahren, nach dem unterhiedliche toxihe Wirkungsstärken quantitativ berücksichtigt werden, ist dort nicht enthalten. In der TRGS 440 (00) sind zwar nsätze zur Zuordnung stoffspezifiher Wirkfaktoren behrieben, es geht dort aber weniger um Grenzwerte als um die Substitution und die Beurteilung der Toxizität im Hinblick auf die Ertzstoffprüfung. In Großbritannien wurde ein System entwickelt, mit dem angemessene Schutzmaßnahmen beim Umgang mit gefährlichen Stoffen ohne Konzentrationsmessungen, aber unter Berücksichtigung toxikologiher Information festgelegt werden sollen. Das System mit der Bezeichnung COSHH Essentials ( easy steps to control chemicals ) soll Unternehmen die Einhaltung der Control of Substances Hazardous to Health Regulations (COSHH) des Health and Safety Executive (HSE) erleichtern. Nach diesem System erfolgt - als ein Schritt hin zu den Maßnahmenentheidungen
9 8 - die Zuordnung der Stoffe zu Gefährlichkeitsgruppen, so genannten Hazard Bands oder Hazard Groups, anhand der R-Sätze der Stoffe. ls lternative zu dieser Vorgehensweise wurde bei der Bundenstalt für rbeitshutz und rbeitsmedizin die nachstehend behriebene Fragestellung entwickelt, verstärkt Daten zur subakuten bis chronihen Toxizität für die bleitung von Beurteilungskonzentrationen und die Klassierung der Stoffe zu nutzen. In einem ersten Schritt sollte dabei die Information der Datenbank IUCLID genutzt werden, um - ohne aufwendige neue Literaturrecherchen - die Praktikabilität eines solchen Konzeptes zu prüfen. Problemstellung In dem Projekt der Bundenstalt für rbeitshutz und rbeitsmedizin sollen die Möglichkeiten einer Klassierung chemiher Stoffe im Hinblick auf ein einfaches Konzept von Schutzmaßnahmen am rbeitsplatz untersucht werden. Ziel eines solchen Konzeptes wäre es, eine derartige Einteilung von Toxizitätsklassen oder Potenzkategorien auf der Basis toxikologiher Information zu haffen, dass den Klassen in angemessener und abgestufter Weise Maßnahmenpakete des rbeitshutzes zugeordnet werden können. Neben dem Kriterium der R-Sätze, wie es in dem bestehenden Konzept der britihen COSHH Essentials verwendet wird, soll insbesondere die Möglichkeit und Praktikabilität der unmittelbaren Verwendung von Daten zur Toxizität nach wiederholter Verabreichung beleuchtet werden. Hinsichtlich der uswertung der toxikologihen Daten ist vor allem an die RW- Methodik gedacht. Das Projekt konzentriert sich dabei ausdrücklich auf solche Stoffe, deren toxihe Wirkungen bisher nicht umfassend dokumentiert und in Regelungen - wie z.b. in Form von MK-Werten - berücksichtigt sind. Um den zeitlichen und finanziellen ufwand zu begrenzen, werden fast aushließlich die Informationen der Datenbank IUCLID verwendet. Das Projekt ist in diesem Sinne als erster Schritt zu verstehen, in dem auch die Nutzbarkeit von IUCLID für solche toxikologihen Bewertungen betrachtet wird. Schließlich ist die Frage zu
10 9 beantworten, ob eine weitere Verfolgung eines entsprechenden Konzeptes unter Verwendung von Primärliteratur sinnvoll erheint. Im einzelnen kann eine Reihe von Detailfragen formuliert werden, etwa folgendermaßen: Lässt sich ein Verfahren entwickeln, nach der die toxihe Wirkungsstärke von Chemikalien, für die es bisher keine Luftgrenzwerte gibt, insbesondere unter nwendung der RW-Methodik in Toxizitätsklassen eingeteilt werden kann? Lässt sich so etwas wie eine Expositionszielgröße für Stoffe ableiten, für die es bisher keine Luftgrenzwerte gibt? Enthält die Datenbank IUCLID (000) Information in geeignetem Umfang und geeigneter Qualität, die eine bleitung der gesuchten Expositionszielgrößen und Toxizitätsklassen ermöglicht? Ist hierbei insbesondere die Information zur Toxizität nach wiederholter Verabreichung (Repeated Dose Toxicity) geeignet? Ist ausreichende Information für die bleitung von Expositionszielgrößen und Toxizitätsklassen für ungefähr 00 Stoffe vorhanden? Falls ja, wie ist dies unter dem Gesichtspunkt zu betrachten, dass es für diese Stoffe bisher keine Grenzbzw. Richtwerte gibt? Ist gegebenenfalls in Einzelfällen hinreichende Information erkennbar, die eine weitergehende bleitung von Richtwerten nach dem RW-Konzept nahelegt? Wie lassen sich die Toxizitätsklassen, die auf Basis von Daten zur Toxizität nach wiederholter Verabreichung abgeleitet wurden, mit den Hazard Bands des britihen Schutzkonzeptes COSHH Essentials vergleichen? Lässt sich eine ähnliche Klassierung anhand der R-Sätze und anhand der Expositionszielgrößen vornehmen? Wie ist im Vergleich das Schutzniveau der Klassierungssysteme (Hazard Banding anhand von R-Sätzen versus Expositionszielgrößen/Toxizitätsklassen) zu beurteilen?
