Einfluß von Permeationsförderern auf die Freisetzung von Gestoden aus Transdermalen Therapeutischen Systemen

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Maximilian Meyer
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1 Einfluß von Permeationsförderern auf die Freisetzung von Gestoden aus Transdermalen Therapeutischen Systemen Inaugural-Dissertation zur Erlangung der Doktorwürde im Fachbereich Pharmazie der Freien Universität Berlin vorgelegt von Matthias Hartisch aus Berlin 1994 %sbf

2 1 EINLEITUNG Transdermale Applikation von Arzneistoffen Verwendung von Permeationsförderern Transdermale Therapeutische Systeme Wirkstofffreisetzung aus Polymermatrices 15 2 PROBLEMSTELLUNG UND ZIELSETZUNG 19 3 ALLGEMEINER TEIL Modellarzneistoff Gestoden Eigenschaften von Gestoden Therapeutische Verwendung von Gestoden Aufbau der eingesetzten Transdermalsysteme Schematische Darstellung Rasterelektronenmikroskopische Darstellung der TTS Freisetzungsbeeinflussende Faktoren Durch die Arzneiform vorgegebene Parameter Durch das Freisetzungsmodell beeinflußte Parameter Löslichkeit des Arzneistoffes im Dissolutionmedium Einfluß von Fläche der TTS und Volumen des Dissolutionmediums 34

3 II Einfluß der Temperatur Einfluß der hydrodynamischen Diffusionsschicht Verteilungskoeffizient Arzneistoffträger/Dissolutionmedium Auswahl des in vitro-freisetzungsmodells Anforderungen an ein geeignetes Freisetzungsmodell Tabellarische Übersicht ausgewählter Freisetzungsmodelle FDA-Methode Key-Methode Searle-Methode Bolar-Methode Paddle Over Disk-Methode Cylinder-Methode " Reciprocating Disk Cell-Methode ' ' Entscheidung für die Cylinder-Methode USP XXII Validierung der Cylinder-Methode Vorbemerkung Reproduzierbarkeit Diskriminierungsvermögen Einfluß der Schichtdicke der Arzneistoff/Klebstoffmatrix Einfluß des Prozeßstoffes Toluol Zusammenfassung Bestimmung der Klebkraft Pressure-Sensitive Adhesives Klebeeigenschaften

4 III Eingesetztes Modell Einfluß der Gestodenbeladung auf die Klebkraft Einfluß von Permeationsförderern auf die Qualität der TTS unter besonderer Berücksichtigung der Gestodenfreisetzung Transdermalsysteme mit Ölsäure Ölsäure als Permeationsförderer Transdermalsysteme mit Stearinsäure Stearinsäure als Permeationsförderer Transdermalsysteme mit Isostearinsäure Isostearinsäure als Permeationsförderer

5 IV Transdermalsysteme mit Cetylalkohol Cetylalkohol als Permeationsförderer Transdermalsysteme mit Propandiol Propandiol als Permeationsförderer, Transdermalsysteme mit Harnstoff Harnstoff als Permeationsförderer Transdermalsysteme mit Ethylcelluiose Ethylcelluiose als Permeationsförderer

6 V Transdermalsysteme mit Cyclodextrinen Cyclodextrine als Permeationsförderer Phasenlöslichkeitsuntersuchungen Berechnung der Stabilitätskonstanten Parametrislerung Zielsetzung Auswahl der Parameter ' Ergebnisse der Parametrisierung Korrelation von Geschwindigkeitsfaktor und Klebkraft, Diffusionskoeffizienten von Gestoden in Pflastermatrices Durchführung der Berechnung Diffusionskoeffizienten in Matrices ohne Permeationsförderer Diffusionskoeffizienten in Matrices mit Permeationsförderem In vitro-freisetzung hydrophiler Permeationsförderer Transdermalsysteme mit Propandiol

7 VI Transdermalsysteme mit Harnstoff In vivo-freisetzung hydrophiler Permeationsförderer Zielsetzung Versuchsdesign Ergebnisse der in vivo-untersuchungen, Propandioihaltige TTS Harnstoffhaltige TTS (Fällungsmethode) Harnstoffhaltige TTS (Suspensionsmethode) Vergleich der in vivo-freisetzung von Propandiol und Harnstoff Vergleich der in vivo-/in vitro-daten ZUSAMMENFASSUNG EXPERIMENTELLERTEIL Substanzen Verfahren zur der Transdermalsysteme Bestimmung des Feststoffanteiles von Gelva der Transdermalsysteme 174

8 VII 5.3 Untersuchungsverfahren Lichtmikroskopie Rasterelektronenmikroskopie Spektralphotometrische Untersuchung en Durchführung der in vitro Phasenlöslichkeitsuntersuchung Bestimmung der Dichte von Gelva Pyknometer-Methode Dichtebestimmung über die Schichtdickenmessung Bestimmung der Löslichkeit von Gestoden Statistische Berechnungen Tabellenanhang LITERATURVERZEICHNIS 183

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