Die Vier El ement e Der Kl inischen St udien Im Br ust zent r um Kr eis Reckl inghausen. CARIN-Studie

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1 CARIN-Studie 1

2 CARIN-Studie 2

3 CARIN-Studie 3

4 Die Vier El ement e Der Kl inischen St udien Im Br ust zent r um Kr eis Reckl inghausen CARIN-Studie 4

5 Neoadjuvant Adjuvant 1st line 2nd/3rd line CARIN-Studie 5

6 Innovativ Integrierbar Translational Patientengerecht CARIN-Studie 6

7 UNTER DER ZELLOBERFLÄCHE CARIN-Studie 7

8 Extrazellulär Membran Intrazellulär

9 Rezeptor Extrazellulär Membran Intrazellulär

10 WF Rezeptor Extrazellulär Membran Intrazellulär

11 WF Rezeptor Extrazellulär Membran Intrazellulär Tyrosin-Kinasen Signaltransduktion

12 WF Rezeptor Extrazellulär Membran Intrazellulär Tyrosin-Kinasen Apoptose Signaltransduktion Proliferation

13 WF Rezeptor Extrazellulär Membran Intrazellulär Tyrosin-Kinasen Apoptose + Signaltransduktion Proliferation -

14 ANTIKÖRPER (-mabs) WF Rezeptor Extrazellulär Membran Intrazellulär Tyrosin-Kinasen Apoptose ++ Signaltransduktion Proliferation --

15 ANTIKÖRPER (-mabs) WF Rezeptor Extrazellulär Membran Intrazellulär Tyrosin-Kinasen SMALL MOLECULES (-nibs) Apoptose +++ Signaltransduktion Proliferation ---

16 z.b. Trastuzumab, Pertuzumab WF Rezeptor Extrazellulär Membran Intrazellulär Tyrosin-Kinasen z.b. Lapatinib, Sorafenib, Sunitinib Apoptose +++ Signaltransduktion Proliferation ---

17 Wachstumsrezeptor- (EGFR-) Blockade HERCEPTIN R WF Rezeptor Extrazellulär Membran Intrazellulär Tyrosin-Kinasen TYVERB R Apoptose +++ Signaltransduktion Proliferation ---

18 Die EGF-Rezeptor Familie EGF TGFα Amphiregulin β -cellulin HB-EGF Epiregulin Heregulins NRG2 NRG3 Heregulins β -cellulin Tyrosinkinase 100 Domäne HER1 EGFR ErbB-1 HER2/neu ErbB-2 HER3 ErbB-3 Zysteinreiche Domänen HER4 ErbB-4 C-Terminus

19 Ungestörte Signalübertragung RAS PI3-K py SOS K K py GRB2 MEK py PTEN AKT RAF STAT MAPK Gene transcription Cell-cycle progression Proliferation/Maturation G2 M S G1 Survival/Apoptosis Angiogenesis Metastasis

20 Hemmung der Signalübertragung Y X PTEN RAS RAF SOS K K PI3-K py py GRB2 MEK py STAT AKT MAPK Gene transcription Cell-cycle progression X Proliferation/Maturation Courtesy of José Baselga (modifi ed) X Cell Repair/Survival X Angiogenesis X Metastasis

21 Hemmung der Signalübertragung Y X PTEN RAS RAF SOS K K PI3-K py py GRB2 MEK py STAT AKT MAPK Gene transcription Cell-cycle progression X Proliferation/Maturation Courtesy of José Baselga (modifi ed) X G2 M S G1 Cell Repair/Survival X Angiogenesis X Metastasis

22 Auslösung Angiogenese Hypoxie Oncogene Cytokine Cell growth factors VEGF

23 VEGF stimuliert Endothel Pericyte Vascular endothelial cell VEGF receptor

24 Signalübertragung IGF-1 PDGF H2O2 EGF IL-8 Binding and activation of VEGFR VEGF release bfgf Hypoxia COX-2 NO Oncogenes Increased expression (MMP, tpa, upa, upar, enos, etc.) P P P P Survival Proliferation Migration Permeability ANGIOGENESIS Adapted from Ferrara et al. Oncologist 2004 and Ferrara et al. Nature Med 2003

