Immunsuppressive Therapie und antivirale Prophylaxe nach Nierentransplantation im Kindes- und Jugendalter

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1 Transplantationsmedizin Schattauer GmbH Immunsuppressive Therapie und antivirale Prophylaxe nach Nierentransplantation im Kindes- und Jugendalter Susanne Rieger, Burkhard Tönshoff Zentrum für Kinder- und Jugendmedizin, Universität Heidelberg (Geschäftsführender Direktor: Prof. Dr. med., Prof. h. c. [RCH] Georg F. Hoffmann) Schlüsselwörter Individualisierte Immunsuppression, Calcineurininhibitoren, Mycophenolatmofetil, Steroide, therapeutisches Drug- Monitoring, antivirale Prophylaxe Zusammenfassung Die Ergebnisse nach Nierentransplantation im Kindes- und Jugendalter sind heutzutage gut, aber noch nicht optimal. Da die Induktion einer immunologischen donorspezifischen Toleranz noch nicht gelungen ist, muss zur Vermeidung akuter oder chronischer Abstoßungsreaktionen eine medikamentöse Immunsuppression erfolgen, solange das Transplantat funktionstüchtig ist. Um substanzspezifische Nebenwirkungen zu vermeiden, wird in der Regel eine Kombination verschiedener Immunsuppressiva mit unterschiedlichen Angriffspunkten in etwas niedrigerer Dosis eingesetzt. Die meisten Zentren verwenden derzeit im ersten Jahr nach Nierentransplantation eine Dreifach-Immunsuppression, bestehend aus einem Calcineurininhibitoren (Tacrolimus oder Cyclosporin A), einem Antimetaboliten (Mycophenolatmofetil oder Azathioprin) und einem Glukokortikoid. Die Schwierigkeit und Kunst der Transplantationsnachsorge besteht darin, eine Balance zwischen erforderlicher Immunsuppression zur Vermeidung von Abstoßungen und möglichst geringen Nebenwirkungen zu finden. Hierzu ist eine individualisierte Immunsuppression erforderlich, die das immunologische Risiko des Patienten, spezifische Nebenwirkungen und ein therapeutisches Drug- Monitoring zur Abschätzung der Medikamentenexposition umfasst sowie eine konsequente antiinfektiöse Prophylaxe. Die Nierentransplantation ist die optimale Nierenersatztherapie für Kinder und Jugendliche mit terminaler chronischer Niereninsuffizienz. Im Gegensatz zu den Dialyseverfahren Hämodialyse oder Peritonealdialyse ermöglicht sie ein weitgehend normales Leben und führt zu deutlich besserem (um den Faktor 4) Patientenüberleben (1). In Deutschland Keywords Individualized immunosuppression, calcineurin inhibitors, mycophenolate mofetil, steroids, therapeutic drug monitoring, antiviral prophylaxis Summary The results after renal transplantation in paediatric and adolescent patients nowadays are good, but not yet optimal. Because the induction of donor-specific tolerance has not yet been successful, long-term therapy with immunosuppressive drugs is required, as long the graft is functional. To avoid drug-specific side effects, a combination of several immunosuppressive drugs, each in lower doses, with different mode of actions is used. Most transplant centres use during the first year posttransplant a triple therapy consisting of a calcineurin inhibitor (cyclosporin A or tacrolimus), an antimetabolite (mycophenolate mofetil or azathioprine) and glucocorticoids. The difficulty and art of transplant medicine is to find a balance between sufficient immunosuppression for the prevention of acute or chronic rejection and a low incidence of side effects. Hence, an individualized immunosuppression is required, which takes into account the immunological risk of the patient, specific side effects of the immunosuppressants, therapeutic drug monitoring for estimation of drug exposure as well as consequent antiinfectious prophylaxis. Immunosuppressive therapy and antiviral prophylaxis after kidney transplantation in children and adolescents Kinder- und Jugendmedizin 2008; 8: werden insgesamt ca Nierentransplantationen pro Jahr durchgeführt, davon ca. 120 bei Kindern und Jugendlichen. Die Spendernieren stammen entweder von Verstorbenenspendern (75%) oder von lebenden Angehörigen (25%), in der Regel den Eltern. Spenderorgane nach Verstorbenenspende werden von der Stiftung Eurotransplant in Leiden, Niederlande, nach einem