11 0 Lassen sich Modifikationsmöglichkeiten - z.b. auch der Klassengrenzen - erkennen, durch die sich ein Klassierungssystem auf Basis der Expositionszielgrößen an das Maßnahmensystem gemäß COSHH Essentials optimal anpassen lässt? 3 usgangsbasis 3. usgangsbasis : COSHH Essentials Eine wesentliche Rolle in dem System COSHH Essentials - in der Form des Jahres spielen diejenigen R-Sätze der EU-Einstufung, die sich auf die humantoxihen Eigenhaften der Substanzen beziehen. nhand dieser R-Sätze werden die Substanzen Hazard Groups oder Hazard Bands zugeordnet. Diese dienen als Maß der Wirkungsstärke (Potenz) der Substanzen. Für die Bestimmung notwendiger Schutzmaßnahmen wird das Potenzmaß mit Informationen über die zu vermutende Expositionsstärke kombiniert. Dies kann bei Feststoffen das Verstaubungsverhalten sein (Pellets, Pulver mit größeren Kristallen, feinkörniges Pulver), bei Flüssigkeiten der Siedepunkt oder der Dampfdruck. Weitere Informationen beziehen sich direkt auf die rt des Umgangs: rt des rbeitsvorgangs, bei dem Umgang stattfindet (Umfüllen, Trocknen, Wiegen, Mihen, Lagern usw.) Menge, mit der umgegangen wird; semiquantitativ: klein (Grammbereich), mittel (Kilogramm), groß (Tonnen) Häufigkeit des Umgangs pro Tag Dauer eines Vorgangs, bei dem Umgang stattfindet. us der Verknüpfung der Informationen folgen dann nweisungen für konkrete Schutzmaßnahmen. Jeder nwender kann z.b. im Dialog mit einem unter der Internetadresse (siehe auch: aufrufbaren Computerprogramm seine ngaben machen, erhält dann eine Zummenfassung und kann außerdem als pdf-dateien Merkblätter herunterladen,
12 in denen recht detailliert Schutzmaßnahmen behrieben sind - bis hin zur Konstruktion techniher Einrichtungen wie bzugssysteme. Insgemt sind 4 Stufen von Maßnahmenpaketen vorgesehen: ) General ventilation ) Engineering control (v.a. bzugsysteme) 3) Containment (stets im gehlossenen System) 4) Special (Beratung durch Fachleute erforderlich, insbes. bei Kanzerogenen). Es ist plausibel, dass die Stoffmenge, mit der gearbeitet wird, die notwendigen Schutzmaßnahmen stärker bestimmen kann als die Hazard Group. So ergibt sich nach COSHH Essentials z.b. für einen feinkörnigen Staub ohne jeglichen R-Satz (Hazard Group ), der im Tonnenmaßstab eingesetzt wird, die Notwendigkeit zu Maßnahmenstufe (bzugsystem), während für das Umfüllen von wenigen Gramm eines grobkörnigen, sehr giftigen Pulvers (T+, R/7/8; Hazard Group D) die Stufe (General ventilation) ausreicht, wenn die Tätigkeit nur einmal am Tag für 0 Minuten stattfindet. Im letztgenannten Fall lässt sich sicherlich auch zu Recht vermuten, dass durch den Vorgang keine Überhreitung des zulässigen Schichtmittelwertes herbeigeführt wird. Für das vorliegende Projekt steht nun weniger die eigentliche Risikoabhätzung unter Berücksichtigung der jeweiligen Expositionsstärken im Vordergrund als vielmehr die Einordnung der Wirkungsstärken in ein geeignetes System. Deshalb seien hier nochmals die mit den Buchstaben bis E sowie mit dem Buchstaben S bezeichneten Hazard Groups im einzelnen (und in der Originalsprache) aufgeführt: : Lowest degree of harm to health, esp. skin and eye irritants B: Harmful on single exposure (low to moderate harm) C: Medium harm: Severely irritating and corrosive, skin sensitisers D: High harm: Very toxic on single exposure, harmful to reproduction E: Genotoxic carcinogens, substances causing asthma S: Harm by skin or eye contact
13 Tab. 3. Zuordnung von R-Sätzen und Hazard Bands gemäß dem System COSHH Essentials (nach Brooke, 998) Hazard Band B R-Sätze R3, R38. ll dusts and vapours not allocated to another band. R0//, R40/0// C R48/0//, R3/4/, R34, R3, R37, R39/3/4/, R4, R43 D E S R48/3/4/, R/7/8, R39//7/8, R40 Carc. Cat. 3, R0, R, R, R3 R40 (bzw. R8) Muta. Cat. 3, R4, R4, R4, R49 R34, R3, R3, R38, R4, R43, Sk Tab. 3. gibt die Zuordnung der Stoffe zu den Hazard Bands entsprechend den R- Sätzen gemäß der Tabelle bei Brooke (998) wieder. Wenn man von besonderen Eigenhaften wie reizend, sensibilisierend oder krebserzeugend absieht, ergibt sich - insbesondere im Hinblick auf die akute Toxizität - auch eine Beziehung zu den Gefahrensymbolen, nämlich folgendermaßen: Kein Gefahrensymbol: Hazard Group Xn: Hazard Group B T: Hazard Group C T+: Hazard Group D Diese einfachen Zuordnungen mögen eine erste Orientierung für die Einordnung derjenigen Stoffe geben, bei denen insbesondere die R-Sätze R0 bis R8 aushlaggebend sind. Bei der Festlegung der R-Sätze R0 bis R8 und der entsprechenden Gefahrensymbole sind Versuchsergebnisse zur akuten Toxizität der Substanzen (LD 0, LC 0 ) maßgeblich. Versuchsdaten aus Tests mit wiederholter
14 3 Verabreichung (8-Tagetests, 90-Tagetests) spielen insgemt bei der Einstufung oft eine untergeordnete Rolle. Man kann aber erwarten, dass die Daten aus solchen Studien zur subakuten und subchronihen Toxizität gerade für die Problematik chroniher Effekte nach regelmäßiger Langzeitexposition am rbeitsplatz die größere Bedeutung besitzen. ußerdem ist es wissenhaftlich naheliegend, Maßgrößen für die toxihe Potenz chemiher Stoffe unmittelbar aus wissenhaftlichen Daten abzuleiten, anstatt aus den - ihrerseits abgeleiteten - R- Sätzen. 3. usgangsbasis : IUCLID, RW-Konzept Seit mehreren Jahren werden im Rahmen des EU-ltstoffprogramms Daten zu den hochtonnagigen Stoffen (HPVC, high production volume chemicals) nach einem standardisierten Verfahren erfasst und beim Europäihen Chemikalienbüro gemmelt. Das System heißt International Uniform ChemicaL Information Database. In der usgabe der Datenbank des Jahres 000, die bis zum Jahre 003 von jedermann als CD-ROM bezogen werden konnte, sind 04 Stoffe erfasst. Diese Datenzummenstellung ist unter der Bezeichnung ESIS (European chemical Substances Information System) auch im Internet verfügbar (ECB, 003). IUCLID ist im Hinblick auf die nforderungen der EU-ltstoffverordnung, Verordnung (EWG) Nr. 793/93, in unterhiedliche Themenbereiche gegliedert: ngaben zu Herstellern und Produktionsvolumen, physikalih-chemihe Eigenhaften der Stoffe, Ökotoxizität, Toxizität (acute, repeated dose, genotoxicity, reproduction, carcinogenicity), Toxikokinetik und Metabolismus sowie Daten zur Exposition und zu Erfahrungen beim Menhen hinsichtlich der Toxizität. Die Daten werden in Datenbankfeldern unter Verwendung des Datenbankprogramms Oracle gespeichert. Logiherweise kann die strukturierte ufbereitung der Daten nicht den vollen Informationsumfang der Originalarbeiten erhalten. Erläuterungen zu den Experimenten und die Versuchsergebnisse sind aber zum Teil als etwas ausführlicherer Freitext wiedergegeben.