25 Kapillaraussprossung VEGF Angiogenesis

26 Progression

27 Angiogener Switch Large tumour Vascular Metastatic potential Small tumour (1 2mm) Avascular Angiogenic switch Dormant Results in overexpression of pro-angiogenic signals, such as VEGF Adapted from Bergers, et al. Nature 2002

28 VEGF als Schlüssel VEGF bfgf VEGF TGFβ -1 VEGF bfgf TGFβ -1 PIGF VEGF bfgf TGFβ -1 PIGF PD-ECGF VEGF bfgf TGFβ -1 PIGF PD-ECGF Pleiotrophin 1. Folkman. In: Cancer: Principles and Practice of Oncology 2005; 2. Relf, et al. Cancer Res Hanrahan, et al. J Pathol 2003; 4. Fontanini, et al. Clin Cancer Res 1997

29 Bevacizumab

30 Bindung von VEGF VEGF Anti-VEGF antibody Blebbing of endothelial cell VEGF receptor

31 Frühe und späte Effekte Frühe Effekte Regression Rückbildung vorhandener unreifertumorgefäße1-7 Kontinuierliche Effekte Normalisierung Normalisierung bestehender Tumorgefäße 5-8 Inhibition Hemmung der Blutgefäßneubildung des Tumors1,2,9,10 Rückbildung des Tumors Verstärkte Wirkung begleitender Therapien Beugt dem Wachstum von Micrometastasen vor 1. Baluk P et al. Curr Opin Genet Dev. 2005;15: Inai T et al. Am J Pathol. 2004;165: Erber R et al. FASEB J. 2004;18: Tong RT et al. Cancer Res. 2004;64: Jain RK. Nat Med. 2001;7: Jain RK. Science. 2005;307: Lee CG et al. Cancer Res. 2000;60: Willett CG et al. Nat Med. 2004;10: Gerber HP et al. Cancer Res. 2005;65: Warren RS et al. J Clin Invest. 1995;95:

32 Tyrosinekinaseinhibition am VEGF-Rezeptor VEGF TKI P P P P Downstream phosphorylation BLOCKED

33 - nibs: Angriffspunkte PDGFR Ras Pl3K SOS GRB2 SHC Raf MEK Erk AKT /PKB STAT3 STAT1 Transcription Proliferation Survival VEGFR PKC Raf PLCα ScK MEK Pl3K Erk FAK AKT /PKB Paxillin Permeability Migration Survival Transcription Proliferation

34 - nibs: Angriffspunkte Anti-PDGF-R, c-kit, fl t-3 Anti-Tumor-Effekt Anti-VEGF-R Anti-Angiogenese

35 TKI in Tumor- und Endothelzellen DECREASED ANGIOGENESIS Multiple TKIs PDGFR Endothelial cell VEGFR FGFR c-kit FLT-3 PDGFR FGFR Multiple TKIs Tumour cell INCREASED APOPTOSIS AND CELL-CYCLE ARREST Adapted from Bjornsti, Houghton. Nat Rev Cancer 2004

36 Signaltransduktion: m -TOR - Pathway Bevacizumab VEGF HER 1 H2 VEGFR Tumorzelle Gefäß Lapatinib Sunitinib Sorafenib Pazopanib Axitinib P P PI3K Shc Grb2 Sos Ras P PI3K Raf Akt MAPKK Akt mtor P P MAPK Proliferation, Antiapoptose, Angiogenese mtor P Temsirolimus, Everolimus

37 Redundanz

38 NEO ADJUVANT: GEPAR QUINTO CARIN-Studie 38

39 Ein Phase III Studienprogramm zur Kombination von Bevacizumab, Everolimus (RAD001) und Lapatinib mit einer neoadjuvanten Chemotherapie bei primärem Mammakarzinom GBG 44 EudraCT-Nr Eine gemeinsame Studie der AGO Mamma und der GBG