Punktesystem zugeteilt, in das die Wartezeit ab dem ersten Tag der chronischen Dialysebehandlung, das Ausmaß der HLA-Übereinstimmung und die Entfernung zwischen dem Ort der Organentnahme und dem Transplantationszentrum sowie bei Kindern bis zum 16. Geburtstag der sogenannte Kinderbonus einfließen. Die Ergebnisse nach Nierentransplantation im Kindes- und Jugendalter sind heutzutage gut, aber noch nicht optimal. Die 5-Jahres-Nierentransplantatüberlebensraten verbessern sich kontinuierlich und liegen derzeit bei 85% nach Lebendnierenspende und bei 78% nach Verstorbenenspende (Abb. 1), die entsprechenden mittleren Organüberlebensraten bei ca. 20 bzw. 15 Jahren. Ein schleichender Transplantatfunktionsverlust über viele Jahre ist oftmals nicht zu vermeiden. Entscheidend für das Langzeit-Transplantatüberleben sind u. a. das Spenderalter, Spender-bedingte Vorschädigungen des Organs, Zahl, Art und Reversibilität möglicher Abstoßungsreaktionen, die Blutdruckeinstellung und die chronische Nephrotoxizität der Immunsuppressiva Cyclosporin A und Tacrolimus, die zur Klasse der Calcineurininhibitoren gehören. Entscheidend für das Patientenüberleben sind im Kindesalter insbesondere Infektionen auch mit opportunistischen Erregern, im frühen Erwachsenenalter dann auch kardiovaskuläre Folgeerkrankungen der chronischen Nierenerkrankung. Schließlich besteht ein leicht erhöhtes Erkrankungsrisiko für Non-Hodgkin-Lymphome, die sogenannte posttransplant lymphoproliferative disease (PTLD), die bei ca. 2 4% der nierentransplantierten Kinder- und Jugendlichen auftritt, sowie im Erwachsenenalter eine erhöhte Inzidenz anderer Tumoren. Eingegangen: 21. Februar 2008; angenommen: 6. März 2008

2 286 Rieger, Tönshoff Da die Nachsorge nach Nierentransplantation im Kindes- und Jugendalter komplex ist und zahlreiche Faktoren berücksichtigen muss, sollte sie in der Führung und Verantwortung eines erfahrenen pädiatrischen Transplantationszentrums liegen. Dies ist insbesondere im Hinblick auf die Optimierung der immunsuppressiven Therapie und die frühzeitige Erfassung möglicher Komplikationen wichtig, aber auch im Hinblick auf die Eigenheiten des noch wachsenden kindlichen Organismus und die Notwendigkeit der psychosozialen Unterstützung im Sinne einer umfassenden Rehabilitation. Abb. 1 5-Jahres-Nierentransplantatüberleben bei pädiatrischen Patienten nach Verstorbenenspende und Lebendspende, stratifiziert nach den Zeiträumen und ; mit freundlicher Genehmigung der Collaborative Transplant Study (Prof. Opelz, Heidelberg) Immunologische Grundlagen Die Akzeptanz einer transplantierten Niere durch den Empfängerorganismus hängt wesentlich von der Blutgruppenkompatibilität und der Übereinstimmung der Gewebemerkmale, der sogenannten human leukocyte antigen (HLA)-Merkmale, ab. Auf jeder Körperzelle befinden sich verschiedene HLA-Merkmale, anhand derer das Immunsystem u. a. erkennt, ob diese Zelle körperfremd oder -eigen ist und folglich akzeptiert oder abgestoßen wird. In der Transplantationsmedizin spielen vor allem die HLA- Merkmale A, B und DR, die jeweils durch zwei Allele kodiert werden, eine wichtige Rolle; im günstigsten Fall weist ein Empfänger sechs HLA-Übereinstimmungen (Matches) mit dem Transplantat auf, im ungünstigsten Fall sechs Abweichungen (Mismatches). Bei einem Spenderorgan von einem Elternteil liegen i. d. R. mindestens drei Matches vor, da ein Allel von diesem Elternteil vererbt wurde. Bei Vorliegen von sechs Mismatches erfolgt keine Transplantation, bei fünf Mismatches nur bei deutlich erhöhter Dringlichkeit (high urgency), z. B. bei erheblichen Komplikationen der Dialysebehandlung. Neben der Zahl der Matches bzw. Mismatches sind für die Abschätzung des immunologischen Risikos auch sogenannte präformierte Antikörper gegen das Transplantat relevant, die z. B. durch vorausgegangene Transfusionen oder Transplantationen, bei Frauen auch durch vorausgegangene Schwangerschaften, entstanden sind. Diese präformierten Antikörper sind zum Teil spezifisch gegen HLA-Merkmale des Transplantats gerichtet und würden zur sofortigen Abstoßung des Organs (hyperakute Rejektion) führen. Das