15 4 Grundgedanke des hier behriebenen Projektes war es, die Information der IUCLID zu nutzen, um - ohne aufwendige neue Literaturrecherchen - aus Daten zur subakuten bis chronihen Toxizität Konzentrationswerte als Maße der Toxizität und als Grundlage für Maßnahmenentheidungen abzuleiten. Dabei wurde der Eintz des RW-Konzeptes vorgesehen. Dieses Konzept ist im Bunderbeitsblatt (BrbBl. 998, 999) sowie in der TRGS 90 (00) behrieben. Hier seien nur einige Grundprinzipien erwähnt: rbeitsplatzrichtwerte (RW) sollen für gefährliche Stoffe aufgestellt werden, für die ein gültiger MK-Wert nicht existiert und eine krebserzeugende oder reproduktionstoxihe Wirkung nach gesicherter wissenhaftlicher Erkenntnis nicht bekannt ist. Der RW soll beruflich exponierte rbeitnehmer auch bei chronihen inhalativen Belastungen dauerhaft vor gesundheitlichen Schäden hützen. usgangspunkt der bleitung von RW ist der No Observed dverse Effect Level (NOEL), der in Studien mit wiederholter Verabreichung ermittelt wurde. Da für Stoffe, für die keine MK-Werte existieren, in der Regel nur lückenhafte toxikologihe Daten verfügbar sind, spielen beim RW-Konzept Rechenhritte zur Überbrückung der Kenntnislücken, sog. Extrapolationsfaktoren, eine wichtige Rolle. Die Extrapolationsfaktoren beziehen sich auf die Versuchszeit (subakut, subchronih, chronih), auf die Pfadübertragung (oral, inhalativ) und auf die Inter- und Intraspeziesvariabilität. Es soll die möglichst beste Information verwendet werden, d.h. stoffspezifihe Daten zu Metabolismus, Kinetik (PBPK-Modelle) und Empfindlichkeitsunterhieden der Spezies. Sofern solche Daten nicht verfügbar sind, ist die Verwendung von Standardfaktoren vorgesehen.
16 4 Material und Methoden 4. Überblick Die nachfolgende uflistung gibt einen Überblick über die Vorgehensweise. I. uswahl grundsätzlich geeigneter Datensätze aus IUCLID. II. Substanzbezogene uswertung der Daten. IIa. Berechnung von Konzentrationswerten nach modifizierter RW-Methodik. IIb. Definition von Beurteilungskonzentrationen (Expositionszielgrößen) und Toxizitätsklassen bzw. Potenzkategorien. IIc. Bestimmung der Hazard Bands nach COSHH Essentials. III. Vergleichende uswertung der Gruppierung nach Expositionszielgrößen und nach R-Sätzen (COSHH Essentials). 4. Datenmaterial und Datenauswahl Das wesentliche Datenmaterial dieser rbeit waren die IUCLID-Datensätze in der Version der CD-ROM IUCLID (000). Grundsätzlich wurden keine weiteren Recherchen in Originalarbeiten oder sonstiger zusätzlicher Literatur vorgenommen; lediglich in einigen Fällen, insbesondere wenn physikalih-chemihe Daten fehlten, wurden das CRC Handbook of Chemistry and Physics (Lide, 003) oder die Sicherheitsdatenblätter hinzugezogen. Entsprechend der Fragestellung sollten Datensätze ausgewählt werden, die eine uswertung entsprechend dem RW-Konzept erlaubten. Hierbei müssen die Datensätze bestimmten Bedingungen genügen. Die Vorauswahl in Frage kommender Datensätze aus den 04 IUCLID-Datensätzen mit einem zeitlich und wirthaftlich vertretbaren ufwand verlangt die Verwendung elektroniher Datenverarbeitung. Daher wurde im Fraunhofer-Institut für Toxikologie und Experimentelle Medizin (FhG ITEM, bt. Chemikalienbewertung, Nikolai-Fuchs- Straße, 30 Hannover) eine Computerrecherche mit Hilfe der Programme IUCLID 4.0. und IUCLID Query Tool.0. durchgeführt (Dr. xel Wibbertmann, Leitung der bteilung: Dr. Inge Mangelsdorf).
17 Basis der Recherche war folgender Kriterienkatalog: a) Zwingende Bedingungen Daten zu.4 Repeated Dose Toxicity mit mindestens einem der Pfade Inhalation bzw. orale Verabreichung (Futter, Trinkwasser oder Schlundsonde) vorhanden Kein MK-Wert (Deuthland) festgelegt (Bearbeitung des Stoffes durch die DFG und Eintrag in bhnitt IIb der MK-Liste erlaubt) Keine Kat. oder -Einstufung hinsichtlich Kanzerogenität, Mutagenität oder Reproduktionstoxizität (CMR), d.h.: nicht R4, R4, R49, R0 oder R b) Möglichst-Bedingung (nicht zwingend, aber Priorität) Daten zu.4 Repeated Dose Toxicity mit dem Pfad Inhalation vorhanden IUCLID-Qualitätskriterium sehr gut oder gut (Reliability oder ). 4.3 Substanzbezogene Datenauswertungen Die Computerrecherche des ITEM (bhn. 4.) ergab 73 Datensätze, in denen mindestens Inhalationsversuch mit wiederholter Verabreichung zitiert sein sollte und die die sonstigen zwingenden Bedingungen erfüllen sollten. Diese 73 Datensätze wurden einzeln gesichtet und auf die bleitbarkeit einer Expositionszielgröße überprüft. Wenn möglich wurde eine Expositionszielgröße nach einer modifizierten RW-Methodik abgeleitet. Erstes Ziel der Datenauswertung war es, diejenige höchste Expositionskonzentration abzuleiten, die auf Basis der jeweils vorliegenden tierexperimentellen Daten und unter Berücksichtigung angemessener Extrapolationsfaktoren (RW-Konzept) auch bei langfristiger und dauerhafter Einwirkung an 8 Stunden pro Tag wahrheinlich nicht zu Gesundheitshäden führt. Diese Größe wird hier als Estimated No dverse Effect Level () bezeichnet. usgangspunkt der bleitung des ist der No Observed dverse Effect Level (NOEL), d.h. die höchste Dosis, bei der im Tierversuch kein adverser Effekt beobachtet wurde. us der niedrigsten Dosis, bei