40 Studiendesign I Her-2 negativ (Setting I + II) Pw R +/- Bevacizumab R RAD001 Pw + R T +/-B Operation EC +/-B Sonographie 2. Stanzbiopsie Stanzbiopsie NC CR / PR +/- Bevacizumab E = Epirubicin (90 mg/m2 : Tag 1 q Tag 21-4 Zyklen) 2 C = Cyclophosphamid (600 mg/m : Tag 1 q Tag 21-4 Zykl.) B = Bevacizumab (15 mg/kg i.v.: Tag 1 q Tag 21-8 Zyklen) Pw = Paclitaxel, wöchentlich (80 mg/m 2: Tag 1 q Tag 8-12 Wo.) R = RAD001 (5 mg täglich) T = Docetaxel (100 mg/m2 : Tag 1 q Tag 21-4 Zyklen)

41 Studiendesign II Her-2 positiv (Setting III) T+ H Trastuzumab R EC + L T+ L Operation Stanzbiopsie EC + H Trastuzumab insgesamt 1 Jahr (einschließlich Therapie) Trastuzumab 1 Jahr Lapatinib E = Epirubicin (90 mg/m2 : Tag 1 q Tag 21-4 Zyklen) H = Trastuzumab (8 mg/kg: LD / 6 mg/kg: Tag 1 q Tag 21) 2 C = Cyclophosphamid (600 mg/m : Tag 1 q Tag 21-4 Zykl.) L = Lapatinib (1250 mg täglich - 24 Wochen, T = Docetaxel (100 mg/m2 : Tag 1 q Tag 21-4 Zyklen) CAVE: Run-In Phase Zyklen 1 und 5: 1000 mg/tag) Postoperative Behandlung: endokrine Therapie und / oder Bisphosphonate (NATAN-Studie)

42 Biomaterial / Subprotokolle Biomaterialsammlung Formalingewebe / RNALater Gewebe / Kryogewebe / Serum / Vollblut (Zustimmung der Patientin erforderlich) Subprotokolle: Erklärung: Ansprechpartner: CTC/CEC (laboratory substudy) siehe Prüfplan S. 68 Bestimmung zirkulierender Tumor-, Epithelzellen Zusätzlich 20 ml Blutentnahme pro Zeitpunkt (3x) in spezielle Röhrchen (CellSearch) Dr. Sven Kappel, GBG Mail: trafo@germanbreastgroup.de Tel.: / PREDICT (diagnostic substudy) siehe Prüfplan S. 70 Biomarkertest Prätherapeutische Stanze (zeitnah nach Berlin) Her-2 neg. Patienten Dr. Sven Kappel, GBG Mail: trafo@germanbreastgroup.de Tel.: / SENTINA (surgical substudy) siehe Prüfplan S. 72 In Vorbereitung Herr Prof. Dr. Kühn (Esslingen) Tel.: 0711 / SOS (surgical outcome substudy) siehe Prüfplan S. 74 In Vorbereitung Herr Dr. Rezai (Düsseldorf) Tel.: 0211 / Herr Prof. Dr. Costa (Magdeburg) Tel.: 0391 / Herr Prof. Dr. Blohmer (Berlin) Tel.: 030 /

43 ADJUVANT: BETH

44 Bevacizumab with Trastuzumab Adjuvant Therapy in HER2+ Breast Cancer BETH TRIAL CIRG 011/NSABP B-44 Sponsored by Roche

45 BETH Trial: CIRG 011/NSABP B-44 Node-Positive or High Risk Node-Negative Breast Cancer HER2 Positive by Central Testing Chemotherapy* every 3wks x 6 + Trastuzumab x 1 yr Chemotherapy* every 3wks x 6 + Trastuzumab x 1 yr + Bevacizumab x 1 yr Independent Investigators could choose the chemotherapy regimen for the site during the feasibility stage. *CIRG/NSABP/Independent Investigators Docetaxel/Carbo every 3wk x 6 *Independent Investigators - Docetaxel every 3wk x 3 -> FEC x 3 (Targeted therapy held during FEC)