Vorliegen solcher präformierten Antikörper wird unmittelbar vor Transplantation durch die immunologische Kreuzprobe, den sogenannten Crossmatch, ausgeschlossen, bei dem Lymphozyten des Spenders und Serum des potenziellen Empfängers gekreuzt werden. Immunsuppressive Erhaltungstherapie nach Nierentransplantation Abb. 2 Balance zwischen Wirksamkeit und Sicherheit der medikamentösen Immunsuppression Der Traum der Transplantationsmedizin ist die Induktion einer immunologischen donorspezifischen Toleranz, d. h. ein spezifisches Ausbleiben einer Immunantwort auf die Transplantatantigene. Da dies derzeit noch nicht möglich ist, müssen immunsuppressiv wirksame Medikamente zur Vermeidung akuter oder chronischer Abstoßungsrektionen verabreicht werden, solange das Transplantat funktioniert. Da die derzeit verfügbaren Immunsuppressiva das Im-

3 287 Immunsuppressive Therapie nach Nierentransplantation Abb. 3 Wirkmechanismus verschiedener immunsuppressiver Medikamente in der Aktivierungskaskade der Lymphozyten (MMF = Mycophenolatmofetil, MHC = major histocompatibility, TCR = T-Zell-Rezeptor, DC = dendritische Zellen) munsystem nicht in der gewünschten Weise hochselektiv hemmen, liegt die Schwierigkeit und Kunst der Transplantationsnachsorge darin, eine Balance zwischen erforderlicher Immunsuppression zur Vermeidung von Abstoßungen und möglichst geringen Nebenwirkungen, d. h. guter Verträglichkeit zu finden (Abb. 2). Das höchste Risiko für akute Abstoßungen besteht in den ersten drei Monaten nach Nierentransplantation, weshalb die Immunsuppression in dieser Zeit relativ intensiv erfolgt. Danach werden die Dosis und/oder die Anzahl der eingesetzten Immunsuppressiva allmählich auf die Erhaltungstherapie 6 12 Monate nach Transplantation reduziert. Um substanzspezifische Nebenwirkungen zu vermeiden, wird in der Regel eine Kombination verschiedener Immunsuppressiva mit unterschiedlichen Angriffspunkten in etwas niedrigerer Dosis eingesetzt. Die Angriffspunkte heute gebräuchlicher Immunsuppressiva in der Kaskade der Lymphozytenaktivierung sind in Abb. 3 skizziert. Die meisten Zentren verwenden derzeit im ersten Jahr nach Nierentransplantation eine Dreifach-Immunsuppression, die aus einem Calcineurininhibitoren (Tacrolimus oder Cyclosporin A), einem Antimetaboliten (Mycophenolatmofetil oder Azathioprin) und einem Glukokortikoid (Prednison oder Methylprednisolon) besteht (2). Bei immunologischen Risikopatienten erfolgt auch eine Induktionstherapie, z. B. mit einem monoklonalen Interleukin-2-Rezeptor-Antikörper wie Basiliximab oder Daclizumab. Calcineurininhibitoren Als Calcineurininhibitoren werden derzeit Cyclosporin A (Sandimmun Optoral), das Anfang der 80er-Jahre in die Transplantationsmedizin eingeführt wurde, und Tacrolimus (Prograf ) seit Anfang der 90er-Jahre eingesetzt. Die gute Wirksamkeit der Calcineurininhibitoren hat die Transplantationsmedizin in großem Stil erst ermöglicht. Beide Substanzen hemmen das calciumabhängige Calcineurin, ein für die Produktion und Freisetzung von Interleukinen entscheidendes Protein. Interleukine induzieren T-ZellProliferation und klonale Expansion aktivierter T-Zellen. Als Quintessenz aus zahlreichen Vergleichsstudien hat sich ergeben, dass Tacrolimus insbesondere in niedriger Dosierung vermutlich ein etwas besseres Wirksamkeits-/Nebenwirkungsprofil als Cyclosporin A aufweist; dies wird jedoch nach wie vor kontrovers diskutiert (3, 4). Wegen des gesteigerten Metabolismus benötigen Kinder relativ höhere Cyclosporin-A-Dosen als Erwachsene. Initial werden in der Regel 10 mg/kg KG pro Tag in 2 Einzeldosen verabreicht, langfristig ca. 5 mg/ kg KG pro Tag. Calcineurininhibitoren sind Medikamente mit einer schmalen therapeutischen Breite, die Behandlung muss daher