18 7 der im Tierversuch ein adverser Effekt beobachtet wurde, dem Lowest Observed dverse Effect Level (LOEL) kann entsprechend ein Estimated Lowest dverse Effect Level () abgeleitet werden. nhand von und wurde unter Gewichtung sonstiger relevanter Information, z.b. Erfahrungen beim Menhen, die Expositionszielgröße ermittelt, die auch als Beurteilungskonzentration zur Klassierung der Stoffe in Toxizitätsklassen diente (s.u.). Unter der Expositionszielgröße ist diejenige höchste Expositionskonzentration zu verstehen, durch deren Inhalation auch bei langfristiger und dauerhafter Einwirkung am rbeitsplatz nicht mit Gesundheitshäden gerechnet werden muss, sofern keine sensibilisierenden oder CMR-Eigenhaften von Bedeutung sind. ushlaggebend für die Expositionszielgröße war primär derjenige -Wert, der sich insgemt aus der Zummenhau der für die einzelnen Versuche abgeleiteten -Werte ergab. Dabei wurden Prioritäten derart gesetzt, dass grundsätzlich Inhalationsversuche stärker gewichtet wurden als Versuche mit oraler pplikation und Versuche mit längerer Expositions- bzw. pplikationsdauer stärker gewichtet wurden als Versuche mit kürzerer Dauer. Falls kein vorhanden war, wurde gegebenenfalls auch ein zur Klassierung benutzt. Falls keine sonstige relevante Information vorhanden war, wurden und Beurteilungskonzentration (Expositionszielgröße) gleichgesetzt. Die Berechnung des aus dem NOEL mit Hilfe von Extrapolationsfaktoren folgte grundsätzlich dem RW-Konzept, es wurden Modifikationen vorgenommen, die im nächsten bhnitt behrieben sind. 4.4 Modifizierte RW-Methodik 4.4. Zeit-Extrapolationsfaktoren Seit der Festlegung der Standardextrapolationsfaktoren gemäß BrbBl. (998, 999) sind neue Veröffentlichungen erhienen, die eine Modifikation der Standardfaktoren nahelegen. Dies bezieht sich insbesondere auf die rbeit von Kalberlah et al. (999), in der nach uswertung von 4 NTP-Studien gehlossen wurde, dass für systemihe und lokale Wirkungen dieselben Zeitextrapolationsfaktoren verwendet
19 8 werden sollten. Dementsprechend wurden hier in bweichung von BrbBl. (998, 999) für die Extrapolation aus einer subakuten Studie (8 Tage, Monat und ähnlich) grundsätzlich ein Faktor von und für die Extrapolation aus einer subchronihen Studie (90 Tage, 3 Monate und ähnlich) grundsätzlich ein Faktor von eingesetzt. ußer 8-Tagestudien wurden auch Expositionen über 4 Tage als subakut behandelt, ebenso wurde eine Expositionsdauer von oder 4 Monaten als subchronih behandelt. Dabei wurde keine npassung der Faktoren vorgenommen, eine npassung erfolgte aber bei inhalativen Expositionszeiten pro Tag von weniger als 8 Stunden, d.h. bei 4 Stunden Exposition pro Tag wurde ein zusätzlicher Faktor von eingerechnet Kombinierte Weg- und Speziesextrapolation Bei der Berechnung einer temluftkonzentration, die sowohl eine Spezies- als auch eine Pfadübertragung beinhaltet, ist zu beachten, dass die Reihenfolge der Extrapolationshritte im llgemeinen nicht gleichgültig ist, sondern das Ergebnis beeinflusst. Mit Blick auf die Scalingfaktoren des RW-Konzeptes ist die Reihenfolge der Rechenhritte allerdings dann unerheblich, wenn gilt: MV MV Spezies = KG KG Menh 0,7 Menh 0,7 Spezies Dabei bedeutet: MV Spezies = temminutenvolumen der Versuchstierspezies [L/min] MV Menh = temminutenvolumen des Menhen [L/min] KG Spezies = Zahlenwert des Körpergewichts in kg der Versuchstierspezies* KG Menh = Zahlenwert des Körpergewichts in kg des Menhen * Der Vollständigkeit halber sei darauf hingewiesen, dass im Jargon häufig von Körpergewicht hoch 0,7 oder Körpergewicht hoch dreiviertel gesprochen wird, dass aber nur ganzzahlige Potenzen von Größen wie Masse, Gewicht oder Länge definiert sind. So ist z.b. auch die Wurzel aus dem Gewicht nicht definiert, sondern nur die Wurzel aus einer Zahl, daher hier die heinbar komplizierte Formulierung Zahlenwert des Körpergewichts in kg.
20 9 Konz. Inhalation, Ratte 3 Zufuhrrate oral, Ratte Konz. Inhalation, Menh Zufuhrrate oral, Menh 4 bb. 4. Schema zur Extrapolation aus einem Versuch mit oraler Verabreichung an Ratten auf die Konzentration des Stoffes in der temluft des Menhen Dies wird nachfolgend veranhaulicht. Es sei dabei der relativ einfache Fall betrachtet, dass ein NOEL-Wert nach oraler Verabreichung an die Ratte als spezifihe Zufuhrrate, d.h. in der Einheit mg/kg/d vorliegt. Die bb. 4. zeigt die beiden Wege, auf denen eine äquivalente temluftkonzentration des Stoffes für den Menhen abgeleitet werden kann. Für den Extrapolationshritt sind folgende Standardparameter von Bedeutung: Körpergewicht (KG) Ratte = 0, kg; temzeitvolumen 0,8 L/min/kg = 0, L/min = 9 L/8 h. Für den Schritt wird nach dem RW- Konzept ein Scalingfaktor von 4 empfohlen. Der Schritt 3 wird üblicherweise nicht als rechneriher Extrapolationshritt behandelt, sondern es wird von einer : Äquivalenz ausgegangen. Die Standardwerte für temzeitvolumen (ZV) und Körpergewicht des Menhen am rbeitsplatz, die für den Schritt 4 benötigt werden, sind: ZV = 0000 L/8 h = L/min; KG = 70 kg (Tab. 4.). Das Schema der bb. 4. zeigt, dass man etwas unterhiedliche Ergebnisse erhält, je nachdem welchen Rechenweg man einhlägt. Dass der Unterhied nicht größer ist, liegt daran, dass der Scalingfaktor von 4 für den Schritt Ratte oral nach Menh oral einerseits ein so genanntes Scaling nach Grundumtz wiedergibt und dass andererseits das temzeitvolumen der Spezies (in Ruhe) sich ungefähr wie deren Grundumtz verhält. Man geht ja beim RW-Konzept davon aus, dass der Grundumtz von Säugetierspezies proportional mit der 0,7ten Potenz des
21 0 0, kg 9 L/d mg/l temluft, Ratte Faktor 384 mg/kg/d oral, Ratte mg/l temluft, Menh 0,7 mg/l temluft, Menh Faktor 4 9 mg/kg/d oral, Menh 70 kg 0000 L/d bb. 4. Beispiel für Extrapolationen aus einem Versuch mit oraler Verabreichung an Ratten auf die Konzentration des Stoffes in der temluft des Menhen Zahlenwerts des Körpergewichts wächst. Demnach ergibt sich aus den Körpergewichten von 70 kg und 0, kg der Faktor (70/0,) 0, = 4. Falls mit einem Stoff sowohl ein Inhalations- als auch ein Fütterungsversuch bei einer Versuchstierspezies vorgenommen wurde, kann aufgrund der unterhiedlichen Berechnungswege die verwirrende Situation entstehen, dass sich für gleiche Zufuhrraten bei Inhalation und bei oraler Verabreichung für die Versuchstierspezies rechnerih genau gleiche Wirkmkeiten ergeben, dass man aber bei Extrapolation des Inhalationsversuchs und bei Extrapolation des Fütterungsversuchs anhand des Grundumtz-Scalings jeweils ein anderes Ergebnis für den Menhen erhält. Um diese Widersprüche zu vermeiden, haben wir die Extrapolation über die inhalative Expositionskonzentration des Versuchstiers gewählt (oberer Pfad in bb. 4.). Dies hat den Vorteil, dass die NOEL nach inhalativer und oraler pplikation direkt, d.h. vor der nwendung von Zeit- und sonstigen Extrapolationsfaktoren verglichen werden können. Die Daten aller pplikationspfade können dann innerhalb einer Tabelle dargestellt und die Beurteilungskonzentrationen ausgehend von einem Luft- Konzentrationswert berechnet werden. Dabei ist dieser Luft-Konzentrationswert bei
22 Tab. 4. Zummenstellung von Standardwerten für Körpergewicht, temzeitvolumen sowie tägliche Nahrungs- und Trinkwasseraufnahme verhiedener Spezies a (nach verhiedenen Quellen, u.a. Lechtenberg-uffarth et al., 997; US EP, 98; Crump et al., 99; KG = Körpergewicht, MV = temminutenvolumen, SV = temstundenvolumen, TV = temtagesvolumen) Spezies KG [kg] MV [L/min] SV [L/h] TV [L/8h] Nahrung [g/d] Wasser [g/d] Menh 70 0, Ratte 0, 0, 9 7, 3 Maus 0,03 0,03,,8 3,9 Meerhw. 0, 0, 0,9 4 Hamster 0, 0,08 4,8 38,4 9, 30 Katze ffe Hund Kaninchen a nm.: Die Tabelle wurde der Vollständigkeit halber für alle denkbaren Versuchstierspezies erstellt, die meisten Berechnungen beziehen sich aber auf die Spezies Ratte und Maus und dort auf die Werte für KG und TV, daher geht der überwiegende Teil der Tabellenwerte (z.b. Wasseraufnahme Katze) nicht in die tatsächlichen Berechnungen ein. Studien mit inhalativer Exposition der tatsächliche Expositionswert und bei Studien mit oraler pplikation derjenige äquivalente Luft-Konzentrationswert, der bei den Standardwerten der Spezies zur gleichen Zufuhrrate führen würde wie die tatsächliche orale Zufuhrrate (Tab. 3 im nhang). Gleichzeitig wurden hier die Standardwerte für Körpergewicht und temzeitvolumen der Spezies so gewählt (Tab. 4.), dass sich gemäß den dargestellten Formeln nur relativ geringe bweichungen gegenüber der Verwendung der Scalingfaktoren des RW-Konzeptes ergeben. Dies hat auch den Vorteil, dass die Festlegung eines Scalingfaktors für die Zufuhrrate in mg/kg/d vom Versuchstier auf den Menhen entfällt. D.h. es ergibt sich letztlich ein - unter Berücksichtigung der biologihen Unsicherheiten - ähnliches Ergebnis wie
23 bei einem Scaling nach Grundumtz, eine Definition eines Scalingfaktors ist aber nicht notwendig. ls Nachteil dieses Verfahrens kann gesehen werden, dass die Methode weniger konservativ ist, d.h. sie entspricht einem etwas niedrigeren Scalingfaktor bzw. im Ergebnis einem etwas höheren Grenzwert. Bei Ratte und Maus macht der Unterhied etwa einen Faktor von /3 aus, d.h. ein Sicherheitsfaktor von 3 erniedrigt sich auf den Faktor und ein Sicherheitsfaktor von erniedrigt sich auf einen Faktor von 4! Inter/Intraspeziesextrapolation Für die Berücksichtigung einer möglicherweise grundsätzlich höheren Empfindlichkeit des Menhen gegenüber der verwendeten Tierspezies sowie einer höheren Empfindlichkeit entsprechend disponierter Individuen wurde - wie im RW- Konzept vorgesehen - insgemt der Faktor verwendet Zummenfassung der Extrapolationsmethode Die verwendete Methodik zur Berechnung von bzw. aus NOEL bzw. LOEL lässt sich folgendermaßen zummenfassen: Zeitextrapolation, systemihe und lokale Effekte: Subchronih (SC) - chronih: geteilt durch Subakut (S) - chronih: geteilt durch Inter- und Intraspeziesvariabilität: geteilt durch Pfadextrapolation: Oral - Inhalation: Berechnung derjenigen Luftkonzentration, die bei der Versuchstierspezies zur gleichen Zufuhrrate führt wie die experimentell verwendete orale Dosis (Standardwerte für Körpergewicht, temzeitvolumen usw. gemäß Tab. 4.). Die Berechnungen erfolgten mit einer MS EXCEL-Tabelle, in der - im Falle von Inhalationsversuchen - die experimentell verwendeten Stoffkonzentrationen in der
24 3 Luft in der Einheit mg/m 3 eingetragen wurden oder - im Falle von Studien mit oraler Verabreichung - die Zufuhrrate oder Konzentration in Futter oder Trinkwasser eingetragen wurden, woraus EXCEL die äquivalente Stoffkonzentrationen in der Luft in der Einheit mg/m 3 berechnete. Das rbeitsblatt berechnete anhand der eingegebenen Standardfaktoren sowie zusätzlich einzugebender modifizierenden Faktoren automatih die - und -Werte in den Einheiten mg/m 3 sowie ppm. 4. Definition von Toxizitätsklassen und Klassierung der Stoffe 4.. Güteklassen der Datenqualität Zur Fragestellung des Projekts gehörte es zu entheiden, ob die Qualität eines bestimmten Datentzes zur bleitung einer Expositionszielgröße bzw. zur Klassierung der chronihen Toxizität der Substanz ausreichte oder nicht. Nach Beginn der uswertungen zeigte sich recht bald, dass bei relativ vielen Substanzen die Datenlage relativ hwach war, dass die Information aber ausreichte, um formal ein abzuleiten. Ein Beispiel für eine solche Situation wäre das Vorliegen eines älteren Inhalationsversuches aus einer russihen rbeit und gleichzeitig Daten aus einer älteren Schlundsondenstudie aus einem unveröffentlichten Unternehmensreport. Wenn in beiden Studien adverse Effekte und ein NOEL behrieben sind, dann kann gegebenenfalls ein abgeleitet werden. Dieses mag dann zwar nicht als gut abgesichert zu betrachten sein, es erheint im Interesse des Gesundheitshutzes aber nicht angemessen, auf die Information zu verzichten, insbesondere wenn die hwachen Daten nahelegen, dass keine Gesundheitsbeeinträchtigung nach längerdauernder Exposition nur bei Konzentrationen deutlich unterhalb von ppm zu erwarten ist. Um diesen Schwierigkeiten zu begegnen, wurden drei Güteklassen verwendet: Daten nicht-auswertbar, unter größerem Vorbehalt abzuleiten bzw. Toxizitätsklasse weniger gut gesichert, gut ableitbar bzw. Toxizitätsklasse gut gesichert.
25 4 ls nicht-auswertbar wurde ein Datentz in der Regel dann angesehen, wenn Inhalationsversuche nur so ungenau behrieben waren, dass die eingesetzten Dosierungen, die Dauer des Versuchs oder die rt der aufgetretenen oder untersuchten Effekte nicht ermittelt werden konnten. Ein Datentz war z.b. nichtauswertbar, wenn kein Effekt gefunden wurde, die eingesetzten Dosen aber so niedrig waren, dass der aus der höchsten Dosis berechnete nicht zu einer Klassierung in die am wenigsten bedenkliche Toxizitätsklasse (s.u.) führte. Ein Datentz wurde aber ausgewertet und eine Klassierung in die am wenigsten bedenkliche Toxizitätsklasse wurde vorgenommen, wenn Inhalationsversuche klar behrieben waren, kein adverser Effekt behrieben wurde und die höchste Dosis zu einem rechnerihen führte, die der Toxizitätsklasse entsprach. Die Unterheidung zwihen den Güteklassen I (Toxizitätsklasse gut gesichert) und II (Toxizitätsklasse weniger gut gesichert) erfolgte nach der Klarheit der Versuchsdarstellung und der behriebenen Effekte und nach der rt und dem lter der Originalarbeit (Publikationsdatum vor 980 und Originalarbeit nicht in engliher oder deuther Sprache führt zur bwertung). Zuordnung zur Klasse D I erfolgte auch dann, wenn Unsicherheiten bezüglich der genauen Höhe des bestanden, wenn es aber offensichtlich war, dass der Substanz nicht eine geringe chronihe Toxizität im Sinne der Klassen oder B zuzusprechen war (z.b. Spanne der -Werte von 0,00 bis 0, ppm). 4.. Toxizitätsklassen Zum Vergleich mit den Hazard Bands des Systems COSHH Essentials wurden die Stoffe - soweit möglich - in Toxizitätsklassen eingeteilt. Die Klassierung der Stoffe in 4 Toxizitätsklassen erfolgte nach Beurteilungskonzentrationen (Expositionszielgrößen), die ihrerseits anhand der /-Werte zummen mit zusätzlicher Information, z.b. über Fallbeobachtungen nach Exposition des Menhen, ermittelt wurden (s.o.). Die nzahl an Klassen von 4 und ihre Bezeichnung mit, B, C, D erfolgte zwecks Vergleichbarkeit mit den COSHH Hazard Bands. Die Klassengrenzen wurden genauso wie die target airborne concentration ranges bei Brooke (998) und HSC (00) gewählt. Tab. 4. gibt einen Überblick.
26 Tab. 4. Einteilungshema der Toxizitätsklassen - D anhand berechneter Konzentrationen der Stoffe in der Luft am rbeitsplatz, bei denen auch bei längerdauernder Exposition nicht mit gesundheitshädlichen Wirkungen zu rechnen ist. Grundlage der Tabelle sind die Veröffentlichungen von Brooke (998) und HSC (00). Die Qualität der usgangsdaten in IUCLID ist zusätzlich durch eine nachzustellende römihe Ziffer I oder II berücksichtigt. Toxizitätsklasse Beurteilungskonzentration (Expositionszielgröße) erosol [mg/m 3 ] Gas [ppm] > 0 > 0-00 B > 0, > 0 C > 0,0-0, > 0, D 0,0 0, I II Toxizitätsklasse gut gesichert Toxizitätsklasse weniger gut gesichert Nach dem Schema von Brooke (998) wird ein Unterhied zwihen Gasen bzw. Dämpfen einerseits und erosolen andererseits gemacht. Dies erheint zunächst plausibel, da die Luft gegebenenfalls wesentlich größere Massenkonzentrationen von Stoffen in der Gasphase aufnehmen kann als Flüssigkeitströpfchen oder feste Staubteilchen. -Werte bewegen sich aber teilweise auch bei Feststoffen in der Nähe der Sättigungskonzentration der Gasphase des Stoffes und bei erosolen ist die nwesenheit des Stoffes in der Gasphase in relativer Nähe zur Sättigungskonzentration zu vermuten. Bei einem Stoff, der als erosol geprüft wurde, dessen -bleitung aber zu einem Wert in der Nähe bzw. unterhalb der Sättigungskonzentration geführt hat, ist bei diesem Wert mit einem beträchtlichen oder überwiegenden nteil des Stoffes in der Gasphase zu rechnen (bhängigkeit der Zeit bis zum Erreichen der Sättigungskonzentration vom Partikeldurchmesser hier nicht näher zu betrachten). Daher wurde in diesem Projekt ein solcher Stoff dann gemäß der Konzentration in der Gasphase klassiert. Zu diesem Zweck wurde bei allen fraglichen Stoffen die Sättigungskonzentration (in mg/m 3 ) nach der folgenden auf der allgemeinen Gasgleichung beruhenden Formel berechnet:
27 C t = 4 MW g/mol p hpa mg 3 m Dabei bedeutet MW das Molekulargewicht (in g/mol) und p den Dampfdruck (in hpa) bei 0 C. Die bkürzung C t steht in den Ergebnistabellen also nicht für gemessene Konzentrationswerte, sondern für berechnete Sättigungskonzentration. Die Bezeichnung der Toxizitätsklassen - D ist durch eine römihe Ziffer ergänzt, die die Qualität der in IUCLID zur Verfügung stehenden Information kennzeichnen soll (bhn. 4..). 4. Vergleich der Toxizitätsklassen (gemäß Expositionszielgröße) mit den Hazard Bands gemäß COSHH Essentials Die Bestimmung der Hazard Bands nach COSHH Essentials wurde anhand der R- Sätze mit Hilfe der Tabelle von Brooke (998; Tab. 3.) vorgenommen. Die R-Sätze wurden unmittelbar der Stoffliste nach nhang I der Richtlinie 7/48/EWG (Bu, 00) oder der BI-Gefahrstoffliste (Pflaumbaum et al., 00) entnommen; falls sich in diesen Listen kein Eintrag fand, wurde versucht, das Sicherheitsdatenblatt zu behaffen und es wurden die dort angegebenen R-Sätze verwendet. Die im Projekt anhand von -Werten bzw. Expositionszielgrößen gebildeten Toxizitätsklassen bis D (bhn. 4..) wurden mit den Hazard Bands verglichen. Ergebnisse und Diskussion. Verfügbarkeit von Information in IUCLID Vor der IUCLID-Computerrecherche im ITEM waren in einem Vorreening mit einem einfachen Suchalgorithmus die Datensätze aus IUCLID abgefragt worden, die überhaupt Eintragungen zu Repeated Dose Toxicity enthalten. Unter den 04