46 BETH Trial Primary Objective Determine whether chemotherapy + trastuzumab + bevacizumab improves IDFS (invasive DFS) relative to chemotherapy + trastuzumab

47 Anthracycline Regimen Independent Investigators 3 x Docetaxel and 3 x FEC RT TH-FEC-H HER2+ (Central Testing) 40 wks Trastuzumab N+ or high risk NN < x Docetaxel and 3 x FEC RT THB-FEC-BH Stratifi ed by Nodes and Hormonal Receptor Status 40 wks Trastuzumab 40 wks Bevacizumab

48 ADJUVANT: NERATINIB nach Herceptin

49 Studienrationale I Die meisten HER-2+ Frauen werden im adjuvanten Setting mit Trastuzumab für mindestens 1 Jahr behandelt. Trotzdem liegt die mittlere Rezidivrate nach der adjuvanten Herceptingabe bei 4% - 7% pro Jahr. Bislang ist noch keine anti-her-2 Therapie nach der adjuvanten Trastuzumab-Gabe getestet worden. Neratinib ist ein viel versprechendes neues nib für die Anwendung nach Herceptin.

50 Neratinib: Überblick N HKI-272 O N O C l H N H N C N Wirkstoff: Cyanoquinolin Formulierung: Oral Klasse: irreversibler ErbB-1 (EGFR), ErbB-2 (HER-2) und ErbB-4 Kinase-Inhibitor Mechanismus: covalente Bindung an die ErbB Rezeptoren an der ATP-Bindungsstelle und Hemmung der Tyrosinkinase-Aktivität Stop in G0/G1 Phase Entwicklung: Phase I, II, III Erkrankungen: Brustkrebs, NSCLC E to N

51 Neratinib (HKI-272): Irreversibler oraler Tyrosinkinase Inhibitor Trastuzumab Rezeptor EGFR erbb-2/her2 erbb-3 erbb-4 Tyrosinkinase Domain Neratinib Lapatinib (reversibel) (irreversibel)

52 Wichtigste unerwünschte Ereignisse Diarrhöe: Grad 3 89% 19% vorherige Trastuzumabtherapie (ArmA) keine vorherige Trastuzumabtherapie (Arm B) Übelkeit Erbrechen Müdigkeit Appetitlosigkeit 29% 23% 16% 15% Burstein et al., San Antonio Breast Cancer 2008, abstr % 11%

53 Studienrationale II Es gibt bislang keine Evidenz für Kreuzresistenzen zwischen Neratinib und Trastuzumab. Die Effektivitätsdaten von Neratinib nach Trastuzumab sind sehr gut. Neratinib könnte folglich eine weitere Verbesserung der Heilungschance bewirken. Die Toxizität scheint moderat und handelbar. Plazebokontrolle ist akzeptabel, da in dieser Situation normalerweise keine Therapie erfolgt.

54 Study At-a-Glance: 3004 (adjuvant) (Neo-) Adjuvante zytotoxische Behandlung von erbb-2+ Brustkrebs Patienten müssen die adjuvante Trastuzumabtherapie vollendet haben Lymphknoten /+ Stadium I-IIIc ER/PgR +/Neratinib Randomisierung 240 mg p.o. tgl. x 1 Jahr n ~ 3850 Multizentrisch, doppelt blind, plazebokontrolliert Primärer Endpunkt: Disease Free Survival n=3850 Quelle: Placebo 1x p.o. tgl. x 1 Jahr

55 CARIN-Studie 1st line / HER-2 neg. CARIN 55

56 Capecitabin und Bevacizumab +/- Vinorelbin in der Erstlinientherapie des HER2/neu negativen metastasierten oder lokal fortgeschrittenen Mammakarzinoms LKP: Prof. Dr. Susanna Hegewisch-Becker, Hamburg EudraCT-Nr.: CARIN-Studie 56

