Chronotypen, Schlaf und Depression Rhythm n Blues

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1 Chronotypen, Schlaf und Depression Rhythm n Blues Prof. Dr. med. Dr. rer. nat. Matthias J. Müller a,b a Oberberggruppe Berlin, b Justus-Liebig Universität Gießen

2 Chronotypen, Schlaf und Depression Chronotypen: Substrate und Korrelate Chronotypen, Schlaf und Depression Klinische Implikationen und Therapie

3 Chronotypen, Schlaf und Depression Von Zoph, CC BY-SA 3.0, Chronotypen: Substrate und Korrelate Chronotypen, Schlaf und Depression Klinische Implikationen und Therapie

4 Zirkadiane Rhythmik Biologische Basis Externe Synchronisation 24h Entrainment Externe Zeitgeber Licht Soziale Reize Nahrungsaufnahme, Motorik Interne Synchronisation Epiphyse Melatonin Hypothalamus AVP, Oxytocin Parasympathikus, Sympathikus NNR, HPA-Achse Übrige Organe (Leber, Lunge, ) Genetische Faktoren a Epigenetische Faktoren (Methylierung) Alter Geschlecht Endokrine Faktoren Hippokampus ACC Locus coeruleus mpfc Amygdala Endokrin-vegetative Rhythmen (Temperatur, Cortisol, CAR, HRV, ) Ess- und Schlafverhalten Motorische Aktivität Chronotypen Cajochen et al. 2013; a Kantermann et al. 2015; Li 2013; Frank et al. 2013; Vollrath 2011

5 Zirkadiane Rhythmik Chronotypen Präferenz, zu bestimmten Zeiten während 24 Stunden wach zu sein oder zu schlafen Advanced sleep phase disorder (F)ASPD Delayed sleep phase disorder - DSPD Unterschiede (Maximum/Minimum/Optimum) Schlaf und Schlafstörungen Körperkerntemperatur Endokrine Sekretion (HPA-Achse, Melatonin, GnRH ) Autonome Steuerung (HF, Glucose/Appetit, ) Kognitive Funktionen (Aufmerksamkeit, Gedächtnis) Affektive Funktionen (Stimmung, Befindlichkeit) Horne & Ostberg 1977

6 Erfassung von Chronotypen Morningness-Eveningness Questionnaire MEQ Griefahn et al. 2001; Griefahn 2002; Horne & Ostberg, 1976, 1977

7 Erfassung von Chronotypen Morningness-Eveningness Questionnaire MEQ Three chronotypes Five chronotypes MEQ Score Evening type (ET) { Extreme or definite evening type (EET) Moderate evening type (MET) Intermediate type (IT) Intermediate or neither type (IT) Morning type (MT) { Moderate morning type (MMT) Extreme or definite morning type (EMT) Griefahn et al. 2001; Griefahn 2002; Horne & Ostberg, 1976, 1977

8 Erfassung von Chronotypen Munich Chronotype Questionnaire MCTQ

9 Erfassung von Chronotypen Munich Chronotype Questionnaire MCTQ Roenneberg 2012; Roenneberg et al. 2004; Zavada et al. 2005; Kuehnle, 2006; Kantermann et al., 2003, 2005, 2007 Wittmann et al. 2006

10 Chronotyp, Schlafdauer und social jetlag

11 Schlafmitte (freie Tage) MSF h 5h 4h 4h Männer 20.9 Jahre Frauen 19.5 Jahre Chronotyp (Schlafmitte) und Lebensalter 3.5h 3.5h 3.5h Übliche Aufstehzeit (Schule/Studium/Arbeit) 3.5h 3.5h 3.5h 3.5h 3.5h Lebensalter Abendtyp Intermediärtyp Morgentyp 21