4 288 Rieger, Tönshoff Medikamentengruppe Makrolid-Antibiotika Azol-Antimykotika Ca 2+ -Antagonisten HIV-Proteaseinhibitoren hoch dosierte Kortikosteroid-Pulstherapie Protonenpumpenhemmer Grapefruitsaft weitere durch regelmäßige Blutspiegelkontrollen überwacht werden. Die in den ersten drei bis sechs Monaten angestrebten Cyclosporin-A-Talspiegel (Blutentnahme ca. 12 Std. nach letzter Medikamentengabe) liegen bei µg/l, anschließend etwa bei µg/l (2). Ein zusätzliches Monitoring durch Blutspiegel zwei Stunden nach Einnahme (C 2 ) kann im Langzeitverlauf sinnvoll sein (5); Zielspiegel >6 Monate nach Transplantation sind µg/l. Tacrolimus wird initial in einer Dosis von 0,2 0,3 mg/kg KG pro Tag in zwei Einzeldosen verabreicht; die angestrebten Talspiegel liegen in den ersten 3 6 Monaten bei 5 15 µg/l, anschließend bei 5 10 µg/l, 12 Monate nach Transplantation bei ca. 3 8 mg/l in Abhängigkeit vom individuellen immunologischen Risiko (2). Relevante Nebenwirkungen der Calcineurininhibitoren sind insbesondere akute und chronische Nephrotoxizität. Die chronische Nephrotoxizität ist bei systematischen histologischen Untersuchungen in jedem Nierentransplantat nach spätestens 10 Jahren, häufig auch schon im ersten Jahr nach Transplantation zu beobachten (6). Weitere relevante Nebenwirkungen sind: (i) negative Beeinflussung des Glukosestoffwechsels mit einer ca. 4-prozentigen Inzidenz von Diabetes mellitus, der in der Regel nach Dosisreduktion bzw. Absetzen reversibel ist (erhöhtes Risiko unter Tacrolimus), (ii) arterielle Hypertonie, ca. 70% aller nierentransplantierten Kinder und Jugendlichen zeigen im ersten Jahr nach der Transplantation eine therapiepflichtige Hypertension, Wirkstoffe Clarithromycin, Erythromycin, Josamycin Clotrimazol, Fluconazol, Ketoconazol, Itraconazol, Voriconazol Diltiazem, Nicardipin, Nifedipin, Verapamil Ritonavir Omeprazol Naringenin Nefazodon, Danazol, Ethinylestradiol Tab. 1 Inhibitoren des CYP450 3A4-Enzymsystems, die über eine Inhibition des Metabolismus der Calcineurininhibitoren Cyclosporin A und Tacrolimus zu klinisch relevanten Blutspielanstiegen führen (iii) Hyperlipidämie, (iv) Hypertrichose (nur unter Therapie mit Cyclosporin A), (v) Gingivahyperplasie (nur unter Therapie mit Cylcosporin A v. a. in Kombination mit Nifedipin), (vi) Neurotoxizität, die sich häufig als Tremor, selten in Form einer peripheren Neuropathie oder eines Pseudotumor cerebri manifestiert, (vii) distale renal-tubuläre Azidose Typ IV infolge Aldosteronmangels oder häufiger einer Aldosteronresistenz mit konsekutiver Hyponatriämie, Hyperkaliämie und metabolischer Azidose, (viii) renaler Magnesium- und Phosphatverlust, (ix) selten gastrointestinale Nebenwirkungen wie Durchfall. Tab. 2 Induktoren des CYP450 3A4-Enzymsystems, die über eine Induktion des Metabolismus der Calcineurininhibitoren Cyclosporin A und Tacrolimus zu einer klinisch relevanten Erniedrigung der Blutspiegel führen Medikamentengruppe Antibiotika Antiepileptika Hypnotika/Sedativa pflanzliche Wirkstoffe Kortikosteroide in niedriger Dosierung Wirkstoffe Rifampicin Phenytoin Phenobarbital Johanniskraut Calcineurininhibitoren werden hauptsächlich über das Cytochrom P450 3A4-Enzymsystem in der Leber und auch in der Darmwand metabolisiert. Da 50% aller derzeit verfügbaren Medikamente über dieses Enzymsystem metabolisiert werden, besteht ein großes Potenzial für Arzneimittelinteraktionen. Dabei muss prinzipiell zwischen Inhibitoren (Tab. 1) und Induktoren (Tab. 2) des Cytochrom P450 3A4-Enzymsystem unterschieden werden. Für den Kinderarzt wichtige und klinisch relevante Inhibitoren, die zu erheblichen Anstiegen der Cyclosporin-A- oder Tacrolimus-Blutspiegel führen, sind Makrolid-Antibiotika wie Clarithromycin, Erythromycin und Josamycin. Diese Makrolid-Antibiotika dürfen daher nur bei zwingender klinischer Indikation und nach Rücksprache mit dem Transplantationszentrum unter Dosisreduktion und sorgfältiger Blutspiegelkontrolle der Calcineurininhibitoren eingesetzt werden. Auf den Genuss von Grapefruitsaft muss verzichtet werden, da die darin enthaltene Substanz Naringenin, als potenter Inhibitor des Cytochrom P450 3A4-Systems, zu erheblichen Blutspiegelanstiegen der Calcineurininhibitoren führt. Vor jeder neuen Medikation müssen mögliche Wechselwirkungen überprüft und ggf. muss die Dosis angepasst bzw. auf einen anderen Wirkstoff ohne Wechselwirkung zurückgegriffen werden. Mycophenolatmofetil Mycophenolatmofetil (MMF, CellCept ) mit seinem aktiven