57 Hintergrund Stellenwert von Bevacizumab in der 1st line ist gesichert in Kombination mit Taxanen (AVADO, E2100), alle profi tieren unabhängig von der Vorbehandlung (adjuvant ja/nein, Taxane/Anthracycline ja/nein) Bevacizumab zeigt keine relevante Toxizität, aber das Taxan in der 1st line ist für viele Patientinnen eine unnötig toxische Substanz Sehr gute Daten aus RIBBON1-Studie zu XelAva CARIN-Studie 57

58 Hintergrund Frühere Studien zeigen: - Bevacizumab + Capecitabin 5,7 Monate PFS - Vinorelbin + Capecitabin 4,5 10 Monate PFS - Vinorelbin + Bevacizumab 5,4 Monate PFS CARIN-Studie 58

59 Hintergrund CARIN-Studie vereint die verschiedenen Wirkansätze Hemmung der DNA-Synthese Mitosehemmung Antiangiogenese Die Toxizitätsprofi le unterscheiden sich kaum -> es sind keine additiven Toxizitäten zu befürchten CARIN-Studie 59

60 Strata Adjuvant mit Anthrazyklin und/oder Taxan vorbehandelt vs. nicht vorbehandelt Hormonrezeptorstaus: ER und/oder PR positiv vs. ER und PR negativ CARIN-Studie 60

61 Zielkriterien Primäres Zielkriterium: Progressionsfreies Überleben (PFS) Hypothese: Die zusätzliche Gabe von Vinorelbin verbessert das PFS um > 2 Monate (von 5.7 Mon. auf 7.7 Mon) CARIN-Studie 61

62 Behandlungsablauf Gruppe PD A / PD B /1 Bevacizumab 15 mg/kg Vinorelbin 25 mg/qm Capecitabin 1000 mg/qm. 2x täglich CARIN-Studie Tag 1 Tage 1+8 Tage

63 Tumordatenbank Bislang keine gut etablierten Faktoren, die Vorhersage über Tumoransprechen/Toxizität erlauben Validierung von potentiellen Target-Genen ist nur in großen homogenen Pat.-Populationen möglich Tumorgewebe wird in AIO-Tumordatenbank gesammelt Separate Einverständniserklärung CARIN-Studie 63

64 2nd und 3rd line HER-2 negativ: PASO CARIN-Studie 64

65 Cross-talk between signal transduction and endocrine pathways Growth factor Oestrogen IGFR Trastuzumab Lapatinib EGFR / HER2 Plasma membrane P P P P Anastrozole Letrozole P PI3-K Cell survival Akt P SOS RAS RAF P MEK P ER p90rsk P MAPK Cell growth Cytoplasm P Nucleus P P ER P ER ERE p160 CBP P Basal transcription machinery ER target gene transcription Adapted from Johnston 2005

66 The Angiogenic Switch: The Balance Hypothesis The Angiogenic Switch On Off = Activators (eg, VEGF, bfgf, IL-8) = Inhibitors (eg, thrombospondin-1, angiostatin, interferon α, β Hanahan and Folkman. Cell. 1996;86:353. )

67 Sorafenib Targets Both Tumor Cells and Angiogenesis Tumor cell Endothelial cell or Pericyte Autocrine loop EGF/HGF Paracrine stimulation PDGFβ VEGF PDGFR-β VEGFR-2 Apoptosis RAS RAS RAF RAF MEK Sorafenib Mitochondria Mitochondria HIF-2 ERK MEK Angiogenesis: EGF/HGF PDGF Nucleus Sorafenib VEGF Proliferation Survival Apoptosis ERK Nucleus Differentiation Proliferation Migration Tubule formation Wilhelm S et al. Cancer Res. 2004;64:

68 PASO Paclitaxel +/- Sorafenib 2nd- 3rd - line Therapie des metastasierten oder lokal fortgeschrittenen Mammakarzinoms LKP: Doz. Dr. Friedrich Overkamp Brustzentrum Kreis RE Kontakt: overkamp@oncologianova.de AIO Joint Studie Sponsor: GMIHO GRANT: Bayer Vital

69 2nd - 3rd line Chemotherapie HER2 neg. PASO: Paclitaxel +/- Sorafenib Tag Tag Sorafenib Paclitaxel mg bd 175 mg/qm 3h Infusion PD PD täglich Tage 2-18 Tag 1