12 Chronotypen und Partnerschaft (geringe) Hinweise für assortatives Verhalten ( gleich und gleich ) Partner mit ähnlichem Chronotyp: bessere Problemlösefähigkeit bei Konflikten Partner mit unterschiedlichem Chronotyp: Weniger gemeinsame Zeit Weniger Sex Mehr Zeit für Individualität Männer mit Abendtyp: mehr Partnerinnen Zufriedenheit mit der Partnerschaft ähnlich bei Paaren mit/ohne ähnlichen Chronotyp Randler 2018; Bulian et al. 2016, DGSM; 2018

13 Störungen der zirkadianen Rhythmik Desynchronisierung Fehlsynchronisation führt auch bei Gesunden recht rasch zu: Schlafstörungen Aufmerksamkeitsdefiziten Tagesmüdigkeit Energielosigkeit Gedrückter Stimmung Gastrointestinalen Beschwerden Cajochen et al. 2013; Frank et al. 2013; Vollrath 2011

14 Chronotypen Eveningness Nicht-klinische Stichproben (v.a. Adolsezente) Morgentyp - Abendtyp MSF sc korrigierte Schlafmitte an freien Tagen N = 501 Gesunde, 303 Frauen, Alter Unterschiedliche subjektive Bewertung: Taillard et al Adan et al. 2012; Wittmann et al., 2006; Roeser 2013; Osonoi et al. 2014; Merikanto et al. 2014; Carroll et al. 2015, Knutson et al (N= , Befragung)

15 Chronotypen, Schlaf und Depression Chronotypen: Substrate und Korrelate Chronotypen, Schlaf und Depression Klinische Implikationen und Therapie

16 Genetik und Chronotypen Genetik -> Innere Uhr -> Tageszeitpräferenz (Chronotyp) Misalignment zwischen inneren und äußeren Zeitgebern: Schlafstörungen Kognitive und physische Leistung Chronische Erkrankungen Assoziation des Chronotyps u.a. mit - Depressionen, aber auch: - Schizophrenie - Bildungsstand - BMI? Genome-wide association study (GWAS): Chronotyp (Selbstauskunft) UK Biobank cohort (n= ) Genetic correlation 12 (teilweise neue) Genloki gefunden: Uhrengene, lichtsensitive Mechanismen (in ZNS und Auge, auch Angstprozessierung) Lane et al. 2016

17 Genetik und Chronotypen Schwache (genetische) Korrelation BMI und Morgentyp -> dennoch lifetime-korrelation BMI & Abendtyp Korrelationen von genetischen Scores (Anzahl/Auswahl von Allelen), die mit dem Chronotyp assoziiert sind Genetische Grundlagen von Chronotypen Lane et al. 2016

18 Chronotypen und kardiovaskuläre Stressreagibilität Morgen-/Abendtypen (n=55 aus 471 Studenten) Ruhe/Stress (Rechnen) 8 11 a.m. oder 4 7 p.m. Herzfrequenz, RR sys, RR dia und Herzratenvariabilität (HRV) als kardiovaskuläre Risikoindikatoren Roeser et al 2012

19 Chronotypen und kardiovaskuläre Stressreagibilität Herzrate HRV Abendtypen: HF æ, RR sys æ, HRV morgens und abends Stressreagibilität (HF, RR, HRV) ausgeprägter bei Abendtypen Abendstress hat stärkere Auswirkung - unabhängig von Chronotyp Roeser et al 2012

20 Misalignment und metabolische/kardiovaskuläre Funktion Fehlende Synchronisation zwischen SCN, weiteren inneren Uhren (Organsysteme) und äußeren Zeitgebern als wesentlicher Risikofaktor für kardiovaskuläre und metabolische Störungen Erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse und Diabetes Typ 2 Pathophysiologische Mechanismen sind nicht vollständig geklärt Tierexperimentell (Mäuse): Licht-Dunkel-Zyklus 22.5h 24h 27h (17 W) Schichtarbeit Social jet lag Chronotypen Sowohl SCN-Rhythmus als auch Organ -Uhren unabhängig von Licht/Dunkel-Phasen stabil Misalignment-Effekte: Reduzierte metabolische Effizienz Gestörte kardiale Funktion West et al. 2017