Metaboliten Mycophenolsäure (MPA) hemmt die Inosinmonophoshatdehydrogenase, das Schlüsselenzym der de novo Purinsynthese in Lymphozyten. Somit werden die Proliferation von T- und B-Lymphozyten, die klonale Expansion und konsekutiv die Antikörperproduktion sowie die Bildung zytotoxischer T-Zellen inhibiert (Abb. 3) (7). Da andere Zellen Purine über alternative Stoffwechselwege generieren können (salvage pathway), hemmt MPA relativ selektiv B- und T-Lymphozyten. Vergleichsstudien von MMF gegenüber Azathioprin bei Erwachsenen und Kindern nach Nierentransplantation haben für MMF ein besseres Wirksamkeits-/Nebenwirkungsprofil ergeben, weshalb MMF inzwischen Azathioprin weitgehend abgelöst hat. Insbesondere hilft MMF, andere Immunsuppressiva wie Calcineurininhibitoren und Steroide einzusparen (7). Die Standarddosis von MMF in Kom-

5 289 Immunsuppressive Therapie nach Nierentransplantation bination mit Cyclosporin A beträgt 1200 mg/m² pro Tag in 2 Einzeldosen, in Kombination mit Tacrolimus 800 mg/m² pro Tag in 2 Einzeldosen. Häufige Nebenwirkungen unter MMF sind gastrointestinale Beschwerden, insbesondere Durchfall. Hier kann eine Dosisreduktion um 30 50% und/oder eine vorübergehende Aufteilung der Tagesdosis auf drei Einzeldosen eine Besserung bringen. Eine weitere mögliche Nebenwirkung von MMF ist das Auftreten einer Leukopenie; bei Leukopenie <4000/ul und/oder Neutropenie <1600/ul wird eine passagere Dosisreduktion um 50% empfohlen, bei einer Leukopenie <2000/ul und/oder Neutropenie <1300/ul ein Pausieren von MMF. Gelegentlich ist eine milde Anämie zu beobachten. Es besteht ein erhöhtes Risiko für CMV-Infektionen und selten Haarausfall. MMF darf nicht in der Schwangerschaft angewendet werden. Um insbesondere in Steroid- oder Calcineurininhibitor-sparenden Regimen eine ausreichende Exposition mit MPA zu dokumentieren, hat sich in vielen Transplantationszentren eine gelegentliche Überwachung der MMF-Therapie mittels Spiegelmessungen des wirksamen Metaboliten MPA bewährt, da bei gleicher Körperoberflächen- oder Gewichts-adaptierter Dosis die MPA-AUC 0 12 um den Faktor 10 variieren kann (7, 8). Die Ziel-Talspiegel sollten zwischen 1,5 und 4,5 mg/l liegen (7, 9). Genauer, aber aufwendiger ist die Erfassung der MPA-Exposition mittels eines Kurzprofils mit Blutabnahmezeiten vor Gabe (C 0 ) sowie 30 min (C 30 ) und 2 Std. (C 2 ) nach Einnahme; die MPA-AUC kann dann mit einem validierten Algorithmus berechnet werden (10). Die angestrebte MPA-AUC liegt bei >40 mg x h/l. Glukokortikoide An Glukokortikoiden kommen insbesondere Methylprednisolon (z. B. Urbason ) oder Predníson (z. B. Decortin ) zum Einsatz. Glukokortikoide wirken antiinflammatorisch und immunsuppressiv (2). Sie hemmen Lymphozytenproliferation und -überleben, inhibieren die Produktion verschiedener Zytokine inklusive Interleukin-2, HLA-DR-Molekülen und Prostaglandinen und hemmen die Chemotaxis und Adhäsion neutrophiler Granulozyten. Die biologische Halbwertszeit von Methylprednisolon oder Prednison liegt bei Std., sodass sie in einer Einzeldosis morgens eingenommen werden. Die erste Dosis wird in der Regel intraoperativ intravenös verabreicht (z. B. 300 mg Methylprednisolon/m² über 30 min). In den ersten 6 Wochen wird die anfängliche orale Dosis von z. B. 48 mg Methylprednisolon/m² pro Tag auf eine Erhaltungsdosis von 3 4 mg Methylprednisolon/m² pro Tag reduziert. Eine Langzeitbehandlung mit Glukokortikoiden führt nahezu regelhaft zu zahlreichen Nebenwirkungen, insbesondere Hemmung des Wachstums, Cushing-Syndrom, arterielle Hypertonie, gestörter Glukosestoffwechsel, Dyslipidämie, Störung des Knochenstoffwechsels bis hin zur aseptischen Knochennekrose, Katarakt, Glaukom, Wundheilungsstörung, Akne, Hypertrichose und psychischen Nebenwirkungen wie Stimmungslabilität, dysphorische, depressive oder aggressive Stimmungslage. Daher wird derzeit in verschiedenen klinischen Studien versucht, Steroide bei stabilen Patienten im Langzeitverlauf auszuschleichen oder nach einer Induktionstherapie mit monoklonalen Antikörpern bereits frühzeitig auf Steroide zu verzichten (11). Individualisierte Immunsuppression