Mikroskopische Kolitis oder durchfallbetonter Reizdarm wie trennscharf ist die Histologie?

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1 Mikroskopische Kolitis oder durchfallbetonter Reizdarm wie trennscharf ist die Histologie? Daniela E. Aust Institut für Pathologie Universitätsklinikum Carl Gustav Carus an der TU Dresden

2 DGVS Leitlinie Reizdarmsyndrom Pathologie spielt in der Diagnostik des Reizdarmsyndroms keine wesentliche Rolle Layer et al., Z Gastroenterol 2011

3 LL Reizdarmsyndrom: Diagnostik Layer et al., Z Gastroenterol 2011

4 LL Reizdarmsyndrom: Diagnostischer Algorithmus Layer et al., Z Gastroenterol 2011

5 LL Reizdarmsyndrom: Differenzialdiagnosen Layer et al., Z Gastroenterol 2011

6 Klinische Abgrenzung zwischen Reizdarmsyndrom und mikroskopischer Kolitis Faltblatt Mikroskopische Kolitis der EMCG in Zusammenarbeit mit Dr. FALK Pharma GmbH

7 Symptomüberlappung zwischen RDS und MC ROM II At least 12 weeks with symptoms in the preceeding 2 months 60 % Abdominal discomfort relieved with defecation 57 % Abdominal discomfort associated with change in stool frequency 48 % Abdominal discomfort associated with change in stool form 43 % ROME II Criteria fulfilled 43 % ROME II Criteria fulfilled if symptom duration criterion excluded 50 % Prospektive Kohortenstudie, 120 MC Patienten (mittl. Alter 49.5 J, 75% Frauen) Evaluation der ROM I, ROM II und Manning Kriterien Abboud, Inflamm Bowel Dis 2013

8 Symptomüberlappung zwischen MC, RDS, CED und Gallensäure-assoziierter Diarrhoe MC RDS CED GS-assoziierte Diarrhoe

9 Histologie des Reizdarmsyndroms Zellpopulation Mastzellen Lymphozyten CD4+ T-Lymphos CD8+ T-Lymphos Plasmazellen Neutrophile Eosinophile B-Lymphozyten Veränderung im RDS gegenüber Normalbefund Vermehrt Vermehrt/unverändert Vermehrt/unverändert Vermehrt/unverändert Unverändert Unverändert Unverändert Unverändert Ford et al., Review zur Mukosa- Entzündung beim RDS (16 Studien) J Gastroenterol. 2011

10 Histologie des Reizdarmsyndroms Vermehrte intraepitheliale T-Lymphozyten? (Chadwick et al., Gastroenterology 2002) Erhöhte Anzahl von EC-Zellen in der Schleimhaut Vermehrte Anzahl von Makrophagen im Schleimhautstroma? Schlecht definierte histologische Kriterien Widersprüchliche Studienergebnisse Trennschärfe problematisch

11 Chronische Entzündung beim (postinfektiösen) RDS Geringe chronische Entzündung und Mastzellvermehrung der kolorektalen und intestinalen Schleimhaut ist häufig beim RDS Zellularität und Anzahl der Mastzellen korreliert mit Müdigkeits- und Depressionsscores (Piche et al. Gut 2008) Entzündung bzw. veränderte Immunaktivität tragen zu den Schmerzen und der Hypersensitivität beim RDS bei

12 Entzündung als Risikofaktor für ein postinfektiöses RDS Spiller, Gastroenterology 2009

13 Mikroskopische Kolitis Mikroskopische Kolitis besteht aus 2 histologisch distinkten Subtypen: Lymphozytäre Kolitis (LC) kollagene Kolitis (CC) Klinisches Leitsymptom: wässrige, nicht blutige Diarrhoe Normaler Endoskopiebefund Erkrankung des mittleren bis höheren Lebensalters Frauen > Männer Behandlung mit Budesonid erfolgreich, häufige Rezidive

14 LYMPHOZYTÄRE KOLITIS (LC)

15 DAS HISTOLOGISCHE HAUPTKRITERIUM FÜR EINE MIKROSKOPISCHE KOLITIS IST DIE ERHÖHTE ANZAHL INTRAEPITHELIALER LYMPHOZYTEN (>20 IEL/100 EPITHELIEN).