21 Chronotypen und Depressivität Meta-Analyse: Chronotyp und Depressivität (Schwere der Depression) 36 Studien (n =15734) Chronotyp-Skalen: Composite Scale of Morningness (CSM) Morningness-Eveningness Questionnaire (MEQ) Effektstärke relativ gering: z=.20; 95% CI:.18 to.23 Abendtyp konsistent mit ausgeprägteren depressiven Symptomen assoziiert Chronobiologische Maßnahmen: Prävention und Therapie? Au & Reese 2017

22 Chronotypen und Depressivität Meta-Analyse korrespondiert mit Ergebnissen, dass v.a. die Ausprägung von Depressivität und negativer Emotionen mit einer Abendpräferenz (Evening type) korrespondiert. Abendtypen mit klinischer Depression zeigen: Höhere Ausprägung (v.a. kognitive Symptome) Höhere Suizidalität Längere Dauer Schlechtere Remissionstendenz Persistierende, v.a. kognitive, Symptome Au & Reese 2017; Müller et al. 2015, 2016

23 Chronotypen Eveningness Verhalten/Psychische Störungen ** > 2 Studien * 1-2 Studien ~ unklar Kivelä et al 2018, Curr Sleep Med Rep

24 Chronotypen Eveningness Klinische Stichproben Gaggioni et al. 2014; Serretti et al. 2010; Boudebesse et al. 2013; Hirata et al. 2007; Gaspar-Barba et al. 2009; Kitamura et al. 2010; Zhang et al. 2015; Bahk et al. 2014; Merikanto et al. 2013; Chung et al. 2012; Chan et al. 2014; Lester 2015

25 Depression und Stabilität des Chronotyps (state-trait) Corruble et al. 2013; Barclay et al. 2013; Lee et al. 2014; Griefahn et al. 2001; Müller et al. 2015

26 Verteilung des Chronotyps bei Patienten mit Depression N=93 Pat. mit depressiver Episode (ICD-10 F32/F33, mittelgradig oder schwer), BDI-II 32 ± 11 Alter 41 ± 14 Jahre; 63% Frauen MEQ 49 ± 11 (23-75) Verweildauer 48 ± 22d Normalverteilung K-S-test, Z=0.49; P=0.97 Keine Häufung von Abendtypen bei Patienten mit klinisch relevanter depressiver Störung Korrelationen: MEQ und Alter (r=0.24), MEQ und BDI (r=-0.21), P < 0.05 MEQ und Geschlecht, MEQ und Verweildauer: n.s. Müller et al. 2015

27 Verteilung des Chronotyps bei Patienten mit Depression Adan & Natale 2002; Paine et al. 2006; Hirata et al. 2007; Hidalgo et al. 2009; Selvi et al. 2010, 2011; Kitamura et al. 2010; Schneider et al. 2011; Merikanto et al. 2013; Sülflow 2013; von Schantz et al. 2015; Gaspar-Barba et al. 2009; Chan et al. 2014; Adan & Almirall 1991; Taillard et al. 1999, 2001, 2004; Griefahn et al. 2001; Müller et al. 2015

28 Chronotyp und Depressionssymptomatik BDI-II Gaspar-Barba et al. 2009; Müller et al. 2016b

29 Chronotyp und Schlafstörungen bei Vorschulkindern Schlafstörungen + - Jafar et al. Sleep Medicine, 2017 (Singapur)

30 Chronotyp und Schlafstörungen Chronotyp und Alter Chronotyp und Schlafstörungen N = 101 Patienten bei Aufnahme (alle Diagnosen, vorwiegend F3/F4/F1) Haag & Müller, 2017; Müller & Haag, 2018