70 2nd - 3rd line Chemotherapie HER2 neg. PASO: Paclitaxel +/- Sorafenib Relevante Einschlußkriterien HER 2 neg. 2nd 3rd line Keine Taxane in den letzten 12 Monaten Keine TKI, mtor -, oder EGFR - Inhibitoren in der Vortherapie START: 1. Quartal 2010

71 . CARIN-Studie 2nd line HER-2 positiv: PHEREXA 71

72 PHEREXA Pertuzumab HERceptin Evaluation with XelodA

73 Study Title A multicentre randomized phase II study to compare the combination trastuzumab and capecitabine, with or without pertuzumab, in patients with HER2-positive metastatic breast cancer that has progressed after one line of trastuzumab-based therapy in the metastatic setting.

74 Pe rtuzum a b: HER-Dim e ris ie rung s inhibito r Pertuzumab Vorbehandlung: 3 Chemotherapien und Trastuzumab Overall response rate: Clinical benefi t rate: 18.2% 39.4% Diarrhea 63 % Skin (other than rash) 27 % Nausea / vomiting 30 % Mucositis 32 % Pain 35 % Rash 26 % HER, human epidermal growth factor receptor Gelmon ASCO 2008 abstr. 1026

75 Study De s ig n 1:1 Randomization A 450 pts R B trastuzumab + capecitabine Ope n la be l s tudy. Study drug tre a tm e nt e v e ry 3 w e e ks until pro g re s s iv e dis e a s e ( PD) o r una c c e pta ble to x ic ity. trastuzumab + capecitabine + pertuzumab 75

76 Regular treatment approach 1 trastuzumab Group A etc. capecitabine D1 D8 D15 D1 D8 pertuzumab Group B trastuzumab etc. capecitabine D1 76 D8 D15 D1 D8

77 Neoadjuvant GEPARQUINTO Adjuvant BETH Adjuvant nach Herceptin NERATINIB 1st line HER-2 neg. CARIN 2nd/3rd line HER-2 neg. PASO 2nd line HER-2 pos. PHEREXA REGISTER CARIN-Studie 77

78 Rekrutierung beendet: TEACH (Lapatinib adjuvant) N=8 BEATRICE (Bevacizumab adjuvant) N=21 CARIN-Studie 78

79 Zunehmend von Bedeutung: Translationale Begleitforschung CARIN-Studie 79

80 DNA Replicaton and Repair Translationale Forschung Plasma Membrane P P PI(4,5)P2 PI3- PI(4,5)P2 P P sos Shc/Grb2 K PTEN RAS GD P RAS GTP 3 AKT/PKB Growth Factor Signaling Growth Factor Signaling RAF Microtubule Dynamics RNA Translaton mtor MEK/ Ribo MAPK Nuclear Membrane E + ER AF1 AF2 E E? TF AF1 Prom o to r 2 5 HDAC Pro Ex o n m o to r 2 Ex o n Ex o n Ex o n Ex o n Beispielgen 3 UTR 3 Gene Transcripton

81 Gezieltere Wege Klassische Untersuchungen - Histologie - Immunhistochemie Molekulare Zusatzuntersuchungen - Genetische Signatur (Genexpressionsprofi l, Mutations-/Amplifi kationsstatus) - Prognostikatoren / Prädiktoren Targeted and tailored CARIN-Studie 81

82 Was kommt 2010? DENOSUMAB ossäre Filiae PARP INHIBITOREN triple neg. 1st + neo BOLERO Everolimus + AI GEPARSIXTO AURELIA Beva bei platinrefrakt. Ovarial-Ca CARIN-Studie 82

83 Was kommt sonst noch 2010? ASA 404 (vascular disrupting agents) Bronchialcarcinom Cilengitide Glioblastom TKI 258 Nierenzellcarcinom CARIN-Studie 83

84 KLINISCHE FORSCHUNG FÜR DIE MEDIZIN VON MORGEN CARIN-Studie 84

85 Alles Gute für 2010!