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17 erhöhte Anzahl IEL im Oberflächenepithel (>20% IEL) Degenerative Veränderungen des Oberflächenepithels Plasmazellen und Lymphozyten in der Lamina propria Normale Kryptenarchitektur Granulozyten können vorhanden sein

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19 Normales subepitheliales Kollagen Keine Mukosafibrose

20 CD3 Immunohistochemie (CD3) kann in Grenzfällen helfen

21 LC: Zusammenfassung Histologie IEL im Oberflächenepithel erhöht (>20% IEL) Degenerative Veränderungen im Oberflächenepithel Vermehrtes lymphoplasmazelluläres Infiltrat in der Lamina propria bis in die basalen Kryptenabschnitte Granulozytäres Infiltrat kann vorhanden sein Normales subepitheliales Kollagen Normale Kryptenarchitektur

22 LC in klinischer Remission nach Budesonidbehandlung Normal IEL (<10%) Normales Oberflächenepithel Regressive Veränderungen in den Krypten Vermehrtes lymphoplasmazelluläres Infiltrat in der Lamina propria

23 Varianten der LC (1) Paucizelluläre LC (MCnos / MCi) Wässrige Diarrhoe Gering vermehrte IEL (< 20%) Normales subepitheliales Kollagenband Keine degenerativen Veränderungen des Oberflächenepithels Diagnostische Kriterien sind heterogen, subjektiv und noch in Entwicklung Fehlende CD25+FoxP3+ Zellen in der Lamina propria Goldstein et al., Am J Clin Pathol. 2004;122: Carmack et al. Adv Anat Pathol.2009; 16: Fernandez-Banares et al., Am J Gastroenterol. 2009;104:

24 Varianten der LC (2) LC mit Riesenzellen Sehr selten: 6 Fälle in der Literatur Riesenzellen beeinflussen das Therapieansprechen nicht negativ Lymphozytose des Kolons Gering vermehrte IEL (10-20%) Kein vermehrtes lymphoplasmazelluläres Infiltrat in der Lamina propria Keine neutrophilen Granulozyten Keine degenerativen Veränderungen des Epithels DD der Lymphozytose des Kolons forme fruste der LC Kolonbeteiligung bei Zöliakie Medikamenteninduziert abklingende infektiöse Kolitis unspezifisch, ohne Krankheitswert Goldstein et al., Am J Clin Pathol. 2004;122: Mahajan et al., Adv Anat Pathol 2012;19:28 38 Brown et al.,pathology Rotimi et al., Histopathology Bryant et al., Am J Surg Pathol Carmack et al. Adv Anat Pathol.2009; 16: Cindoruk et al., J Clin Gastroenterol. 2002

25 Pitfalls in der Diagnostik der LC Lymphoplasmozytäres Infiltrat der Lamina propria variiert in den verschiedenen Abschnitten des Kolorektums (Zoekum > Rectum) Veränderungen können herdförmig sein Rechtsseitiges Kolon mehr betroffen Epithel über intramukösen Lymphfollikeln darf nicht beurteilt werden

26 Differenzialdiagnosen der LC CED: Erosionen/Ulzera Architekturstörungen mehr Granulozyten: Kryptitis Kryptenabszesse Infektiöse Kolitis: Weniger oder gar keine IEL keine degenerativen Epithelveränderungen NSAR-Kolopathie: fokal vermehrte IEL fokal aktive Kolitis (Granulozyten) Ischämische Veränderungen und Erosionen (postinfektiöses) Reizdarmsyndrom: Mastzell- und EC-Zellvermehrung Eher keine intraepithelialen Lmphozyten, keine Granulozyten Keine regressiven Veränderungen des Oberflächenepithels Kollagene Kolitis

27 KOLLAGENE KOLITIS (CC)

28 DAS HISTOLOGISCHE HAUPTKRITERIUM DER KOLLAGENEN KOLITIS IST EIN VERBREITERTES SUBEPITHELIALES KOLLAGENFASERBAND (> 10 µm).