31 Chronotyp, Depression und Schlafstörungen Einfluss von Schlafstörungen und Chronotyp auf Depression - eher unabhängig bezüglich -> Auftreten von Depressionen (Inzidenz) -> Schwere der Depressivität -> Non-Remission Costa et al. 2013; Alvaro et al. 2014; Bei et al. 2015; Kitamura et al. 2010; Chan et al. 2014; Müller et al. 2016

32 Störungen der zirkadianen Rhythmik Schlafdauer Insomnie wie auch Hypersomnie führen über längere Zeit (v.a. im höheren Lebensalter) zu: Aufmerksamkeitsdefiziten Tagesmüdigkeit Energielosigkeit Gedrückter Stimmung erhöhtem Morbiditäts- und Mortalitätsrisiko Ohayon MM et al. 2002,2008,2012; Staner 2010; Plante 2015; Müller et al. 2017

33 Insomnie - Genetisches Risiko æ Depression (MDD) P = Genetisches Risiko für Insomnie* æ Typ 2 Diabetes P = Insomnie Signifikante Heritabilität (h²=0.12) Genloki Chr 7 und 9 Morgentyp P = * Insomnia Disorder - DSM-5/IV: Einschlafen, Durchschlafen, Früherwachen, Tagesmüdigkeit - Mindestens 1 Monat an mind. 3 Nächten/Woche - Mit Auswirkungen auf Funktion/Wohlbefinden Wellbeing P = Stein et al Mol Psychiatry; > Patienten/Probanden

34 Social jetlag bei Patienten mit Depression Müller et al., submitted

35 Chronotypen, Schlaf und Depression Chronotypen: Substrate und Korrelate Chronotypen, Schlaf und Depression Klinische Implikationen und Therapie

36 Chronotherapien b Liira et al. 2015, 2014; CTA Chronotype Adjustment a Vetter et al. 2015; Gamble & Young 2015; Zwart et al. 2018

37 Chronotherapien Präventive Maßnahmen Späterer Beginn von Schule und Studium (+ 1h -> Leistungssteigerung)? morgens blaues/abends rötliches Licht (-> Leistung+/Schlaf+) rigidere Zubettgehzeiten (v.a. Kinder/Jugendliche)? Schlafhygiene (v.a. Volldunkelheit nachts, keine LED/LCD-Beleuchtung) keine PC-Bildschirmarbeit spätabends/nachts (blue light < 540 nm) Tagesstruktur und Schlafzeiten im Krankenhaus (v.a. bei depressiven Pat.) Arbeitsrhythmen, Beleuchtung und life style entsprechend Chronotyp Literatur beim Verfasser

38 Chronotherapien Benedetti 2012; Martiny et al. 2015; 2012; Cajochen 2013, Bromundt et al. 2013; Golden et al. 2005; Tuunaien et al. 2004

39 Chronotherapien Wirz-Justice et al. 2011; Lieverse et al. 2011; Benedetti et al. 2003, 2012; Martiny 2005

40 Chronotherapien Benedetti 2012; Henriksen et al 2014; Kühn & Degle 2014; Wehr et al. 1998; Wirz-Justice et al. 1999; Barbini et al. 2005

