XII. Onkologische Fachtagung Berlin Mai 2009

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1 XII. Onkologische Fachtagung Berlin Mai 2009 Therapie des Nierenzellkarzinoms Was gibt es Neues? Jan Roigas Vivantes Klinik für Urologie Am Urban und Im Friedrichshain Berlin Nierenzellkarzinom geschätzte Neuerkrankungen (Dt., 2002): ca. 13,500 (Robert Koch Institut, 2006) weltweit jährlich 208,000 Neuerkr. und 102,000 Todesfälle steigende Inzidenz (2-3 % jährlich) verschiedene Subtypen: 75 % klarzelliges NZK 15 % chromophiles NZK 5 % chromophobes NZK 5 % andere 1

2 Nierenzellkarzinom alterspez. Inzidenz (Robert Koch Institut, 2006) Nierenzellkarzinom 2

3 Nierenzellkarzinom Problem? SRM s Small Renal Masses Inzidenz von SRM s: 60 bis 70 % (Jayson, Urology 1998) prinzipiell sind ca. 80 % renaler RF maligne (Frank, J Urol 2003) bei kleinen Tumoren und älteren Patienten: 3,5fach höhere Rate an benignen SRM (Van Poppel, Eur Urol 2007) SRM < 1 cm: 46 % benigne, SRM < 2 cm 30 % benigne (Frank, J Urol 2003) mittlere Wachstumsrate von SRM s: 0,28 mm/jahr (Van Poppel, Eur Urol 2007) Wie gefährlich sind SRM s? 168 renale RF (< 3 cm) 119 renale RF (3,1 bis 4 cm) pt3a [%] 10,9 35,7 G3/4 [%] 4,7 25,5 M1 [%] 2,4 8,4 (Remzi, J Urol 2006) 3

4 Nierenzellkarzinom Biopsie erlaubt? Tumorzellseeding kein Problem! (Volpe, J Urol 2007) Rising Incidence of Small Renal Masses: A Need to Reassess Treatment Effect Events per 100,000 U.S. Bevölkerung ,503 NZK-Patienten aus der SEER Databasis Patientenfälle <2 cm 2 4 cm Tumore 2 4 cm >4 7 cm >7 cm 0 Operationen Tumore 2 4 cm Jahr Jahr (Hollingsworth, J Natl Cancer Inst 2006) 4

5 Charles J. Robson, J Urol, 1969 Definition der Tumornephrektomie: early ligation of renal artery and vein complete removal of the perinephric envelope surgical extirpation of the lymphatic field Paradigmenwechsel in der operativen Therapie des NZK! Sollte man bei diesem Patienten wirklich eine Nephrektomie durchführen? von der radikalen Tumornephrektomie zur offenen partiellen NE = Standard! zur lap. radikale TMNE = Standard! oder lap. partielle NE = kein Standard! 5

6 Laparoskopische Nierenchirurgie? erste laparoskopische Nephrektomie Clayman, 1991 erste lap. Nierenteilresektion Winfield, 1995 Warum Laparoskopie? Vermeidung einer offenen OP und verbesserte perioperative LQ! 6

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8 ? (modifiziert nach Nierenzellkarzinom ablative Verfahren RFA (Radiofrequenzablation) Kryotherapie HIFU (hochfokussierter Ultraschall) 8

9 RFA klinische Studien Autoren Matsumoto Matsumoto Technik perkutan, lap., offen perkutan, lap. Patienten/ Tumoren mittleres F/u [Monate] Rezidivrate [n] Komplik. [n] 64/ k.a. 91/109 k.a. 2 3 Klingler perkutan 27/ k.a. Traver perkutan 73 k.a Gervais perkutan 85/ (Mehrfachsitzungen) 11 Mayo-Smith perkutan 32/ Gesamt 372/ (6,4 %) 53 (14,2 %) (Roigas, Onkologe 2008) RFA CT-kontrollierte Therapie vor unter nach Therapie Tipps & Tricks 9

10 ablative Verfahren Vorteile Nachteile minimal invasive Therapieform perkutane oder laparoskopische Applikation hohe lokale Effizienz bei geringer Komplikationsrate kurze stationäre Verweildauer, ggf. ambulante Durchführbarkeit Wiederholbarkeit keine Entfernung des Tumors fehlende onkologische Langzeitdaten unzureichende Kriterien zur Einschätzung des Therapieerfolges keine repräsentative histologische Beurteilung subsequente Therapiesitzungen notwendig Zusammenfassung Therapie von renalen Raumforderungen: zunehmende Diagnostik kleiner renaler RF Trend zu minimal-invasiven Verfahren (!) Abkehr von großen OP (mit Organverlust) Perspektive: (laparoskopische) Operationen mit Organerhalt gewebedestruierende perkutane Verfahren medikamentöse Therapie 10

11 metastasiertes NZK metastasiertes Nierenzellkarzinom n = 1137 Lunge 73 % Skelett 32 % Leber 21 % Lymphknoten 26 % Gehirn 3 % (Bukowski, Clin Cancer Res, 2004) Spontanheilungen seltene Lokalisationen 11

12 Risiko-Score LDH-Erhöhung >1,5 oberer Normwert hohes Serum-Ca korr >10 mg/dl Hämoglobin < unterer Normwert Karnofsky-Index < 80% keine Nephrektomie Niedriges Risiko Mittleres Risiko Hohes Risiko 0 Punkte 1-2 Punkte 3-5 Punkte *MSKCC = Memorial Sloan-Kettering Cancer Center Motzer RJ et al., J Clin Oncol 2002;20: Risiko-Score - 3-Jahres-Überleben Anteil überlebender Patienten 1,0 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0 0% 31% 7% kein Risikofaktor (164 Pat., 30 am Leben) 1 oder 2 Risikofaktoren (348 Pat., 23 am Leben) 3, 4 oder 5 Risikofaktoren (144 Pat., 1 am Leben) *MSKCC = Memorial Sloan-Kettering Cancer Center Motzer RJ et al., J Clin Oncol 1999;17:

13 metastasiertes NZK neue Therapieform: zielgerichtete Therapie! (Targeted Therapy) molekuarer Therapieansatz selektive Wirksamkeit (?) Rationale für die zielgerichtete Therapie β pvhl α = HIF mtor Bevacizumab Temsirolimus VEGF VEGFR PDGF PDGFR Axitinib Sunitinib Sorafenib Other potential targets: Raf kinase and EGFR Kaelin et al., Nat Rev Cancer 2002;2:

14 Zytokintherapie Targeted Therapy aktueller Status neue Substanzen Medikament Zielmoleküle Applikation / NW Sunitinib (Sutent ) Sorafenib (Nexavar ) Temsirolimus (Torisel ) Bevacizumab (Avastin ) Everolimus (Afinitor ) VEGFR, PDGFR, c-kit, FLT-3 VEGFR, PDGFR, RAF mtor VEGF mtor - oral - NW gut bis mäßig - oral - NW gut bis mäßig - intravenös - gut verträglich - intravenös - mit IFN-α, höhere NW - oral - noch nicht zugelassen! 14

15 Klinische Studien hohes Evidenzniveau verändert nach Horsch, Handelsblatt, 2004 Sunitinib vs. Interferon-α α zur Erstlinientherapie 750 Patienten mrcc (klarzellig) Messbare Erkrankung nach RECIST Kriterien Bisher keine systemische Therapie Guter Performance Status Stratifikation nach LDH 1,5 vs >1,5x oberer Normwert ECOG PS 0 vs 1 Nephrektomie Ja vs Nein R A N D O M I S I E R U N G Sunitinib (N=375) IFN-α (N=375) Primärer Endpunkt: PFS Motzer RJ et al. N Engl J Med 2007; 356:

16 Sunitinib - Überlebenszeit Gesamtüberlebenswahrscheinlichkeit 1,0 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0 Hazard Ratio = 0,821 (95% CI: 0,673 1,001) p=0,051 (Log-Rank) Sunitinib (n=375) Median: 26,4 Monate (95% CI: 23,0 32,9) IFN- α (n=375) Median: 21,8 Monate (95% CI: 17,9 26,9) Todesfälle gesamt Sunitinib 190 IFN-α Monate Die neuen Substanzen sind wirksam? Dezember 2006 März 2007 PR von 10 auf 2,5 cm Oktober

17 Die neuen Substanzen sind wirksam? CT Mai 2006 CT Oktober 2006 Therapieeffekt / Remission? CT November 2005 CT Oktober

18 Wirkung und Nebenwirkung ein Balanceakt (?), denn der Patient ist in einer palliativen Situation! Erfassung von Nebenwirkungen NCI CTCAE v3.0 Nebenwirkungen (adverse events): Alle ungünstigen Symptome, Zeichen oder Erkrankungen (eingeschlossen Veränderungen von Laborparametern), die mit einer medizinischen Behandlung oder Maßnahme einhergehen und von denen angenommen oder auch nicht angenommen werden kann, dass sie mit der medizinischen Behandlung oder Maßnahme assoziiert sind. 18

19 Erfassung von Nebenwirkungen Graduierung von Adverse Events: 0 = keine AE (oder Normalwerte) 1 = mildes AE 2 = moderates AE 3 = schweres AE 4 = lebensbedrohliches AE 5 = Tod verursacht durch AE aber,... neue Nebenwirkungen unter Zytokintherapie: IL-2, IFN-a - Fieber, Schüttelfrost, Übelkeit Abgeschlagenheit, Hautprobleme, Hypotonie unter zielgerichteter Therapie: - Durchfall, Hautausschlag, Hand-Fuß- Syndrom, Stomatitis, Abgeschlagenheit - Hypothyreose, Hypertonus, Herzinsuffizienz, Diabetes 19

20 Haut- Schleimhautprobleme Zytokine neue Substanzen Haut- Schleimhautprobleme Haut: - Polsterung - Salben (Melkfett) - keine mech. Beanspr. Schleimhaut: - Salbeiteespülungen - lokale Anaesthetika - Myrrhentinktur - Ulcogant 20

21 Zusammenfassung neue Substanzen haben die Therapie des mnzk revolutioniert; aber, viele offene Fragen unter der TT hat sich das NW-Spektrum verändert, neue NW müssen beachtet werden Kenntniss des Arztes und Aufklärung des Patienten sind Schlüssel für einen erfolgreichen Umgang mit NW Management von NW unter TT kann schwierig sein, oft Dosisreduktion besser als Absetzen der Medikation, Supportivtherapien sind notwendig Informationen unter: 21