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32 CC: Zusammenfassung Histologie Verdicktes subepitheliales Kollagenfaserband mit eingeschlossenen Kapillaren, Erythrozyten oder Entzündungszellen Keine Ausbreitung des Kollagenfaserbandes in die übrige Lamina propria Spezialfärbung für Kollagen sollte zur besseren Darstellung verwendet werden (van Gieson, Goldner, Masson Trichrome, Tenascin) Gering erhöhte IEL (>10-20% ) Regressive Veränderungen des Oberflächenepithels, teilweise Abhebung von der Basalmembran Vermehrtes lymphoplasmazelluläres Infiltrat der Lamina propria, oft mit deutlicher Eosinophilie Normale Kryptenarchitektur, nur gelegentlich geringradige Kryptendistorsion

33 Varianten der CC Pseudomembranöse CC selten Aufgelagerter entzündlicher Schorf bei ansonsten typischem histologischen Bild einer kollagenen Kolitis Wird häufig initial als CED diagnostiziert Klinischer Verlauf ähnlich der CC ohne Pseudomembranen CC mit Riesenzellen Sehr selten (12 publizierte Fälle) Riesenzellen beeinflussen das Therapieansprechen nicht negativ Yuan et al., Am J Surg Pathol. 2003;27: Brown IS, et al.,pathology. 2008;40: Sandmeier D et al., Int J Surg Pathol.2004;12: Libbrecht et al.,histopathology. 2002;40: Rotimi et al., Histopathology. 2004;44:

34 Pitfalls in der Diagnostik der CC Verdickung des subepithelialen Kollagenfaserbandes kann fokal akzentuiert sein CC kann auf das rechtsseitige Kolon beschränkt sein Bei tangentialer Schnittführung kann das subepitheliale Kollagenfaserband verdickt erscheinen Einheitliche Abhebung der Zellkerne von der Basis kann in der HE-Färbung als verdicktes rotes Band imponieren

35 Differenzialdiagnosen der CC (1) CED: Erosionen/Ulzera Kryptendistorsion Fibrose der Lamina propria (so vorhanden) ist nicht limitiert auf die unmittelbar subepithelialen Abschnitte Amyloidose: Kongo-Rot Färbung Kein vermehrtes entzündliches Infiltrat in der Lamina propria Kollagenosen (z.b. Sklerodermie): Fibrose der Lamina propria zieht sich um die Krypten Ischämische/radiogene Kolitis: Fibrose der gesamten Lamina propria Dilatierte Kapillaren Keine Vermehrung der IEL

36 Differenzialdiagnosen der CC (2) Akute infektiöse/postinfektiöse Kolitis: Diffuse granulozytre Infiltration des Oberflächenepithels, der Krypten und der Lamina propria Normalerweise keine vermehrte lymphoplasmazelluläre Infiltration der L.propria Kollagen- Mimickers : Tangentiale Schnittführung Subepitheliales Ödem Kein vermehrtes lymphoplasmazelluläres Infiltrat CAVEAT: in hyperplastischen Polypen kann das Kollagenfaserband gering verdickt sein! Lymphozytäre Kolitis

37 FAQ: Brauchen wir die komplette Koloskopie? Ja, weil: Daten zur Verteilung der diagnostischen Kriterien in den verschiedenen Kolonabschnitten sind bislang uneinheitlich IEL und lymphoplasmozytärer Zellbesatz der Lamina propria variiert im proximalen and distalen Kolon Ausschluss anderer Ursachen der Diarrhoe und Ausschluss anderer kolorektaler Erkrankungen Veränderungen des terminalen Ileums?