41 Chronotherapien

42 Chronotherapien Solt et al. 2012; Kittel-Schneider et al. 2015; Osland et al. 2011; Mendlewicz 2009

43 Kombinationstherapien (-> Phasenvorverlagerung -> Morgentyp-Richtung) Chronotherapien Licht + Melatonin - Bsp. für Einsatz: zirkadiane Störungen bei Schichtarbeit, delayed sleep phase disorder Lichttherapie, am besten früh morgens (> 30 min) Melatonin 0.5mg nachmittags 5h vor üblichem Zubettgehen Wirkung: innerhalb weniger Tage phase advance shift bis 2 Std. Lichttherapie + Wachtherapie + Schlafstabilisierung + Duloxetin 60 RCT vs. Duloxetin 60 + Sportprogramm (30 min tgl.), 9 Wochen, n=75 Pat. Depression 1 W Eindosierung, 1 W stationär Schlafentzug, Licht vs. Sport. 7 W individualisierter Licht tgl., Schlafstabilisierung vs. Sport tgl. Wachttherapie: 3 x TSE/w, max. weitere 2 x TSE Lichttherapie: 30 min tgl., Lux, während TSE 4 Uhr, dann frühmorgens Schlafstabilisierung: Tagebuch, Schlafbeginn < 24 Uhr Wirkung: Chronotherapie überlegen (auch nach 20 Wochen Follow-up) Crowley & Eastman 2015; Martiny et al. 2012, 2015

44 Psychotherapie CBT-I Verhaltenstherapie-Ansätze bei Schlafstörungen vielversprechend Keine eindeutige Beziehung zu Chronotypen Nur Schlafhygiene nicht ausreichend (unterlegen gegenüber CBT-I) Wesentliche Merkmale: Edukation Kognitive Ansätze Stimuluskontrolle Schlafrestriktion (in Richtung TIB = SD) Als Gruppentherapie, meist 4-10 Wochen (8-10 Sitzungen), auch online Daten noch inkonsistent, als add-on empfehlenswert, hohe Akzeptanz Schlafverbesserung und Morningness prädizieren antidepressiven Effekt? Bei et al (n=419 Pat.); Lovato et al. 2014; Happe & Paulus 2005; Ritterband et al. JAMA 2017 (1y follow-up)

45 Chronotherapien Kombinationstherapien Patienten auf akut-psychiatrischen Stationen, 2 randomisierte Gruppen je N=20, alle Diagnosen STAC (sleep treatment at acute crisis) + SC (Standard care) vs. SC STAC: CBT-I (mind. 5 Einheiten über 2 Wochen ), Schlafmonitoring /Tracker, Licht/Dunkel-Exposition für 2 Wochen, Schlafdauer Ziel 7-8 Stunden, Schlafzeiten, entsprechend des Chronotyps STAC: 100% Completer, mittlere Zahl von Einzelsitzungen 8.6 +/- 1.5 Ergebnisse STAC vs. SC: - Deutliche Reduktion insomnischer Beschwerden nach Woche 2 (d=0.9) - Geringe Besserung des Wohlbefindens (d = 0.3) - Entlassung (Verweildauer) 7-8 Tage früher (33.5 vs. 41 Tage) Hohe Akzeptanz bei dieser Patientengruppe, möglicherweise Verbesserung der Affektivität -> Symptomatik, unspezifisch aber wirksam Ob chronotherapeutischer Ansatz entscheidend ist, bleibt offen Sheaves et al 2017

46 Zusammenfassung 1 Chronotypen: genetische Verankerung, modifizierbar/veränderlich (außer Extremtypen) durch Alter, soziale Stimuli, Epigenetik ( entrainment ) Abendtypen sind bereits früh im Leben assoziiert mit höherem Risiko für Schlafunregelmäßigkeiten und Verhaltensauffälligkeiten social jetlag bei Abendtypen häufiger -> Schlafrhythmusstörungen Misalignment und Desynchronisierung v.a. bei Abendtypen: Zusammenhang zwischen Abendpräferenz und Stressreagibilität, Alkoholkonsum, depressiver Stimmung, metabolischen Störungen (D.m. Typ 2)

47 Zusammenfassung 2 Prävention und Therapie Frühzeitig Berücksichtigung von Chronotyp (MEQ) und Schlafparametern Prävention von Schlafstörungen und extremen Abendtypen Prävention von affektiven Störungen durch Berücksichtigung des Chronotyps? Berücksichtigung des Chronotyps und Individualisierung der Therapie bei Vorliegen von zirkadianen und affektiven Störungen Chronotherapie i.e.s. derzeit: Licht, Wachtherapie, Melatonin, (Li)

48 Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit