Pharmakodynamische Variabilität und individuelle Dosierung

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1 Richtige Dosierung von Arzneimitteln im klinischen Alltag Dr. Otto Frey Apotheke und Klinik für Anästhesie, operative Intensivmedizin und spezielle Schmerztherapie, Kliniken Landkreis Heidenheim ggmbh Wien, Oktober 2017 Pharmakodynamische Variabilität und individuelle Dosierung Variabilität Konzentration Normdosis Variabilität Effekt Variabilität Dosis Eingestellte Konzentration Variabilität Effekt

2 Anamnese oder was müssen wir wissen? Station und Name des behandelnden Arztes Name Patient, Geburtsdatum, Geschlecht Indikation und gegebenenfalls wichtige Grunderkrankungen (Relevante) Komedikation Arzneimittel und Darreichungsform Dauer und Dosierung der Vormedikation Körpergröße, Körpergewicht, Serum-Kreatinin Relevante sonstige Laborwerte Organersatzverfahren Dringlichkeit und Erreichbarkeit Die Nierenfunktion - Cystatin? Reine glomeruläre Filtration, tubuläre Rückresorption Konstante Bildungsrate, Halbwertszeit ca. 2 Stunden Cave Leber- und Schilddrüsenerkrankungen, Rauchen und hochdosierte Glucocorticoidtherapie. nicht durch die Muskelmasse (vorteilhaft bei Älteren, Schwangeren und bettlägerigen Patienten) oder durch die Ernährung beeinflusst egfr = 130 * Cystatin C * Alter Zur Medikamentendosierung: Körperoberfläche berücksichtigen!

3 Kreatinin basierte Berechnung (Abschätzung) nach Cockroft und Gault Untergewichtige: Aktuelles Körpergewicht Übergewichtige: Ideales Körpergewicht Vorsicht bei Übergewichtigen oder kachektischen Patienten ( 140 Alter [ Jahre]) IKG[ kg] ClKrea Mann = 72 Serumkreatinin[ mg / dl] [ ml / min] Cl Frau = 0, 85 Cl Mann [ ml / min] Krea Krea IKG = Mann 50 + ( Grösse [ cm ] 152, 4 ) * 0, 89 [ kg ] IKG = Frau 45, 5 + ( Grösse [ cm ] 152, 4 ) * 0, 89 [ kg ] Die Kreatinin-Clearance

4 Das ideale Körpergewicht Patientenbeispiele Vergleich der Formeln

5 Patientenbeispiele Vergleich der Formeln Patientenbeispiele Vergleich der Formeln

6 Patientenbeispiele Vergleich der Formeln Kreatintin-Clearance abschätzen

7 Patientenbeispiele Vergleich der Formeln Dosisanpassung bei Niereninsuffizienz totale Clearance = renale Clearance + hepatische Clearance Der Anteil der Niere an der Gesamt-Clearance ist substanzspezifisch 1 - Qo = Bioverfügbarer Dosisanteil bei normaler Nierenfunktion, welcher in aktiver Form renal eliminiert wird Qo = Extrarenal ausgeschiedener bioverfügbarer Dosisanteil bei normaler Nierenfunktion

8 Dosisanpassung bei Niereninsuffizienz Bei einer Kreatinin-Clearance < 50 ml/min steigt die Arzneimittelmenge im Körper für Arzneimittel mit niedrigem Qo stark an. Für alle Arzneimittel mit einem Qo-Wert < 0.7 wird eine Dosierungsanpassung empfohlen. Dosisanpassung bei Niereninsuffizienz Bei Kenntnis der geschätzten Kreatinin-Clearance kann die individuelle Ausscheidungskapazität Q für ein bestimmtes Arzneimittel einfach berechnet werden.

9 Patientenbeispiele Individuelle Dosierung S.R. 56 Jahre, m 176 cm, 92 kg, Krea 2,7 mg/dl [0,5-1,5 mg/l] Der Patient soll wegen eines Harnwegsinfekts mit Ofloxacin behandelt werden. R.A. 84 Jahre, w 165 cm, 60 kg Krea 1,0 mg/dl [0,5-1,5 mg/l] Die Patientin soll wegen eines Harnwegsinfekts mit Ofloxacin behandelt werden. Dosis bei Nierengesunden? Q0-Wert? Ausscheidungskapazität? Relative Maximaldosis? Gegenanzeigen? Nierentoxizität?