Bei der individualisierten Immunsuppression wird versucht, die immunsuppressive Medikation an das individuelle immunologische Risikoprofil des einzelnen Patienten und individuell auftretende Nebenwirkungen der Immunsuppressiva anzupassen. Bei niedrigem immunologischem Risikoprofil (fehlende Abstoßungen, stabile Transplantatfunktion, wenig Mismatches) wird man 6 12 Monate nach Transplantation versuchen, entweder den Calcineurininhibitor wegen seiner bekannten nephrotoxischen und kardiovaskulären Nebenwirkungen zu minimieren oder alternativ die Steroide über 3 Monate auszuschleichen. Letzteres wird im Kindesalter von einigen Zentren bevorzugt, insbesondere wegen des wachstumshemmenden Einflusses der Steroide und des Cushing-Syndroms, aber auch wegen der ophthalmologischen, osteologischen und kardiovaskulären Nebenwirkungen. Bei der Minimierung der Calcineu - rininhibitoren wird die Cyclosporin-A-Dosis auf ca. 3 mg/kg KG pro Tag in zwei Einzeldosen reduziert; der Tal-Blutspiegel sollte dann zwischen ug/l liegen, der Blutspiegel 2 Std. nach Einnahme (C 2 ) bei ca. 400 ug/l. Tacrolimus wird auf Talspiegel zwischen 3 5 ug/l eingestellt. Die Minimierung der Calcineurininhibitoren bzw. das Ausschleichen der Steroide gelingt insbesondere dann, wenn das dritte Immunsuppressivum MMF in der Standarddosis verabreicht werden kann und eine ausreichende Exposition durch Spiegelmessungen dokumentiert ist. Diagnose und Therapie von Rejektionen Laborchemisch zeigen sich Rejektionen durch eine akute oder schleichende Verschlechterung der Transplantatfunktion, die durch regelmäßige Bestimmung des Serumkreatinins überwacht wird, gelegentlich auch durch eine neu aufgetretene Proteinurie und/oder Anstieg des Blutdruckes. Die früher beobachteten klinischen Zeichen einer akuten Rejektion, wie Schmerzen in der Transplantatloge oder Fieber, sind durch den heutzutage üblichen Einsatz potenterer und spezifischerer Immunsuppressiva sehr selten geworden. Dopplersonografisch lässt sich gelegentlich ein Anstieg der Resistance-Indizes allerdings als unspezifisches Zeichen dokumentieren. Heutzutage sollte bei Verdacht auf Rejektion in jedem Fall eine Transplantatbiopsie durchgeführt werden, um die Diagnose zu sichern und die Art der Rejektion nosologisch exakt einzuordnen; hierzu kommt die Klassifikation nach Banff 2005 zur Anwendung. Eine klare Diagnostik durch eine Transplantatnierenbiopsie trägt nicht zuletzt auch dazu bei, dem Patienten eine möglicherweise unnötige und potenziell belastende Antirejektionstherapie zu ersparen. Differenzialdiagnos-

6 290 Rieger, Tönshoff tisch müssen vor Biopsie andere Ursachen einer Transplantatfunktionsverschlechterung, wie Harntransportstörung, Nierenarterienstenose, Nierengefäßthrombose, urodynamisch oder hämodynamisch relevante Lymphozele, Infektionen insbesondere bakterielle Pyelonephritis und Polyoma- BK-Nephropathie, ausgeschlossen werden. Andere Differenzialdiagnosen, wie chronische Calcineurininhibitor-induzierte Nephrotoxizität, vorbestehende spenderbedingte Arteriosklerose oder ein Rezidiv der Grundkrankheit, lassen sich ebenfalls nur histologisch klären. Akute T-Zell-vermittelte interstitielle Rejektionen oder die Transplantatfunktion beeinträchtigende Borderline-Veränderungen werden in der Regel erfolgreich mittels einer hoch dosierten Methylprednisolonstoßtherapie behandelt, z. B mg Methylprednisolon/m² pro Tag über 30 min intravenös an vier aufeinanderfolgenden Tagen; anschließend werden die Steroide langsam über 3 Wochen auf die übliche Erhaltungsdosis von 3 4 mg Methylprednisolon/m² pro Tag reduziert. Bei der seltenen steroidresistenten Rejektion erfolgt entweder eine Umstellung auf Tacrolimus, ein Anheben der Tacrolimus-Zielspiegel auf 15 µg/l für 4 Wochen oder selten eine Therapie mit einem Lymphozyten-depletierenden Antikörper wie Thymoglobin. Es sollte stets versucht werden, die Ursache für eine Rejektion (z. B. immunsuppressive Lücke durch Unter- oder Fehldosierung, mangelnde Resorption bei Gastroenteritis, Non-Compliance) zu eruieren, wobei einschränkend anzumerken ist, dass auch bei regelmäßiger Einnahme der Medikamente