28 7 Stoffen wurde dabei für zirka 00 Stoffe ein positives Ergebnis ausgegeben. Tab.. gibt einen Überblick über die nzahlen von Datensätzen gemäß verhiedenen Kriterien. Die nzahl von zirka 000 Stoffen ohne Luftgrenzwert ergibt sich durch Subtraktion aus der nzahl von Stoffen (weniger als 00), für die in der TRGS 900 (00) ein Luftgrenzwert enthalten ist. Von dem Computerprogramm des ITEM wurden 43 Stoffe ausgegeben, die mindestens einen Eintrag zu Repeated Dose Toxicity nach oraler Verabreichung enthalten sollten. Diese Stoffe sind im nhang in Tab. aufgelistet. Unter diesen 43 Stoffen können sich auch Datensätze mit Einträgen zu Repeated Dose Toxicity nach Inhalation befinden. Unabhängig von den 43 Stoffen mit Information zu Versuchen mit oraler Verabreichung wurden von dem Computerprogramm des ITEM 73 Stoffe ausgegeben, die mindestens einen Eintrag zu Repeated Dose Toxicity nach Inhalation enthalten sollten. Unter diesen Stoffen befinden sich auch Datensätze mit Information zu Versuchen mit oraler Verabreichung. Die beiden Datentzmengen 43 oral und 73 Inhalation sind keine sich gegenseitig aushließenden Teilmengen, die zu einer Gemtzahl addiert werden können, sondern die Gemtmenge an Stoffen, für die entweder Information zu Oralstudien oder Inhalationsversuchen vorliegt, ist deutlich kleiner als 8. Stoffe, für die bereits ein MK-Wert besteht oder die als CMR-Stoff der Kategorien oder eingestuft sind, sind in dieser nzahl nicht enthalten. Die nzahl an Versuchen mit wiederholter Verabreichung, die für die uswertung verwendet werden konnten, betrug zwihen eins und mehr als zehn je Stoff. Generell sind der Umfang und die Qualität der toxikologih interesnten Information bei einzelnen IUCLID-Datensätzen unterhiedlich. Dabei lässt sich mitunter hwer beurteilen, ob die unbefriedigende Information auf fehlenden ngaben in der Originalliteratur oder bei der Übertragung in IUCLID beruht. Kurzkommentare zu unbefriedigenden Informationen enthalten die Tab. und 3 im nhang. Sie sollen hier nicht im einzelnen diskutiert werden. ls zur uswertung gut geeignete Information war ein Eintrag zu betrachten, der sich auf einen seit 980 veröffentlichten Versuch bezieht und folgende ngaben enthält: Höhe der
29 8 Tab.. Nach bestimmten Kriterien in IUCLID gefundene Datensätze (s. Text) 04 Stoffe in IUCLID (000), Jahresproduktion je Stoff mind. 000 t/jahr ca. 000 ohne Luftgrenzwert (TRGS 900) ca. 000 Stoffe ohne Daten zur Toxizität nach wiederholter Verabreichung (Repeated Dose Toxicity) Datenrecherche ITEM zu Stoffen, für die kein MK-Wert existiert und keine EU-Einstufung als CMR-Stoff der Kategorie oder besteht: 43 Stoffe mit mindestens Eintrag zu Repeated Dose Toxicity nach oraler Verabreichung 73 Stoffe mit mindestens Eintrag zu Repeated Dose Toxicity nach Inhalation Unter den 73 Stoffen mit mindestens Inhalationsversuch: 74 nicht auswertbare Datensätze 4 Stoffe ohne Nennung in nh. I RL 7/48/EWG 7 Stoffe mit existierendem MK-Wert oder bestehender CMR-EU- Einstufung Kat. od. (entweder ohne entsprechenden Eintrag in IUCLID oder vom IUCLID Query Tool nicht erkannt) 99 auswertbare Datensätze (nach chroniher Toxizität klassierte Stoffe) Unter den 99 in diesem Projekt klassierten Stoffen 7 Stoffe ohne Nennung in nhang I RL 7/48/EWG, davon 38 Stoffe mit Bewertung der chronihen Toxizität in Klasse C oder D 3 Stoffe mit Bewertung der Datenlage Güteklasse I
30 9 verwendeten Dosierungen bzw. Expositionen, rt der untersuchten Effekte sowie Dosierungen bzw. Expositionen, bei denen signifikante Effekte auftraten oder nicht auftraten (LOEL, NOEL). Es wurden keine Datensätze gefunden, die - zugeordnet zu den einzelnen Dosierungen - ngaben über die jeweilige nzahl von Tieren enthielten, bei denen signifikante Effekte festgestellt bzw. nicht festgestellt wurden, oder die entsprechende ngaben über die jeweilige Höhe und Streuung stetiger Effektgrößen enthielten. Daher wäre praktih in keinem Fall eine Benchmarkdosis- Berechnung allein anhand der IUCLID-Daten möglich gewesen. ls wiederkehrendes Problem für unsere Fragestellung fiel auf, dass gelegentlich die eindeutige ngabe fehlt, in welcher Form - Dampf oder erosol - eine Substanz im Inhalationsversuch geprüft wurde. ußerdem waren bei einigen Substanzen keine ngaben zum Dampfdruck bei Raumtemperatur vorhanden. Diese ngaben können von Bedeutung sein, wenn enthieden werden muss, ob die Klassierung in die Toxizitätsklassen -D anhand der Klassengrenzen für erosole oder für Gase/Dämpfe erfolgen soll. Sofern mehrere Messwerte für den Dampfdruck bei 0 C ausgewiesen sind, wurde der Mittelwert oder der am häufigsten genannte Wert verwendet. In Zweifelsfällen wurde in Lide (003) bzw. im Sicherheitsdatenblatt nachgehlagen. Damit konnten jedoch auch nicht alle Informationslücken, insbesondere hinsichtlich des Dampfdrucks (zur Berechnung der Sättigungskonzentration und Entheidung über eine Klassierung als erosol oder als Dampf) gehlossen werden. IUCLID sieht grundsätzlich Qualitätskriterien für die referierte Information vor. Daher haben wir anfangs versucht, möglichst Datensätze mit den Qualitätsnoten gut oder sehr gut für die Daten zur Repeated Dose Toxicity zu erfassen (Reliability oder ). Die entsprechende Recherche ergab, dass dies unter den 73 Datensätzen mit Inhalationsversuch nur bei Datensätzen der Fall war (Pentanol, CS Nr , und Propanol, CS Nr ; unter allen IUCLID-Datensätzen mit Inhalationsversuchen unter Repeated Dose Toxicity, d.h. unter Einhluss von Substanzen mit existierendem MK-Wert und mit CMR-Einstufung, wurden Datensätze gefunden). Daher wurde dieses Kriterium nicht weiter berücksichtigt. Bei einer