10 Das Arzneimittel-Konsil

11 NOAKs (DOAKs) und Nierenfunktion Eliquis Lixiana Pradaxa Xarelto Welche Formel? Kontraindikation Nierenfunktion? Dosismodifikation nach Indikation und KreaCl Alter, Körpergewicht, Komedikation Fallbeispiel Aciclovir Patientin T.G. Alter: 78 J. Gewicht: 75kg Größe: 1,65m Krea: 0,70mg/dl Herpesenzephalitis symptomatisches Anfallsleiden mit Aphasie Rezidiviernde Pneumonien mit Beatmungspflicht

12 Dosierung Patientin T.G. Fachinformation

13 Kreatininanstieg durch Aciclovir? Konzentration mg/dl 1,7 1,2 0,7 Aciclovir 3 mal 625 mg i.v. Kreatininanstieg auf 1,45 mg/dl Kreatinin Serum Verlauf Gemessener Aciclovir-Talspiegel: 8 mg/l (angestrebt: <0,5-2(-5)mg/l) 0, Tage Insbesondere bei älteren Patienten Verschlechterung der Nierenfunktion bis zum akuten Nierenversagen möglich. Dosisreduktion??

14 Kreatininanstieg durch Aciclovir? Konzentration mg/dl 1,7 1,2 0,7 Aciclovir 3 mal 625 mg i.v. Kreatininanstieg auf 1,45 mg/dl Kreatinin Serum Verlauf Gemessener Aciclovir-Talspiegel: - Dosisreduktion auf 8 mg/ (angestrebt: <0,5-2(-5)mg/l) 625 mg / 12 h 0, Tage Kontrollen nach 2 und 4 Tagen: Abfall des Talwerts auf 0,7 mg/l, dann wieder Dosissteigerung auf 3 mal 625 mg mit Talwert 2,9 mg/l -Flüssigkeitszufuhr erhöhen. Insbesondere bei älteren Patienten Verschlechterung der Nierenfunktion bis zum akuten Nierenversagen möglich. Dosisreduktion?? Arzneimitteldosierung bei Nierenersatzverfahren

15 Zavicefta Patient, m 56 Jahre, Sepsis 180 cm 80 kg KG, akutes Nierenversagen anurisch, dialysiert Dosis - Fachinformation - CADDy (Erhaltungsdosis Levetiracetam, eingestellt auf 2 mal 1000mg)

16 Welche Schmerzmittel erscheinen für Dialysepatienten grundsätzlich geeignet? Paracetamol (Paracetamol) Q0-Wert 1,0 Bei schwerer Niereninsuffizienz muss ein Dosisintervall von mindestens 8 Stunden eingehalten werden. (Dialyse: mg alle 6-8 h; dialysabel) Ibuprofen (Ibuprofen) Q0-Wert 1,0 Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz darf Ibuprofen nicht angewendet werden. (Dialyse: Normale Dosis bei Dialysepatienten; nicht dialysabel) Voltaren (Diclofenac) Q0-Wert 1,0 Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz darf Diclofenac nicht angewendet werden. (Dialyse: Normale Dosis bei Dialysepatienten (cave bei Patienten mit Blutungsneigung) ; nicht dialysabel) Novalgin (Metamizol) Q0-Wert 1,0 Bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion sollten hohe Dosen vermieden werden. (Der Hauptmetabolit (4-N-Methylaminoantipyrin) kann durch Hämodialyse, Hämofiltration, Hämoperfusion oder Plasmafiltration eliminiert werden) Welche Schmerzmittel erscheinen für Dialysepatienten grundsätzlich geeignet? MST (Morphinsulfat) Q0-Wert 0,3 (Metabolit) Der aktive Metabolit kann bei Niereninsuffizienz kumulieren und zu einem Teil der analgetischen Wirkung beitragen. (Dialyse: Geringe Einzeldosen z.b. 1,25-2,5 mg alle 4h, dann Dosistitration; akt. Metabolit dialysabel) Durogesic SMAT (Fentanyl) Q0-Wert 0,9 Sorgfältige Überwachung und gegebenenfalls Dosisreduktion bei eingeschränkter Leberund/oder Nierenfunktion. (Dialyse: 50% der Dosis, dann Dosistitration; nicht dialysabel) Transtec PRO (Buprenorphin) Q0-Wert 1,0 Da sich die Pharmakokinetik von Buprenorphin bei Nierenversagen nicht verändert, ist die Anwendung bei Niereninsuffizienz, einschließlich Dialysepatienten, möglich. Tramal (Tramadol) Q0-Wert 0,6 Bei schwerer Niereninsuffizienz sollte Tramal (Tramadol) nicht verabreicht werden. (Dialyse: 50 mg alle 8 h, dann Dosistitration; dialysabel) Valoron N (Tilidin, Naloxon) Q0-Wert 0,95 Eine Nierenfunktionseinschränkung erfordert keine Dosisänderung. (Dialyse: Tilidin und aktive Metabolite nicht dialysabel)