und sorgfältiger Führung der Patienten ein ca. 15-prozentiges Risiko für eine akute Rejektion in den ersten 6 Monaten nach Transplantation nicht zu vermeiden ist. Im Anschluß an eine Rejektionstherapie muss im Sinne einer Metaphylaxe für einige Monate eine intensiviertere Basisimmunsuppression erfolgen zur Vermeidung von Rezidiven. Bei akuter oder chronischer humoraler Rejektion kommen antihumorale Protokolle mit Plasmapherese, hoch dosiertem intravenösem Immunglobulin G und dem monoklonalen Anti-B-Zell-Antikörper Rituximab zum Einsatz. Prophylaxe opportunistischer Infektionen Nach Transplantation sind unter medikamentöser Immunsuppression Infektionen mit opportunistischen Erregern gefürchtet, insbesondere eine Cytomegalovirus (CMV)-Infektion als primäre Infektion oder Reaktivierung und eine primäre Epstein- Barr-Virus (EBV)-Infektion. Eine CMV-Infektion kann klinisch asymptomatisch verlaufen, sich als grippaler Infekt mit Krankheitsgefühl, Fieber und Leukopenie manifestieren (CMV-Syndrom) oder selten zu schweren, potenziell lebensbedrohlichen Organmanifestationen führen wie interstitielle Pneumonie, Hepatitis oder Gastroenterokolitis. Das Risiko für eine aktive CMV- Infektion ist bei CMV-seropositivem Spender und negativem Empfänger am größten (20-fach erhöhtes Risiko) (13). Neben den direkten Auswirkungen einer CMV-Infektion sind sogenannte indirekte Effekte, beruhend auf einer niedrigen viralen Replikation über einen längeren Zeitraum, zu berücksichtigen (13); dazu gehören gesteigerte Transplantatabstoßungsrate, verminderte Transplantat- und Patientenüberlebensrate, erhöhtes Risiko für weitere opportunistische Infektionen und Malignome sowie erhöhte kardiovaskuläre Morbidität. Nach den Empfehlungen verschiedener Fachgesellschaften sollte daher bei CMV-seropositivem Spenderorgan unabhängig vom Serostatus des Empfängers eine medikamentöse Prophylaxe mit Valganciclovir (Valcyte ) in den ersten drei Monaten nach Transplantation erfolgen. Da die Erfahrungen mit diesem Medikament im Kindesalter jedoch noch begrenzt sind, sollte die Behandlung von einem in der Transplantationsmedizin erfahrenen Kinderarzt geführt werden. Die anfängliche Valganciclovir-Dosis kann nach der Formel: mg Tagesdosis = 7 x Körperoberfläche (m²) x Kreatininclearance (ml/min/1,73 m²) berechnet werden. Die Dosierung muss streng an die Nierenfunktion angepasst und bei möglichen Nebenwirkungen, insbesondere Leukopenie, reduziert werden. Da die Dosierungsempfehlungen für Valganciclovir für das Kindesalter noch vorläufig sind, besteht die Möglichkeit, über ein therapeutisches Drug-Monitoring eine mögliche Überdosierung frühzeitig zu erkennen. Die für die Umsetzung erforderlichen logistischen Details sind der Internet-Plattform zu entnehmen; diese Plattform ermöglicht auch eine systematische Erfassung der Behandlungserfahrungen im Sinne eines Registers. Die Chemoprophylaxe mit (Val)Ganciclovir senkt auch deutlich das Risiko für die Entwicklung einer PTLD bei primärer EBV-Infektion (14). Zur Prophylaxe der gefürchteten Pneumocystis-jirovecii-Pneumonie wird in den ersten 6 Monaten nach Transplantation eine Chemoprophylaxe mit Trimethoprim-Sulfamethoxazol (TMP-SMX) durchgeführt, die empfohlene Dosis beträgt bei einem Alter <13 Jahre 150 mg TMP/m² pro Tag mg SMX/m² pro Tag in 2 Einzeldosen, bei einem Alter >13 Jahre 160 mg TMP mg SMX in einer Einzeldosis pro Tag jeweils 3-mal wöchentlich an alternierenden Tagen. Bei einer GFR von ml/ min/1,73 m² muss die Dosis halbiert, bei <15 ml/min/1,73 m² abgesetzt werden. Auch nach Therapie einer akuten Rejektion mit Methylprednisolon-Pulsen oder Rituximab sollte für 4 Monate eine Chemoprophylaxe mit TMP-SMX erfolgen. Eine weitere opportunistische Infektion mit klinischer Relevanz ist die Polyoma- BK-Nephropathie, die sich klinisch als akute oder schleichende Transplantatfunktionsverschlechterung bis hin zum Transplantatverlust manifestieren kann (16). Zum Screening erfolgt in den ersten zwei Jahren nach Transplantation 3-monatlich, dann bis 5 Jahre nach Transplantation jährlich sowie zusätzlich bei unklarer Transplantatfunktionsverschlechterung der Nachweis von Polyoma-BK-Virus im Urin mittels der Polymerase-Kettenreaktion, bei erhöhten Werten auch im Blut. Bei drohender Polyoma- BK-Nephropathie muss die medikamentöse Immunsuppression reduziert werden; bei manifester Erkrankung ( 10 7 Kopien im Urin und 10 4 Kopien im Blut) ist die Immunsuppression weiter zu minimieren. Nachsorge Für den Erfolg einer Nierentransplantation ist nicht zuletzt eine intensive Nachsorge in