38 FAQ: Brauchen wir Immunhistochemie? Nein für die tägliche Praxis # der IEL kann in der HE-Färbung gezählt werden Dicke des Kollagenfaserbandes kann in Spezialfärbungen erfasst werden (van Gieson, Goldner, Masson-Trichrome) Ja für Grenzfälle und in klinischen Studien CD3 für LC Tenascin für CC

39 FAQ: Was ist MCi/MCnos? MCi: inkomplette mikroskopische Kolitis MCnos: mikroskopische Kolitis, not otherwise specified Klinische Symptomatik der wässrigen, unblutigen Diarrhoe Histologische Kriterien der LC (paucizellulär) bzw. der CC nicht ganz erfüllt Diagnostische Kriterien sowie Nomenklatur noch uneinheitlich, müssen erst entwickelt und in Studien gesichert werden

40 Klinisches Spektrum der MCi Diagnosis MCi n=101 CC n =270 LC n=168 Age (years) Female gender (%) Months until diagnosis Stools/day (n) Watery diarrhea (%) Diarrhea at night (%) Abdominal pain (%) Weight loss (%) Stool urgency (%) Incontinence (%) Bile acid malabsorption (%) Celiac disease (%) Bjornbak, Aliment Pharmacol Ther 2012

41 Therapieansprechen der MCi Bjørnbak C, Aliment Pharmacol Ther 2011

42 BUG-3/MIC: Studiendesign EMCG/Dr. Falk Pharma GmbH Colonoscopy Double-blind 8 weeks Colonoscopy Active MCi R a n d o m i s a t i o n Budesonide 9 mg / day (Budenofalk 9 mg granules OD) Placebo (budesonide placebo granules OD) R e m i s s i o n Follow-up 6 months 2 telephone interviews at 3 and 6 months Symptom relapse? Interim visits at week 2 and week 4

43 BUG-3/MIC-Studie EMCG/Dr. Falk Pharma GmbH Definition der histologischen Kriterien - Vermehrtes lymphoplasmazelluläres Infiltrat in der L. propria - Verbreitertes subepitheliales Kollagenfaserband (> 5 and < 10 μm) - Und/oder vermehrte intraepitheliale Lymphozyten (IEL) (> 5 and < 20 per 100 epithelial cells) - Darf nicht die histologischen Kriterien der kollagenen (Kollagenfaserband > 10 μm) oder der lymphozytären Kolitis erfüllen ( 20 IEL) erfüllen

44 MC, RDS, CED und Gallensäure-assoziierter Diarrhoe MC MC= LC+CC+MCi RDS CED GS-assoziierte Diarrhoe

45 Take home messages (1) Histologie des RDS ist schlecht definiert, Datenlage zu einzelnen Zelltypen ist uneinheitlich Vermehrung von Lymphozyten und Mastzellen sowie EC-Zellen in der kolorektalen Schleimhaut spielen offenbar eine ätiologische/kausale Rolle beim RDS Symptomatik der MC überlappt mit der des RDS, diagnostische Abgrenzung ist aber aufgrund der unterschiedlichen Therapie dringend erforderlich Histologie der MC ist gut definiert und besitzt daher eine gute Trennschärfe, aber: DD nur in der Zusammenschau mit klinischen Symptomen möglich Abgrenzung zwischen MCi und RDS kann schwierig sein Keine Studiendaten zu Budesonid beim RDS Behandlung im Rahmen der BUG-3/MIC-Studie, wenn Kriterien für MCi erfüllt sind?

46 Take home messages (2) Entscheidend für die sichere Diagnosestellung ist die Histologie anhand von Stufenbiopsien des Kolons (je 2x Ascendens, Transversum, Descendens / Sigma) Stufenbiopsien unbedingt in separaten Gefäßen übersenden, da Zellbesatz der L. propria in den unterschiedlichen Kolonabschnitten variiert Klinische Informationen liefern!