17 Leberinsuffizienz - Leberzirrhose Leberinsuffizienz - Leberzirrhose Leberinsuffizienz mit portaler Hypertension (Pfortaderhochdruck) und ihre Komplikationen -Durch die gestörte Durchblutung kommt es zum Aufstau des Bluts vor der Leber mit der Ausbildung von Ösophagusvarizen, die zu starken Blutungen führen können -Eine weitere Konsequenz ist die Wasseransammlung im Bauch (Aszites) -Verminderte Eiweißsynthese (Gerinnungsfaktoren, Enzyme und Albumin) -gestörte Verstoffwechslung von Substanzen, körpereigene Verbindungen, Nahrungsbestandteile oder Medikamente -Zeichen dieser mangelhaften Entgiftungsfunktion ist in den meistenfällen eine Gelbsucht (Ikterus). Uncharakteristische Symptome sind verminderte Leistungsfähigkeit und ggf. Oberbauchbeschwerden. Patienten berichten von einer neu aufgetretenen Blutungsneigung, dunklem Urin, starken Blähungen, Ödemen der Beine oder einer Konzentrationsschwäche (hepatische Enzephalopathie).

18 Leberinsuffizienz Child-Pugh-Skala (Rechner Labor Limbach) Dosisanpassung bei Leberinsuffizienz - verminderte Metabolisierungskapazität und reduzierte Leberdurchblutung führen zu einer herabgesetzten hepatischen Clearance - spontane Ausbildung portosystemischer Shunts, Umgehung der Leber - die Funktionseinschränkung kann nicht quantifiziert werden - die reduzierte Plasmaeiweißbindung muss berücksichtigt werden - das Risiko der Akkumulation muss für jeden Arzneistoff individuell abgeschätzt werden - berücksichtigt werden die extrarenale Ausscheidungsfraktion, die Proteinbindung und bei oraler Gabe die Bioverfügbarkeit bzw. der firstpass-effekt - häufig tritt gleichzeitig auch eine eingeschränkte Nierenfunktion auf - grundsätzlich ist bei einer extrarenalen Ausscheidungsfraktion > 50% bei Leberinsuffizienz eine Dosisanpassung vorzunehmen - (relative) Gegenanzeigen sollten beachtet werden

19 Geringe Geringe Dosisanpassung hepatische hepatische bei Extraktion Extraktion Leberinsuffizienz E < 0, 3 und E h h < 0, 3 und Beispiele Orale Bioverfügbarkeit Einfluss der Leberinsuffizienz Bioverfügbarkeit Effekt eines portosystemischen Shunts Proteinbindung < 90% Bromazepam, Citalopram, Carbamazepin, Theophyllin Proteinbindung > 90% Diazepam, Valproinsäure, Clindamycin, Phenprocoumon Mittlere hepatische Extraktion E h 0, 3-0,6 Midazolam, Amitriptylin, Ciprofloxacin, Erythromycin Hohe hepatische Extraktion E h > 0,6 Sertralin, Morphin, Metoprolol, Verapamil Hoch Hoch Mittel Niedrig Unverändert Nicht relevant Unverändert Nicht relevant Gering erhöht Gering Erhöht Hoch Clearance Reduziert Meist reduziert Reduziert Reduziert Dosierung oral Initial Erhaltungsdosis Dosierung i.v. Initial Erhaltungsdosis Normal Ca. 50%-25% Normal Ca. 50%-25% Normal Ca. 50%-25% Normal Ca. 50%-25% reduziert Ca. 50%-25% Normal Ca. 50%-25% Stark reduziert Ca. 25% Normal Ca. 50%-25% Dosisanpassung bei Leberinsuffizienz Einfluss einer Leberinsuffizienz auf den Serumspiegelverlauf nach einmaliger oraler Gabe: Normalpatient (schwarz) und bei Leberinsuffizienz E h < 0,3 (blau) und E h > 0,6 (violett)

20 Dosisanpassung bei Leberinsuffizienz M, 51 Jahre, 172 cm, 71 kg KG Aszites ausgeprägt Leichte Enzephalopathie fraglich Leberzirrhose, C2-Abusus Dosisanpassung bei Leberinsuffizienz

21 Dosisanpassung bei Leberinsuffizienz - Beloc - Metoprolol i.v. Umstellung auf oral (Bisoprolol) - Sirdalud - Tizanidin - Staphylex - Flucloxacillin und Alternative Cephazolin - Eremfat - Rifampicin und Alternative Infectophos - Fosfomycin cardiolab.ch Ein Patient (m, 182 cm, 72 Jahre, KreaCl 60 ml/min) ist auf Sirdalud 2 mal 4 mg eingestellt. Eine Harnwegsinfektion soll mit 2 mal 500 mg Ciprofloxacin oral über 7 Tage behandelt werden.

22 cardiolab.ch

23 Interaktionen AMeLi (ABDAMED) Dosisanpassung bei Adipositas Körpergewicht, Verteilungsvolumen und Dosiergewicht Berechnung einer Initialdosis bei Übergewicht Einfluss des Körpergewichts auf die Erhaltungsdosis Patientin 52 Jahre, 162 cm, ca. 180 kg Körpergewicht Kreatinin 1,0 mg/dl Dosierung Vancomycin (Vd = 0,7 l/kg KG) Spitzenspiegel mg/l Erhaltungsdosis: normal 2000 mg/24h Gentamicin (Vd = 0,3 l/kg Dosiergewicht) Spitzenspiegel 20 mg/l Erhaltungsdosis: normal 500 mg/24h

24 Cotrimoxazol - Dosierung Patient H.S cm, 75 kgkg Serumkreatinin 0,9 mg/dl Harnwegsinfektion mit sensiblem E. coli Dosis, Dosisintervall, Applikation, Applikationsart Patient K.K cm, 133 kgkg Serumkreatinin 1,1 mg/dl Pneumocystis-jiroveci-Pneumonie bei Immunsuppression und COPD Dosis, Dosisintervall, Applikation, Applikationsart, Infusionsdauer Wie ist eine orale Sequenztherapie zu bewerten? Dosisanpassung bei Hypoalbuminämie Reduktion der Plasmaproteinbindung von 90% auf 45 % Überlegungen zur Initialdosis Überlegungen zur Ausscheidung und Metabolisierung Überlegungen zur Halbwertszeit Überlegungen zur Dosierung Patient 71 Jahre, 177 cm, 67 kg Körpergewicht Kreatinin 3,8 mg/dl, Albumin 15 mg/l Dosierung Valproinsäure zur Krampf-Prophylaxe nach Krampfanfall auf der Intensivstation, kontinuierliche Infusion. Ein Serumspiegel von 27 mg/l [angestrebt mg/l] wurde gemessen 3 Tage später wurde ein Valproinsäure-Serumspiegel von 6 mg/l gemessen

25 Dosisanpassung bei Hypoalbuminämie Patientin 92 Jahre, 160 cm, 48 kg Körpergewicht Kreatinin 1,4 mg/dl, Albumin 18 g/l Krampfanfall Orfiril long mg Serumspiegel: 106,8 mg/l [ mg/l] Hohe Serumspiegel riefen bei Erwachsenen wie bei Kindern abnorme neurologische Störungen, wie z. B. erhöhte Anfallsneigung und Verhaltensänderungen, hervor. Das Vergiftungsbild ist gekennzeichnet durch Verwirrtheitszustände, Sedation bis hin zum Koma, Muskelschwäche und Hypo- bzw. Areflexie. TDM-Befund

26 Merke Die Nierenfunktion ist quantifizierbar und korreliert mit der renalen Arzneimittel-Ausscheidung Der Einfluss von Nierenersatzverfahren auf die Arzneimittel- Ausscheidung ist berechnabr und reproduzierbar Die nichtrenale Ausscheidung ist nicht quantifizierbar, zur Abschätzung der Leberfunktion steht in der Routine kein Laborparameter zur Verfügung (TDM!) Das Körpergewicht kann zur Abschätzung der Initialdosis bzw. der geeigneten Einzeldosis relevant sein, die Erhaltungsdosis ist in der Regel vom Körpergewicht unabhängig Eine reduzierte Proteinbindung kann in Einzelfällen das Dosisintervall beeinflussen und muss bei Plasmaspiegelmessungen berücksichtigt werden Das Arzneimittel-Konsil 61 Konsile mit insgesamt 408 Medikamenten. 70% aller Patienten hatten eine eingeschränkte Nierenfunktion (KreaCl < 60 ml/min) Bei 235 (57,6%) der Medikamente erfolgte ein Hinweis hinsichtlich der Dosierung bzw. einer durch die Niereninsuffizienz vorliegenden Kontraindikation bei 25 Medikamenten wurde die relative Maximaldosis überschritten oder die Gabe war aufgrund der Nierenfunktion kontraindiziert Bei insgesamt 147 Interaktionsmeldungen wurde nach fachlicher Bewertung in 14 Fällen (9,5%) interveniert.

27 Das Arzneimittel-Konsil Das Arzneimittel-Konsil

28 Nomogramm Piperacillin Frey OR et al, Fragen und Antworten zur individuellen Dosierung von ß-Lactam-Antibiotika bei kritisch Kranken, Intensiv-News 2015; 19(4/15) Nomogramm Meropenem Empirische Erhaltungsdosis nach KreaCl: Federico Pea et al. Antimicrob. Agents Chemother. December 2012 vol. 56 no

29 Empirische Dosierung Meropenem ZNS Infektionen Empirische Dosierung Gentamicin

30 Dosierung Gentamicin Individuell Dosieren Vancomycin Initialdosis: < 60 kg KG 1000 mg kg KG 1500 mg > 90 kg KG 2000 mg Erhaltungsdosis: nach Krea-Cl (Cockroft/Gault) > 110 ml/min 1000 mg alle 8 h (1500 mg alle 12 h) ml/min 1250 mg alle 12 h (750 mg alle 8 h) ml/min 1000 mg alle 12 h (500 mg alle 6 h) ml/min 750 mg alle 12 h (500 mg alle 8 h) ml/min 500 mg alle 12 h ml/min 750 mg alle 24 h (500 mg alle 18 h) ml/min 500 mg alle 24 h < 20 ml/min 500 mg alle 48 h Kontrolle des Talwerts vor Gabe innerhalb von h nach Therapiebeginn.

31 Empirische Dosierung Vancomycin ZNS Infektionen Individuell dosieren Vancomycin Patient F.T., 50 Jahre, 189 cm, 105 kg, Krea 1,77 mg/dl, CRP 106 mg/l, Leukos 10,6*10 9 /l, septische Osteomyelitis mit Staph. epidermidis -> Therapie mit Vanco und Rifampicin Ask your browser!

32 Pharkin 4.0 Richtige Dosierung von Arzneimitteln im klinischen Alltag Dr. Otto Frey Apotheke und Klinik für Anästhesie, operative Intensivmedizin und spezielle Schmerztherapie, Kliniken Landkreis Heidenheim ggmbh Wien, Oktober 2017