31 30 Behränkung auf Daten mit Reliability oder wäre in diesem Projekt nicht einmal eine Handvoll Expositionszielgrößen ableitbar gewesen. Unter den 73 Stoffen, für die die Datenbankrecherche des ITEM eine Inhalationsstudie anzeigte, wurden 99 Stoffe gefunden, für die eine Expositionszielgröße abgeleitet und eine Klassierung nach chroniher Toxizität vorgenommen werden konnte. Tab. im nhang enthält die Liste der 73 Stoffe, die Tabelle enthält außerdem kurze Begründungen bei Stoffen, für die keine Bewertung vorgenommen werden konnte, sowie die Toxizitätsklassen der 99 auswertbaren Stoffe und - soweit verfügbar - die R-Sätze und Hazard Bands der 73 Stoffe. Die Daten zu den 99 bewerteten Stoffen sind in der ausführlichen Tab. 3 zummengefasst. Die angegebenen Hazard Bands wurden nach der Tabelle bei Brooke (998) entsprechend dem System COSHH Essentials anhand der R-Sätze ermittelt (bhn. 4.). Die R-Sätze wurden unmittelbar der Stoffliste nach nhang I der Richtlinie 7/48/EWG (Bu, 00) oder der BI-Gefahrstoffliste (Pflaumbaum et al., 00) entnommen; falls sich in diesen Listen kein Eintrag fand, wurde versucht, das Sicherheitsdatenblatt zu behaffen und es wurden die dort angegebenen R- Sätze verwendet. In IUCLID waren in der Regel nur R-Sätze nach Legaleinstufungen zu finden, jedoch keine Einstufungen nach Definitionsprinzip (Herstellereinstufungen). Die Zuordnung zu den Tox.-klassen (Toxizitätsklassen) erfolgte aufgrund der Expositionszielgrößen (Tab. 3). Für 74 Stoffe der Tab. konnte keine Expositionszielgröße abgeleitet werden. Die Gründe waren sehr unterhiedlich. Bei 7 Stoffen existierte entweder ein MK-Wert oder eine CMR-Einstufung der Kategorie oder, was aber im IUCLID-Satz nicht enthalten war. In einigen Fällen war zwar grundsätzlich ein einzelner Inhalationsversuch vorhanden, dieser war aber so unzureichend behrieben oder der Informationsgehalt der Originalarbeit war so gering, dass kein NOEL oder LOEL benannt werden konnte. Bei einer relativ großen Zahl von Stoffen handelte es sich außerdem nicht um einzelne chemih definierte Verbindungen, sondern um technih definierte Substanzen oder um Gemihe von Verbindungen. Bei diesen Stoffen waren zum Teil Inhalationsversuche angegeben, bei denen für die geprüften Substanzen andere CS-Nummern genannt waren als die CS-Nummer des Stoffes
32 3 des jeweiligen Datentzes. Ohne Spezialkenntnisse und nur anhand der ngaben in IUCLID ist es sehr hwierig, die usgefähigkeit solcher Versuchsergebnisse bzw. die Vergleichbarkeit der mit möglicherweise ähnlichen Substanzen erhaltenen Ergebnisse zu beurteilen. Bei diesen Stoffen wurde daher auf die bleitung einer Expositionszielgröße verzichtet, ohne die Qualität der zitierten Inhalationsversuche näher zu betrachten. In Tab. sind solche Stoffe mit der Bemerkung Unklarheiten, weil keine definierte Verbindung versehen. Hinzu kommt, dass es sich bei einigen dieser Stoffe um Produkte der Pyrolyse organihen Materials handelt und mit dem Gehalt kanzerogener polyzykliher aromatiher Kohlenwasserstoffe zu rechnen ist. Für einen dieser Stoffe besteht auch eine EU- Einstufung (CS Nr , Distillates (petroleum), hydrodesulfurized middle, Carc.Cat.; R4), die in IUCLID auch enthalten ist (aber vom EDV-Recherche- Programm nicht erfasst wurde). Für andere dieser Stoffe mag zwar keine EU- Einstufung als Kanzerogen vorliegen, nach gesicherter wissenhaftlicher Erkenntnis mögen einige dieser Stoffe gemäß den Regelungen in Deuthland dennoch unter rbeitsplatzbedingungen als krebserzeugend einzustufen sein, was hier aber nicht im einzelnen zu prüfen war. uch derartige wissenhaftliche und rechtliche Gesichtspunkte stehen einer bleitung von Expositionszielgrößen im Rahmen dieses Projektes entgegen. Die Datengüte für die 99 Stoffe, für die hier Expositionszielgrößen berechnet wurden, ist auch sehr heterogen. Es wurde versucht, dies zumindest zum Teil durch die - in bhn. 4.. behriebenen - Zusätze I und II zu den Toxizitätsklassen als Qualitätsmerkmale kenntlich zu machen. Die Qualitätsstufe I wurde 3mal zugeteilt. Die usge dieser Qualitätsstufe kann so interpretiert werden, dass man davon ausgeht, dass auch bei Vorliegen der Originalliteratur eine Expositionszielgröße ableitbar oder zumindest eine Zuordnung in eine der Toxizitätsklassen möglich wäre, wobei sich diese Zuordnung nicht wesentlich von der erfolgten unterheiden würde. Bei der Qualitätsstufe II, die bei der Mehrzahl der Datensätze zuzuteilen war, ist es nicht auszuhließen, dass anhand der Originalliteratur vergleichbare Ergebnisse erhalten würden, die usgesicherheit ist aber geringer. Bei diesen Stoffen ist es auch möglich, dass die usgesicherheit auch durch Originalliteratur
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