Grundlagen der Neuro- Psychopharmaka-Therapie

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1 Grundlagen der euro- Psychopharmaka-herapie Manfred Gerlach Klinische eurochemie, Universitätsklinik und Poliklinik für Kinder- und Jugendpsychiatrie und Psychotherapie, Würzburg Curriculum Entwicklungspsychopharmakologie, Ulm,

2 Gliederung Definitionen Wie wirkt ein Pharmakon? Psychopharmaka-Wirkstoff- Klassen

3 Definitionen (1) Pharmakologie Wechelwirkungen zwischen Stoffen und Lebewesen Pharmakodynamik Pharmakokinetik

4 Definitionen (2) Psychopharmakologie eilgebiet der europharmakologie Psychopharmaka Arzneistoffe mit Wirkung auf psychische Funktionen Zweckbestimmung Beseitigung und Abschwächung psychopathologischer Symptome Unterteilung nach therapeutisch angestrebtem Effekt Antidepressiva Anxiolytika und Hypnotika euroleptika Psychostimulanzien

5 Definitionen (3) Vom Pharmakon zum Fertigarzneimittel Abgabe in an den Verbraucher bestimmter Verpackung Zulassung durch BfArM Qualität Wirksamkeit Unbedenklichkeit

6 Wie wirkt ein Pharmakon? Pharmazeutische Phase von galenischen Eigenschaften bestimmt Pharmakokinetische Phase Pharmakodynamische Phase Wechselwirkung mit biologischen Strukturen und die daraus resultierende Wirkung Dosis-Wirkungs-Beziehung Zahlreiche Einflussfaktoren Alter, Geschlecht Vorerkrankungen (Fett-, Magersucht) Rauchen Arzneimittel-Interaktionen Genetik Pharmazeutische Phase Pharmakokinetische Phase Speicherung Pharmakodynamische Phase Wirksamkeit (klinische Wirkung) Applikation Zerfall der Arzneiform Wirkstoff-Auflösung Resorption Verteilung Wirkort Pharmakologischer Effekt Biotransformation Ausscheidung oxische Wirkung UAWs

7 Molekulare Wirkorte Essenzielle Schritte der eurotransmission 1. Synthese 2. Vesikuläre Speicherung 3. Durch Depolarisation ausgelöste Exozytose 4. Diffusion zur postsynaptischen Membran 5. Bildung eines reversiblen eurotransmitter- Rezeptor-Komplexes A. Ionenkanal-Rezeptor (nikotinischer ACh, 5-H 3, MDA, AMPA, Kainat, GABA A ) B. metabotroper, G-Protein-gekoppelter Rezeptor (muscarinischer ACh, DA, 5-H, mglu, GABA B ) 6. Inaktivierung A. Enzymatischer Abbau B. euronale Wieder-Aufnahme C. Gliäre Aufnahme und Metabolisierung Ca 2+ Prsynaptisches euron ADP+P i G-Protein 4 5B AP H + Second messenger 3 K + Vorstufe 2 a + 5A 1 2H + 6B K + a + Metabolite 6A 6C Metabolite Postsynaptisches euron Metabolische Effekte Ionenkanal-ffnung Glia

8 Antidepressiva Heterogene Gruppe von Wirkstoffen mit stimmungsaufhellender Wirkung Einteilung nach chemischer Struktur (z.b. trizyklischen Antidepressiva wie Desipramin) pharmakodynamischen Eigenschaften (SSRIs, SRIs, MAO-A-Hemmer) klinischen Gesichtspunkten (Wirkung auf Stimmungsund Antriebslage: stimmungsverbessernd, sedierend, anxiolytisch)

9 Wirkorte von Antidepressiva SSRI, selective serotonine reuptake inhibitors Citalopram, Fluoxetin, Fluvoxamin, Paroxetin, Sertralin, Venlafaxin SRIs, selective noradrenaline reuptake inhibitors Doxepin, Maprotelin, Mianserin rizyklische Antidepressiva Amitriptylin, Desipramin, Imipramin MAO-A, Monoaminoxidase, yp A Moclobemid Ca 2+ Prsynaptisches euron ADP+P i G-Protein 4 5B AP H + Second messenger 3 K + Vorstufe 2 a + 5A 1 2H + 6B K + a + Metabolite 6A 6C Metabolite Postsynaptisches euron Metabolische Effekte Ionenkanal-ffnung Glia

10 Anxiolytika und Hypnotika (1) Synonym: ranquillantien, Psychosedativa, Ataraktika Heterogene Gruppe von Psychopharmaka mit angstlösender, sedierender und/oder schlafinduzierender Wirkkomponente und z.. sehr unterschiedlichen pharmakodynamischen Eigenschaften

11 Anxiolytika und Hypnotika (2) Anxiolytika im Vordergrund angstlösende und sedierende Komponente flache Dosis-Wirkungskurve, keine hypnotischen W Benzodiazepine, Buspiron Hypnotika im Vordergrund sedativhypnotische Komponente steile Dosis-Wirkungskurve, d.h. sedierender Effekt geht rasch in eine hypnotische und narkotisierende Wirkung über Barbiturate, Benzodiazepine Wirkung Anxiolytika Hypnotika Dosis Wirkung angstlsend sedierend hypnotisch Dosis

12 Wirkorte von Hypnotika Cl - GABA-Bindungsstelle: Agonisten (GABA, Muscimol) Antagonisten (Bicucillin) Barbiturat-Bindungsstelle z.b. Phenobarbital Alkohol? Benzodiazepin-Bindungsstelle z.b. Valium, Chlordiazepoxid Steroid-Bindungsstelle z.b. arkosemittel Picrotoxin-Bindungsstelle z.b. Konvulsiva Schematische Darstellung der Struktur des GABA A -Rezeptors und den Bindungsstellen von GABA und euro-psychopharmaka

13 euroleptika (1) Chemisch heterogene Gruppe von Psychopharmaka, die zur symptomatischen herapie von psychotischen Störungen verwendet werden (synonym: Antipsychotika Indikationen: Schizophrenien, Angst- und Spannungszustände, Impulskontrollstörungen und (auto-) aggressives Verhalten, ic-störungen Unterteilung nach der chemischen Struktur antipsychotischer Wirksamkeit (sog. neuroleptische Potenz) Auftreten extrapyramidal-motorischer Bewegungsstörungen ( typische und atypische euroleptika)

14 euroleptika (2) Chemische Einteilung (1) Phenothiazine S R 1 R 2 CH 3 Chlorpromazin Cl (CH 2 ) 3 R 1 CH 3 R 2 Butyrophenone O R 1 Cl F C (CH 2 ) 3 Haloperidol OH R 2 Benzamide O C H R 1 OCH 3 S-Sulpirid H 2 C SO 2 H 2 H R 2 C 2 H 5

15 euroleptika (Antipsychotika) (3) Chemische Einteilung (2) Sonstige trizyklische Wirkstoffe H H 3 C S H S Cl Cl O (CH 2 ) 2 CH 3 CH 3 CH 3 Clozapin CH 3 Olanzapin Cl Zotepin H Sonstige O CH 3 O (CH 2 ) 2 Risperidon O F S Ziprasidon

16 Wirkorte von euroleptika (1) eurotransmitter-rezeptoren Agonisten: aktivieren Rezeptorfunktion kompetitive Antagonisten: blockieren Agonistenbindung und damit Agonisten-induzierte Wirkung Prsynaptisches euron 1) [R] + [A] k +1 k -1 [RA] biologische Wirkung [R] Konzentration des freien Rezeptors [A] Konzentration des freien Agonisten [RA] Konzentration des Rezeptor-Agonisten-Komplexes 2) K D = k -1 = k +1 [A] x [R] [RA] K D Dissoziationskonstante des Rezeptor- Liganden-Komplexes, entspricht K M -Wert von Enzymen Maß für die Affinität des Agonisten zum Rezeptor Ca 2+ 4 Second messenger Postsynaptisches euron ADP+P i G-Protein 5B AP H + 3 K + Metabolische Effekte Vorstufe 2 a + 5A 1 2H + 6B Ionenkanal-ffnung K + a + 6A Metabolite 6C Metabolite Schematische Darstellung der chemischen Signalübertragung an einer Synapse Glia

17 Wirkorte von euroleptika (2) In-vitro-Rezeptorbindungsstudien (K i -Werte in nm) (aus Charney und estler, eurobiology of Mental Illness, Oxford University Press) Haloperidol Clozapin Olanzapin Quetiapin Risperidon Ziprasidon D D D D ypische und atypische euroleptika unterscheidne sich in Affinität zu D2- Rezeptorfamilie typische euroleptika: hohe Affinität atypische euroleptika: niedrige Affinität euroleptische Potenz: Einteilung nach Affinität zu D2-Rezeptorfamilie für atypische euroleptika Je höher neuroleptische Potenz desto höher die Affinität

18 Wirkorte von euroleptika (3) [ 11 C]-Racloprid-PE-Schichtaufnahmen von 2 Schizophrenie- Patienten: 2 bzw. 3 sowie 9 bzw. 24 Stunden nach der Quetiapin- Gabe (Aus: Kapur et al., Arch Gen Psychiatry 57 (2000), ) 400 mg: 3 h (58%); 9 h (20%) euroleptika binden reversibel an D2- Rezeptorfamilie im Striatum

19 Wirkorte von euroleptika (4) igro-striatales System Initiierung und Ausführung von Bewegungen Mesokortikales und mesolimbisches System wichtige Rolle bei kognitiven, emotionalen und Motivierungs- Prozessen ubero-infundibuläres System ucleus arcuatus-hypothalamus Synthese und Freisetzung von Prolaktin Frontaler Kortex Gyrus cinguli ucleus accumbens Area olfactoria Striatum Substantia nigra Area tegmentalis ventralis Hypophyse Hypothalamus Entorhinaler Kortex Dopaminerge ervenbahnen im menschlichen Gehirn

20 Angriffspunkte u. klin. Korrelate Angriffspunkt Blockade der D2-Rezeptorfamilie Mesokortikales-mesolimbisches- System igro-striatales System ubero-infundubuläres System Hypothalamus Area postrema Klinisches Korrelat Wirksamkeit gegen produktive Symptome einer Schizophrenie Extrapyramidal-motorische Symptome Hyperprolaktinämie: Galaktorrhö und Gynäkomastie Hypothermie antiemetische Wirkung

21 Psychostimulanzien (1) Synonyme: Stimulanzien, Psychoanaleptika, Psychotonika peripher sympathomimetische Eigenschaften anregende, fördernde und stimulierende Wirkung auf Psyche» vermehrte Wachheit» erhöhtes Aktivitätsniveau» motorische Antriebssteigerung» Atmungsstimulierung» Appetithemmung

22 Psychostimulanzien (2) Einteilung entsprechend chemischer Struktur Amphetamin D-Isomer > L-Isomer Methylphenidat Doppelracemat: D- hreo-enantiomer > L- hreo-enantiomer

23 Wirkorte von Psychostimulanzien Amphetamin Freisetzung von DA, A und 5-H Hemmung der Wiederaufnahme von DA, A, 5-H Methylphenidat Hemmung der Wiederaufnahme von DA, A, 5-H Atomoxetin Hemmung der Wiederaufnahme von A IC 50 -Werte (μm) für klonierte ransporter (Wall et al., Mol Pharmacol 47: , 1995) Amph Wirkstoff DA A 5-H Amphetamin Methylphenidat 0,1 0,2 0,1 0,3 0,2 20 Amph Mph K i -Werte von Atomoxetin (nm) für klonierte ransporter (Bymaster et al., europsychpharmacology 27: , 2002): DA: 1451, A 5, 5-H 77