7 291 Immunsuppressive Therapie nach Nierentransplantation speziellen pädiatrischen Transplantationseinrichtungen in Zusammenarbeit mit dem betreuenden Kinderarzt oder Hausarzt entscheidend. Es ist empfehlenswert, bestimmte Untersuchungen in regelmäßigen Abständen routinemäßig durchzuführen, um Komplikationen frühzeitig zu erfassen. Ein wichtiger Punkt ist auch die Überprüfung der Medikamenten-Compliance insbesondere bei jugendlichen Patienten. Neben den medizinischen Problemen müssen auch psychosoziale Aspekte für eine umfassende familiäre, schulische und berufliche Rehabilitation adäquat berücksichtigt werden. Literatur 1. McDonald SP, Craig JC, Australian and New Zealand Paediatric Nephrology Association. Longterm survival of children with end-stage renal disease. N Engl J Med 2004; 350: Tönshoff B, Melk A. Immunosuppression in Pediatric Kidney Transplantation. In: Geary D, Schaefer F (eds). Comprehensive Pediatric Nephrology. Elsevier 2008, im Druck. 3. Webster AC, Woodroffe RC, Taylor RS et al. Tacrolimus versus ciclosporin as primary immunosuppression for kidney transplant recipients: meta-analysis and meta-regression of randomised trial data. BMJ 2005; 331: Filler G, Webb NJ, Milford DV et al. Four-year data after pediatric renal transplantation: a randomized trial of tacrolimus vs. cyclosporin microemulsion. Pediatr Transplant 2005; 9: Weber LT, Armstrong VW, Shipkova M et al. Cyclosporin A absorption profiles in pediatric renal transplant recipients predict the risk of acute rejection. Ther Drug Monit 2004; 26: Nankivell BJ, Borrows RJ, Fung CL et al. The natural history of chronic allograft nephropathy. N Engl J Med 2003; 349: Tönshoff B, Weber LT, Höcker B et al. Der Stellenwert des Immunsuppressivums Mycophenolatmofetil bei pädiatrischen Nierentransplantatempfängern. Transplantationsmedizin 2004; 16: Weber LT, Shipkova M, Armstrong VW et al. The pharmacokinetic-pharmacodynamic relationship for total and free mycophenolic Acid in pediatric renal transplant recipients: a report of the german study group on mycophenolate mofetil therapy. J Am Soc Nephrol 2002; 13: van Gelder T, Le Meur Y, Shaw LM et al. Therapeutic drug monitoring of mycophenolate mofetil in transplantation. Ther Drug Monit 2006; 28: Weber LT, Hoecker B, Armstrong VW et al.validation of an abbreviated pharmacokinetic profile for the estimation of mycophenolic acid exposure in pediatric renal transplant recipients. Ther Drug Monit 2006; 28: Tönshoff B, Höcker B, Weber LT. Steroid withdrawal in pediatric and adult renal transplant recipients. Pediatr Nephrol 2005; 20: Solez K, Colvin RB, Racusen LC et al. Banff '05 Meeting Report: differential diagnosis of chronic allograft injury and elimination of chronic allograft nephropathy ('CAN'). Am J Transplant 2007; 7: Fishman JA, Emery V, Freeman R et al. Cytomegalovirus in transplantation challenging the status quo. Clin Transplant 2007; 21: Funch DP, Walker AM, Schneider G et al. Ganciclovir and acyclovir reduce the risk of post-transplant lymphoproliferative disorder in renal transplant recipients. Am J Transplant 2005; 5: Opelz G, Daniel V, Naujokat C et al. Effect of cytomegalovirus prophylaxis with immunoglobulin or with antiviral drugs on post-transplant non- Hodgkin lymphoma: a multicentre retrospective analysis. Lancet Oncol 2007; 8: Acott PD, Hirsch HH. BK virus infection, replication, and diseases in pediatric kidney transplantation. Pediatr Nephrol 2007; 22: Korrespondenzadresse: Prof. Dr. med. Burkhard Tönshoff Klinik Kinderheilkunde I Zentrum für Kinder- und Jugendmedizin des Universitätsklinikums Im Neuenheimer Feld Heidelberg Tel.: / Fax: / Burkhard.Toenshoff@med.uni-heidelberg.de